Agomelatine

PublicatieNr. 4 - 1 april 2010
Jaargang44
RubriekNieuwe geneesmiddelen
Auteurdr D. Bijl
Pagina's42-43

Valdoxan® (Servier)
tablet 25 mg
behandeling depressieve episoden

Agomelatine (Valdoxan®) is geregistreerd ‘voor de behandeling van depressieve episoden bij volwassenen’.1

Werkingsmechanisme. Agomelatine is een melatonine-agonist voor de melatonine-1- en 2-receptoren en een antagonist voor de serotonine 5-HT2c-receptoren. Het middel verhoogt speciaal in de frontale cortex de noradrenaline- en dopamine-afgifte. Het heeft geen invloed op de extracellulaire serotonineconcentraties.2 Het middel induceert onder meer een fasevervroeging van de slaap en de aanmaak van melatonine.

Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie bij de European Medicines Agency (EMA) zijn ruim 10 onderzoeken aangeboden, waarvan er op dat moment slechts vijf waren gepubliceerd. De onderzoeken met negatieve uitkomsten zijn niet gepubliceerd. Voor de beoordeling van de werkzaamheid (symptomatische verbetering) wordt gebruik gemaakt van gevalideerde vragenlijsten, zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, schaal 0-52 pnt.) of de Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MÅDRS, schaal 0-60). Een verandering van 3-4 punten op de gemiddelde uitkomst wordt als een klinisch relevant verschil beschouwd. Voor de onderzoeken geldt dat patiënten met een positieve reactie op placebo in de eerste weken van de onderzoeken worden uitgesloten (‘wash out’). De patiënten die aan de registratieonderzoeken deelnamen hadden een matig-ernstige tot ernstige depressie (HDRS-score 26-27).
 Van de zeven placebogecontroleerde onderzoeken waarin de werkzaamheid is onderzocht, werd slechts in drie een statistisch significant verschil ten opzichte van placebo gevonden op de primaire uitkomstmaat HDRS of MÅDRS.1 In geen enkel onderzoek werd een klinisch relevant verschil ten opzichte van placebo vastgesteld. In kortdurende vergelijkende onderzoeken zonder placebogroep was het antidepressieve effect van agomelatine niet statistisch significant verschillend van de actieve controlegroep met de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) fluoxetine (merkloos, Prozac®), sertraline (merkloos, Zoloft®) en venlafaxine (merkloos, Efexor®). De optimale dosering van het middel is niet vastgesteld.

Bijwerkingen. Op grond van het werkingsmechanisme is aangenomen dat agomelatine een lagere kans heeft op seksuele bijwerkingen, onttrekkingsverschijnselen en inslaapklachten. In een klein aantal onderzoeken zijn hiervoor enkele aanwijzingen gevonden.3-5 In de direct vergelijkende onderzoeken met SSRI’s zijn geen klinisch relevante verschillen in bijwerkingen en veiligheid naar voren gekomen.2 Bijwerkingen die vaak (≥1/100 tot <1/10) voorkomen zijn duizeligheid, hoofdpijn, migraine, slapeloosheid, somnolentie, constipatie, diarree, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, hyperhidrose, rugpijn, moeheid en angst.1 Voorts komen vaak verhogingen voor van de serumconcentraties  van de leverenzymen, te weten de transaminasen alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT). Zelden komt erytheem of hepatitis voor (geschat ≥1/10.000 tot <1/1.000).1 Er kan suïcidaliteit en suïcide voorkomen, maar het is niet bekend hoe groot dit risico is.1

Contra-indicaties en interacties. Leverinsufficiëntie is een contra-indicatie, evenals het gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP1A2, zoals fluvoxamine (merkloos, Fevarin®) of ciprofloxacine (merkloos, Ciloxan®, Ciproxin®).1 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van matig sterke CYP1A2-remmers, zoals  oestrogenen en propranolol. De werkzaamheid van agomelatine is niet vastgesteld bij ouderen (>65 jaar).

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van agomelatine tijdens de zwangerschap, over uitscheiding in de moedermelk bij de mens en over de effecten op zuigelingen.

Plaatsbepaling

De keuze van een antidepressivum bij de behandeling van een depressie geschiedt op basis van de ernst van de aandoening, terwijl daarnaast andere factoren, zoals co-morbiditeit, bijwerkingen en de prijs, een rol meespelen. Er zijn voldoende bewijzen uit de wetenschappelijke onderzoeken dat antidepressiva alleen bij ernstige depressies een bewezen en klinisch relevante werkzaamheid hebben. Bij ernstige depressies hebben tricyclische antidepressiva de voorkeur. Bij lichte en matig ernstige depressies die in de huisartsenpraktijk het vaakst worden gezien, is farmacotherapie niet aangewezen.
Agomelatine heeft geen aangetoonde voordelen boven andere antidepressiva. Integendeel, de werkzaamheid van het middel is in vergelijking met placebo niet overtuigend aangetoond en evenmin in vergelijking met SSRI’s. Andere nadelen zijn dat de werkzaamheid bij ouderen niet is aangetoond en dat tijdens de behandeling controle van de levertransaminasen is aangewezen. De fabrikant noemt, in een brief aan artsen en apothekers, agomelatine een innovatie op het gebied van antidepressiva en dat het middel volledig wordt vergoed. Het middel wordt echter niet volledig door de zorgverzekeraars vergoed. Aan de patiënt wordt de eigen bijdrage terugbetaald via Stichting Derde Gelden, zo geeft de fabrikant aan.
Het is een raadsel waarom de EMA aan de Europese Commissie heeft geadviseerd om de fabrikant van agomelatine een handelsvergunning te verlenen aangezien er sterke twijfels bestaan over de werkzaamheid van het middel. Ons Franse zusterblad Prescrire International6 noemt de registratie van agomelatine niet acceptabel en het Duitse Arznei-telegramm7 ziet geen enkele indicatie voor het middel omdat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen negatief is. Het grote aantal ongepubliceerde onderzoeken die bij de registratie zijn gebruikt, wijst er niet op dat het streven naar meer transparantie bij de EMA enige vorm begint te krijgen. Op grond van de gepubliceerde, dus controleerbare, onderzoeken kunnen Duitse, Franse en Nederlandse deskundigen het fundament onder het positieve advies namelijk niet vinden.

Stofnaam merknaam® dosering DDD* kosten per maand (€)
agomelatine Valdoxan 25 mg 41,54
fluoxetine merkloos
Prozac
20 mg
20 mg
0,68-2,23**
10,69 (28 st.)
sertraline merkloos
Zoloft
50 mg
50 mg
1,83-12,75**
8,05
venlafaxine merkloos
Efexor
100 mg
100 mg
2,25-6,50 (75 mg)***
12,76 (75 mg)***
       

* DDD = ‘Defined Daily Dose’.
** Prijzen lopen uiteen afhankelijk van de fabrikant.
*** Venlafaxine en Efexor® zijn verkrijgbaar in doseringen van 37,5 mg,  75 mg en 150 mg.


Literatuurreferenties

1. Productinformatie agomelatine (Valdoxan®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport agomelatine (Valdoxan®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Lemoine P, et al. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxin. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723-1732.
4. Kennedy SH, et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 329-333.
5. Montgomery SA, et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271-280.
6. Agomelatine. Adverse effects and no proven efficacy. Prescrire Int 2009; 18: 241-245. 7. Agomelatin (Valdoxan) bei Depression. Arznei-telegramm 2009; 40: 43-44.