Antidepressiva bij depressie: een kritische beschouwing

PublicatieNr. 5 - 1 mei 2002
Jaargang36
RubriekHoofdartikel
Auteurprof. dr W.M.A. Verhoeven, drs D. Bijl
Pagina's51-59

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Ofschoon er twijfels bestaan over de werkzaamheid van antidepressiva (m.n in de eerste lijn), maakt het voorschrijven van een antidepressivum vaak deel uit van de behandeling van depressie. Daarbij is de werkzaamheid van tricyclische middelen groter dan die van de andere groep middelen. daarentegen zijn de bijwerkingen van de specifieke serotonine-heropnameremmers significant geringer dan die van de tricyclische middelen, maar de klinishce relevantie van deze verschillen lijkt niet groot., Nieuwe middelen kunnen nog niet op kwalitatief gelijkwaardige wijze worden vergeleken met de andere middelen (Gebu 2002; 36: 51-59).

 

 

Inleiding

Terug naar boven

In Gebu 1995; 29: 103-108 is voor het laatst aandacht besteed aan de medicamenteuze behandeling van depressie. Toen werd geconcludeerd dat bij de behandeling van een vitale depressie, en zeker wanneer deze gepaard gaat met melancholische of psychotische symptomen, de voorkeur uitgaat naar tricyclische middelen. Ook de NHG-Standaard Depressie uit 1994 beveelt de tricyclische antidepressiva aan als middelen van eerste keuze,1 een conclusie die ook door andere Nederlandse auteurs in 1997 werd getrokken,2 evenals het Farmacotherapeutisch Kompas in 1994.3  Daarentegen werden door het CBO in 1995, naar mag worden aangenomen op grond van dezelfde wetenschappelijke bewijzen, specifieke serotonine-heropnameremmers aanbevolen als eerste keuze voor de behandeling van niet-psychotische depressie bij volwassenen in de ambulante praktijk. Overwegingen voor deze laatstgenoemde keuze waren het feit dat er weinig verschillen in werkzaamheid zijn tussen klassieke en moderne antidepressiva, maar dat moderne middelen beter worden verdragen en veiliger in het gebruik zijn dan de klassieke. De NHG-Standaard en de CBO-Consensus worden thans herzien. In de versies van het Farmacotherapeutisch Kompas van na 1994 wordt geen voorkeur meer uitgesproken voor een van beide geneesmiddelengroepen.
Sinds 1995 zijn vele nieuwe onderzoeken en meta-analysen gepubliceerd en zijn ook enkele nieuwe middelen geïntroduceerd. Huisartsen diagnosticeerden in de afgelopen jaren vaker depressies en zijn in toenemende mate antidepressiva gaan voorschrijven.5 Sommigen verwachten dat depressie in 2020 volksziekte nummer één zal zijn.6
Hoewel er in toenemende mate (hernieuwde) aandacht is voor verschillende vormen van psychotherapie,7 8 beperkt dit artikel zich tot de huidige stand van zaken met betrekking tot de medicamenteuze behandeling van depressie. Daarbij ligt, gezien de enorme hoeveelheid onderzoeken, de nadruk op de resultaten van meta-analysen en (systematische) literatuuroverzichten. Achtereenvolgens komen aan de orde: indeling van depressie, middelen en farmacologie, werkzaamheid, en bijwerkingen, contra-indicaties, interacties en staken van de medicatie. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 

Indeling van depressie

Terug naar boven

Er bestaat geen gouden standaard voor de diagnose depressie. Daarmee blijft de diagnose depressie nog steeds een klinische waarschijnlijkheidsdiagnose. Het internationaal meest gebruikte, maar niet geheel onomstreden9 10 classificatiesysteem voor psychiatrische stoornissen is de indeling volgens de 'Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) van de American Psychiatric Association (zie kader hieronder). Van deze DSM-IV bestaat een Nederlandse vertaling.11

De diagnose depressie.
De DSM-IV bevat een negental symptomen waarmee een aantal diagnosen kan worden gesteld. Deze symptomen zijn:

  1. depressieve stemming gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag
  2. duidelijke vermindering van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag 
  3. duidelijke gewichtsvermindering of gewichtstoename 
  4. slapeloosheid of overmatig slapen, bijna elke dag 
  5. psychomotorische agitatie of remming, bijna elke dag 
  6. moeheid of verlies van energie, bijna elke dag 
  7. gevoelens van waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens, bijna elke dag 
  8. verminderd vermogen tot nadenken of concentratie of besluiteloosheid, bijna elke dag 
  9. terugkerende gedachten aan de dood, terugkerende suïcidegedachten zonder dat er specifieke plannen zijn gemaakt, of een suïcidepoging of een specifiek plan om suïcide te plegen.       

Voor de onderstaande vijf belangrijke diagnosen gelden de volgende criteria:
Depressieve stoornis ofwel depressie in engere zin (major depression)
: vijf symptomen, waaronder ten minste depressieve stemming en verlies van interesse, gedurende twee weken.
Dysthyme stoornis: depressieve stemming het grootste deel van de dag, meer dagen wel dan niet, gedurende ten minste twee jaar en met ten minste twee extra symptomen.
Depressieve stoornis met psychotische kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis met wanen of hallucinaties.
Depressieve stoornis met melancholische (vitale) kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis en verlies van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten of ontbreken van reacties op gewoonlijk plezierige prikkels.
Chronische depressie: er is gedurende ten minste de voorgaande twee jaar voortdurend aan alle criteria van een depressieve stoornis voldaan.

De DSM-IV onderscheidt geen 'minor depression'. In de literatuur is er meestal (ook die hier wordt aangehaald) sprake van minor depression als er twee symptomen van de DSM-IV positief zijn. Door wisselende definiëring en daarmee operationalisatie van minor depression wordt de interpretatie van geneesmiddelenonderzoek bij dit beeld bemoeilijkt.
In de DSM-IV wordt op arbitraire gronden een indeling van ernst gemaakt: licht, matig en ernstig. Er bestaat geen consensus over de inhoud van het begrip ernstige depressie. In onderzoeken worden wel de volgende definities gebruikt: een HAM-D score ³ 2.3 op de 17-itemlijst (zie volgende kader), ernstige beperkingen in het sociale- of beroepsleven, in het ziekenhuis opgenomen patiënten of een depressieve stoornis met melancholische of vitale kenmerken.

De Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). 
De Engelse psychiater Hamilton ontwikkelde in de jaren vijftig een schaal (de Hamilton Depression Rating Scale: HAM-D) om de ernst van een depressie te beoordelen en te vervolgen bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten.
Deze schaal bevat in de originele versie 21 vragen ('items'). Naderhand zijn enkele weinig frequent voorkomende vragen geschrapt, waarmee de eerste 17 vragen overbleven. 12  deze lijst met 17 vragen wordt thans het meest gebruikt. In totaal kan men maximaal 52 punten scoren. De volgende ernstindeling wordt wel gebruikt in de praktijk: zeer ernstig: >23, ernstig: 19-22, matig: 14-18, licht:8-13 en normaal: <7. Ofschoon de HAM-D bij patienten met depressie in engere zin in verschillende populaties is gevalideerd, is deze valiteit niet altijd even hoog. 13
De schaal wordt veel gebruikt in klinisch geneesmiddelenonderzoek. Een reductie van 50% op de totale uitgangsscore geldt dan als aanwijzing voor een positief effect van een middel. Het staat ter discussie of deze maat van 50% (symptoom)reductie een goede klinische en betekenisvolle maat is. Uiteindelijk wil men natuurlijk bereiken dat een patiënt vrij van symptomen is. De HAM-D schaal biedt daarvoor ook een maat, namelijk een score van <7. Het is opmerkelijk dat deze maat weinig wordt gebruikt in onderzoek.
Een andere veel gebruikte schaal voor het vastleggen van de intensiteit van de symptomen en het effect van een behandeling is de Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS).14 

 

Middelen en farmacologie

Terug naar boven

De in Nederland geregistreerde antidepressiva kunnen op verschillende (arbitraire) wijzen worden ingedeeld. Hieronder wordt de indeling uit het Farmacotherapeutisch Kompas beschreven.15
1. (Klassieke) tricyclische antidepressiva
(TCA's) en verwante verbindingen. Tricyclische middelen zijn amitriptyline, clomipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, nortriptyline en trimipramine. Het Kompas rekent maprotiline ook tot de TCA's, maar dit is een tetracyclisch middel dat veel eigenschappen gemeen heeft met TCA’s.
2. Niet-tricyclische antidepressiva. Hierin wordt onderscheid gemaakt tussen serotonine-heropnameremmers en overige niet-tricyclische middelen.
De serotonine-heropnameremmers worden onderscheiden in specifieke serotonine-heropnameremmers ('selective serotonine re-uptake inhibitors' ofwel SSRI's: citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en venlafaxine in lage dosering van 75-150 mg) en de niet-specifieke serotonine-heropnameremmers (SRI's) (nefazodon, trazodon, en venlafaxine in hogere dosering >150 mg). Tot de overige niet-tricyclische middelen worden gerekend: mianserine, mirtazapine en de reversibele MAO-A-remmer moclobemide.
De meest recent in de handel gebrachte antidepressiva zijn: nefazodon in 1993, venlafaxine in 1993, mirtazapine in 1994 en citalopram in 1997.
Voorts is lithium in gebruik bij met name de bipolaire stoornis en is het middel geregistreerd ter voorkoming van recidiverende unipolaire depressieve episoden in combinatie met een ander antidepressivum.
Sommige antidepressiva zijn ook geregistreerd voor andere indicaties, zoals verschillende vormen van angststoornissen, enuresis nocturna en boulimia nervosa.
De klassieke niet-selectieve en irreversibele MAO-remmers, zoals tranylcypromine, zijn in Nederland niet geregistreerd maar kunnen wel met een bewustzijnsverklaring worden verkregen. Ze zijn vanwege ernstige bijwerkingen (hypertensieve crisis) uit de handel genomen.
Werkingsmechanisme. Ondanks de toename in kennis van de neuro(patho)fysiologie en moleculaire psychoneurofarmacologie is nog steeds niet duidelijk hoe antidepressiva precies werken. Wel is duidelijk dat bij de pathogenese van depressies in elk geval de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en mono-aminerge neuronale systemen zijn betrokken. Uit zowel experimenteel als klinisch onderzoek komen aanwijzingen dat alle antidepressiva na chronische toediening, hoewel via verschillende werkingsmechanismen, uiteindelijk overeenkomstige veranderingen induceren in mono-aminerge neurotransmissiesystemen.16-18 Echter ook sommige antipsychotica (Gebu 1996; 30: 137-141) en reserpine hebben een antidepressieve werking die via andere farmacologische effecten teweeg wordt gebracht.19
Relatie werkzaamheid en plasmaconcentratie. 
In een meta-analyse waarin één- en meermaal daagse doseringen van antidepressiva met elkaar worden vergeleken, wordt geconcludeerd dat er geen verschil is in werkzaamheid.20

Het placebo-effect is één van de belangrijkste effecten van een antidepressivum.

Hiermee wordt voorts gesuggereerd dat plasmaconcentraties niet continu therapeutisch hoeven te zijn om werkzaamheid te bereiken. In een andere meta-analyse zijn onderzoeken opgenomen die twee verschillende doseringen van een middel met elkaar vergelijken en is onderzocht of hogere doseringen van antidepressiva (uit alle groepen) werkzamer zijn dan lage doseringen.21 Het merendeel van de onderzoeken betrof patiënten met ernstige depressies. De doseringen van de middelen zijn gestandaardiseerd door ze te herleiden tot imipramine 150 mg per dag. De auteurs concluderen dat doseringsniveaus overeenkomend met imipramine 100-200 mg de hoogste werkzaamheid bezitten, namelijk 53% (gemeten als 50% totale symptoomreductie op HAM-D). Hogere doseringen geven geen grotere werkzaamheid (201-250 mg: 46,3%; >250 mg: 48,3%), lagere doseringen geven een iets geringere werkzaamheid (<100 mg: 46%) en placebo geeft een werkzaamheid van 34,8%.
Van desipramine, imipramine en nortriptyline is aangetoond en van amitriptyline en clomipramine is aannemelijk hemaakt,dat er een relatie bestaat tussen plasmaconcentratie en effect.2 22-25 Uit een meta-analyse blijkt dat bij opgenomen patiënten de werkzaamheid van TCA's superieur is aan die van SSRI's.26 Dit effect wordt onder meer toegeschreven aan een betere therapietrouw die bij poliklinische patiënten moeilijker is te controleren en aan het feit dat behandeling met TCA's onder controle van de plasmaconcentratie plaatsvond (therapeutische plasmaconcentraties!).27 Hierdoor zou derhalve een werkelijk verschil in werkzaamheid tussen beide groepen middelen aan het licht worden gebracht. Vergelijkend onderzoek bij poliklinische patiënten met TCA's onder controle van de plasmaconcentratie is overigens nauwelijks verricht. Er bestaat dus controverse over de werkelijke betekenis van dosering van antidepressiva voor de werkzaamheid. Het beschikbare onderzoek daarover is beperkt tot patiënten met ernstige depressies die werden behandeld in de tweede lijn. Er zijn suggesties dat in de huisartsenpraktijk TCA’s nogal eens worden ondergedoseerd.28 29 Het is niet duidelijk of onderdosering in de huisartsenpraktijk leidt tot onderbehandeling van patiënten met depressie. Er is overigens geen duidelijke relatie aangetoond tussen plasmaconcentratie en effect bij SSRI's en de in de afgelopen jaren in de handel gebrachte middelen.

In Gebu 1996; 30: 145-146 werd over hypericum perforatum ofwel sint-janskruid geconcludeerd dat er aanwijzingen waren dat dit middel in vergelijking met placebo een positief effect kan hebben op depressieve symptomen. De methodologische kwaliteit van de beschikbare onderzoeken was evenwel onvoldoende. In 1999 werd een meta-analyse gepubliceerd waarin alleen gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken werden opgenomen (in totaal zes).30 De onderzoeken bevatten homogene patiëntengroepen en de HAM-D werd als meetinstrument gebruikt. De conclusie van de auteurs is dat hypericum even werkzaam is als laaggedoseerde TCA’s bij lichte tot matig ernstige depressies en significant werkzamer (73 vs. 70%) dan placebo resulteert in een antidepressief effect. TCA-gebruik leidde tot meer uitval en tweemaal zoveel bijwerkingen. Een definitieve conclusie over de werkzaamheid van hypericum kan, gezien de tekortkomingen van de onderzoeken, nog niet worden gegeven.
In Gebu 2000; 34: 48-49 is aandacht besteed aan de risico's van interacties van sint-janskruidpreparaten met tal van andere middelen waaronder de antidepressiva paroxetine en sertraline, digoxine, ciclosporine (levensbedreigend!), en orale anticoagulantia.
In de VS werd in een gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek bij 200 volwassen poliklinische patiënten met een, naar het oordeel van de onderzoekers, ernstige (HAM-D >20) depressie in engere zin, met een gemiddelde duur van langer dan twee jaar, de werkzaamheid van (gestandaardiseerde extracten van) sint-janskruid vergeleken met placebo.31 Na acht weken bleek dat het middel niet werkzaam was bij de behandeling van depressie in engere zin. 

 

 

Werkzaamheid

Terug naar boven

Algemeen.  Inmiddels zijn meer dan 100 meta-analysen en literatuuroverzichten gepubliceerd naar de werkzaamheid en bijwerkingen van antidepressiva. Recent werd in een overzicht een selectie gepubliceerd van gegevens uit meta-analysen.32

De kwaliteit van publicaties over gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken met antidepressiva loopt nogal uiteen.

Omdat de kwaliteit van het klinisch onderzoek met antidepressiva de nodige tekortkomingen kent33 34 en door deblindering (zie kader) ten onrechte positievere effecten aan antidepressiva worden toegekend, worden hier alleen de resultaten weergegeven van meta-analysen die in methodologisch opzicht het hoogste bewijsniveau vertegenwoordigen: dat zijn meta-analysen van gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken die dubbelblind zijn uitgevoerd (zie tabel 1). Deze eis van (dubbel)blindering wordt gesteld omdat hiermee het effect van een middel zuiverder kan worden beoordeeld. Als arts en patiënt onkundig blijven over welk middel de patiënt krijgt, wordt daarmee voorkomen dat zij overdreven verwachtingen zullen gaan koesteren (Gebu 1997; 31: 1-6). Uitgesloten worden meta-analysen die gebruik maken van niet-gepubliceerde gegevens ('data-on-file') of 'abstracts', vergelijkingen van een middel versus een hele groep andere middelen, publicaties in tijdschriften die geen systeem van 'peer review' hebben en meta-analysen van middelen die niet in Nederland in de handel zijn.

Het placebo-effect is één van de belangrijkste effecten van een antidepressivum

Uit diverse meta-analysen komt naar voren dat antidepressiva significant werkzamer zijn dan placebo bij vrijwel alle vormen van depressie en ook bij subgroepen van patiënten. Een overzicht van onderzoeken en meta-analysen over depressie komt globaal tot de volgende effectpercentages: 30-35% bij placebo en 50-55% bij antidepressiva.35 Naarmate echter meer kwaliteitscriteria worden aangelegd bij het beoordelen van de afzonderlijke onderzoeken, wordt de werkzaamheid van de middelen kleiner.

Tabel 1. Verschillen in werkzaamheid en bijwerklingen van antidepressiva, ontleend aan meta-analysen en systematische literatuuroverzichten over de medicamenteuze behandeling van depressie in engere zin (gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken)

Auteur, jaartal (ref.) Patiënten
(onder-
zoeken) 
Werkzaamheid  Bijwerkingen Opmerkingen 
Steffens, 1997 (50)  (30) Geen verschil in uitval door gebrek aan werkzaamheid. 
Bij patiënten die de behandeling afmaken zijn TCA’s significant
werkzamer (68,3% vs.62,1%).
Er vallen significant meer patiënten uit (door gebrek aan werk-zaamheid
en door bijwerkingen) die TCA’s gebruiken dan SSRI’s (30% vs. 24,7%).
Significant meer patiënten die TCA’s gebruiken dan SSRI’s vallen uit door bijwerkingen (22,4% vs.15,9%).

Auteurs geven geen in- en uitsluitcriteria van de onderzoeken.
Zoekactie: onvoldoende (alleen Medline, alleen Engels), Tijdsperiode is niet opgegeven. Onduidelijk hoe de kwaliteit is bepaald van de onderzoeken en hoe ze geselecteerd zijn. 

Mittmann, 1997 (49)  (64)

Bij ouderen (>60 jaar) is er geen verschil in werk-zaamheid tussen SSRI’s, TCA’s, MAO-remmers en atypische antidepressiva (mianserine, nomifensine, trazodon).

Geen significante verschillen in totale percentages bijwerkingen. Geen significante verschillen in percentage uitval. Kwaliteit van de afzonderlijke onderzoeken laat te wensen over, zoals: kleine steekproef, geringe ‘power’, korte duur, verschillen in uitkomst, etc. Verder heterogeniteit.
Trindade, 1998 (61) Circa 25.000 bijwerkingen (84) Gegevens over werkzaamheid zijn niet als wetenschappelijk artikel in een tijdschrift 
met ‘peer-review’ gepubliceerd.51 
Geen significante verschillen wat betreft uitval door bijwerkingen tussen beide groepen. Percentages bijwerkingen liepen uiteen van 4% (palpitaties) tot 26% (misselijkheid) voor SSRI’s, en van 4% (diarree) tot 27% (droge mond) voor TCA’s. Verschillen tussen beide groepen liepen uiteen van 14% meer met SSRI’s (misselijkheid) tot 11% meer met TCA’s (obstipatie).  In feite alleen kritiekpunten die voor alle onderzoeken en meta-analysen gelden: risico deblindering door bijwerkingen, ‘niveau’ van de bijwerking voor start onderzoek niet vastgelegd. 
Anderson, 1998 (26)  1.484 (22) Bij opgenomen patiënten is de werkzaamheid van TCA’s significant groter dan die van SSRI’s (effect size – 0,23). Van de afzonderlijke TCA’s toonde alleen amitriptyline een significant grotere werkzaamheid dan SSRI’s (effect size – 0,37). Geen significante verschillen wat betreft uitval ofwel staken behandeling. Wel staakten significant meer patiënten behandeling door bijwerkingen met TCA’s dan met SSRI’s (RR=0,66; 95%BI=0,50-0,87). Geen verschil in uitval door falen van de behandeling. NNT voor behandeling met SSRI=20 (om een uitval door bijwerkingen te voorkomen), waarvan de klinische significantie niet vaststaat.  Gering aantal patiënten in de afzonderlijke onderzoeken, gering risico publicatie-bias. Zoekactie in Medline en handmatig zoeken. 
Geddes, 2000 (48)  98 (9.554) Geen verschil in werkzaamheid op korte termijn (6 weken) tussen SSRI’s en TCA’s.  Niet onderzocht.  Er vond nog een aparte kwaliteits-controle van de onderzoeken plaats. 
Barbui, 2000 (60)  (136) Niet onderzocht. Er is een klein maar significant verschil in totale uitval: OR=1,21 (95%BI=1,12-1,30) in het voordeel van SSRI’s. Dit voordeel gold als vergeleken werd met amitriptyline, clomipramine, desipramine doxepine, imipramine, nortriptyline. Met de groep van bupropion, maprotiline, mianserine en trazodon was er geen verschil. De klinische relevantie van de gevonden verschillen is dubieus: van 100 SSRI-gebruikers vallen er 27 uit vergeleken met 30 van de 100 die TCA’s gebruiken. Onderzoeken met nieuwe middelen, zoals moclobemide, venlafaxine, nefazodon, mirtazapine, werden vanwege classificatie-problemen uitgesloten. 

  

'effect size' geeft de grootte van het effect aan: een waarde van (+ of -) 0,2 wordt beschouwd als een klein effect, een waarde van 0,5 als een matig groot effect en een waarde van 0,8 als een groot effect.

Het belang van blindering en twijfels aan de werkzaamheid van antidepressiva.
Er bestaan twijfels over zowel de kwaliteit van het onderzoek met antidepressiva als over de werkzaamheid van antidepressiva. De kwaliteit van publicaties betreffende gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken met antidepressiva loopt nogal uiteen. Een aantal vergelijkende onderzoeken van twee antidepressiva met placebo voldeed slechts ten dele aan kwaliteitscriteria opgesteld om onderzoeken te beoordelen op hun geschiktheid voor opname in een meta-analyse.36 De onderzoekers vonden slechts van negen onderzoeken (van de in totaal 69) dat zij aan minimale criteria voldeden om te kunnen worden opgenomen in een meta-analyse. Deze criteria betroffen onder meer het al dan niet gebruiken van diagnostische criteria, het benodigd aantal patiënten, klinische of poliklinische patiënten en het correct gebruik van statistische tests. De onderzoekers merken nog op dat de zekerheid omtrent de werkzaamheid van antidepressiva wellicht toch niet zo groot is als wel wordt aangenomen. Voorts worden er twijfels geuit over de werkzaamheid van antidepressiva.37 38 Het gebruik van antidepressiva gaat gepaard met het optreden van bijwerkingen. In placebogecontroleerde onderzoeken zou dit aanleiding kunnen geven tot 'deblindering' omdat vanwege de optredende bijwerkingen zowel artsen als patiënten de ware aard van de medicatie zouden kunnen raden. Dit fenomeen kan aanleiding geven tot vermeende positieve effecten terwijl die in werkelijkheid afwezig zijn. Door gebruik te maken van anticholinergica, zoals atropine, als placebo (zogenoemde actieve placebo's) kan men het optreden van dit fenomeen voorkomen. Een meta-analyse uit 1998 zette de resultaten van dergelijk onderzoek (n=9) met actieve placebo's (uit de periode 1961-1984) op een rij.37 De resultaten toonden verrassenderwijs dat het effect van antidepressiva in vergelijking met actieve placebo's statistisch significant vrijwel niet verschilde. De gecombineerde effect size bedroeg 0,39 in het voordeel van antidepressiva in vergelijking met actieve placebo's. Als echter het onderzoek waar waarschijnlijk sprake was van deblindering werd uitgesloten, bedroeg de effect size 0,17, hetgeen een significant, maar klein effect is.
De kans op 'deblindering' in klinisch onderzoek met een antidepressivum en placebocontrole kan ook worden verminderd door twee in plaats van één middel (bv. een oud en een nieuw antidepressivum) en een placebocontrole met elkaar te vergelijken. In een meta-analyse werden 22 van dergelijke onderzoeken opgenomen.38 Deze onderzoeken bevatten bovendien zowel beoordelingen door patiënten als door artsen (HAM-D). De resultaten toonden dat beoordelingen van het effect van antidepressiva door artsen bescheiden maar significant positief waren, voor zowel oude als nieuwe middelen. De beoordelingen door patiënten gaven voor oude en nieuwe middelen een effect dat vrijwel niet te onderscheiden was van dat van placebo. In een onderzoek naar de effecten van deblindering in systematische literatuuroverzichten werd een verschil in de uitkomsten ('effect size') van 17% gevonden tussen dubbelblinde en niet-geblindeerde onderzoeken.39
Het risico van deblindering vormde voor enkele onderzoekers aanleiding om een korte 'methodologische kwaliteitscontrole'-lijst op te stellen.40 Deze bestond uit: definitie van remissiecriteria, gebruik van een derde onderzoeksarm, gebruik van een actief placebo, individuele vaststelling van de benodigde dosering van het onderzochte geneesmiddel, evaluatie van de integriteit van de blindering. Van de 19 gepubliceerde klinische geneesmiddelenonderzoeken in 2000, werd in 12 onderzoeken één of geen van deze vijf items geëvalueerd. In twee onderzoeken werd het maximale aantal van drie items gehaald. De onderzoekers concluderen dat de kwaliteit van veel onderzoek in het geding is en dat daarmee onvoldoende vaststaat wat de verschillen in werkzaamheid van de onderzochte middelen zijn. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen analyseerde alle placebogecontroleerde onderzoeken met TCA's met drie onderzoeksarmen uit de periode 1979-1991.41 In de TCA-groepen reageerde 46% van de patiënten positief en in de placebogroepen 31%. Omdat het effect van TCA's bij depressie in engere zin bescheiden is (in 70% van de onderzoeken was het effect van TCA's niet significant groter dan dat van placebo) en de sterk wisselende grootte van het placebo-effect (van 6 tot 52%), zal in vergelijkende onderzoeken waarin een TCA is opgenomen, ook altijd een placebo noodzakelijk zijn.41
Andere onderzoekers komen tot de conclusie dat 75% van het effect van actieve antidepressiva is toe te schrijven aan de respons op inerte placebo's.42 Het is onduidelijk of de overblijvende 25% werkelijk een farmacologisch effect is. Naar aanleiding hiervan hebben sommigen opnieuw gepleit voor herintroductie van het placebo als geneesmiddel43 en het versterken van de arts-patiëntrelatie.44 Weer anderen erkennen het mogelijke probleem van 'bias' in het klinisch onderzoek met antidepressiva, maar vinden in het gepubliceerde onderzoek hiervan niets terug.45
Over deze materie is enkele jaren geleden een interessante discussie gevoerd tussen Nederlandse deskundigen.46 47 Zo wordt onder meer aangevoerd dat een gemiddeld verschil in werkzaamheid van 20-25% tussen een antidepressivum en placebo overeen komt met 2-3 punten op de HAM-D schaal, hetgeen als een klein effect moet worden beschouwd.46 


Depressie in engere zin. 
Kortetermijnonderzoeken.  Uit de in tabel 1 opgenomen meta-analysen kan worden opgemaakt dat de werkzaamheid van TCA’s groter is dan die van SSRI’s (in 2 meta-analysen was de werkzaamheid gelijk aan die van SSRI’s48 49 en in 2 groter dan die van SSRI’s26 50).
Recidiefpreventie en langetermijnonderzoeken.  Een meta-analyse uit 1991 zette de resultaten van negen onderzoeken op een rij die voortgezette behandeling en onderhoudsbehandeling ter preventie van een recidief van depressie in engere zin onderzochten.52  Geconcludeerd werd dat vervolgbehandeling (gedefinieerd als het gedurende enkele maanden vervolgen van de behandeling na de acute fase met als doel het voorkomen van terugval ('relapse')) met TCA's werkzaam is, maar dat er geen bewijzen zijn voor het effect van onderhoudsbehandeling (een langer durende behandeling met als doel het voorkomen van een nieuwe episode ('recurrence') bij patiënten met een hoog risico daarvan). Er zijn geen meta-analysen gepubliceerd van dubbelblinde onderzoeken over de langetermijnwerkzaamheid.
Therapieresistente depressie.  De onderzoeken naar de werkzaamheid van het toevoegen van lithium aan een behandeling met antidepressiva, werden in 1999 op een rij gezet.53 De conclusie is dat lithium als additivum de eerste keuze is bij therapieresistente depressie die niet reageert op monotherapie met antidepressiva.
Ernstige depressie. Tabel 1 bevat een meta-analyse van onderzoek bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten (één van de definities van ernstige depressie)26 en daaruit blijkt dat de werkzaamheid van TCA’s significant groter is dan die van SSRI’s.
Dysthyme stemmingsstoornis. Over de behandeling van dysthyme stemmingsstoornis zijn geen meta-analysen van dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd.
Minor depression. In een meta-analyse wordt op grond van de tegenstrijdige resultaten van drie dubbelblinde onderzoeken (waarvan één uitgevoerd in een eerstelijnscentrum), geconcludeerd dat er onvoldoende gegevens zijn om te bepalen of SSRI’s en de in de afgelopen jaren in de handel gebrachte middelen beter werken dan placebo.5
Ouderen.
 Een meta-analyse uit 1997 vatte de onderzoeken bij ouderen met een duur van ten minste vier weken samen.49 Er bleken geen verschillen in werkzaamheid tussen de verschillende groepen middelen (atypische antidepressiva, SSRI's, TCA's en MAO-A-remmers) en alle werkten beter dan placebo. SSRI's waren wel effectiever dan atypische middelen, zoals trazodon, nomifensine en mianserine.

De behandeling van depressie in de eerste lijn. 
Er zijn geen meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd over de behandeling van depressie in de eerste lijn. Wel is er een meta-analyse waarin 27 (ook niet-geblindeerde) onderzoeken zijn opgenomen die de werkzaamheid van de sinds 1980 in de handel zijnde antidepressiva (=nieuwe middelen) vergeleken met oudere middelen bij verschillende typen depressie in eerstelijnspopulaties.54 Het betrof volwassen patiënten zonder ernstige lichamelijke aandoeningen. De ernst van de depressie wordt niet vermeld. Zowel nieuwere als oude antidepressiva hadden een gemiddelde werkzaamheid van 60%, tegenover 35% van placebo, hetgeen significant verschilde. Opmerkelijk was dat slechts in 5 van de 28 onderzoeken er een placebocontrole werd opgenomen. Ook van de onderzoeken die voor 1980 zijn gepubliceerd en uitgevoerd in de eerste lijn, is slechts een minderheid placebogecontroleerd. Opvallend daarbij zijn de tegenstrijdige resultaten met betrekking tot respons op placebo: soms werd geen verschil met placebo gevonden, soms wel en soms placeboresponspercentages van 50-60%.55-57
Opgemerkt moet worden dat de suggestie wordt gewekt dat de werkzaamheid van de behandeling alleen op conto van het geneesmiddel wordt geschreven. Andere elementen die een rol kunnen spelen, zoals voorlichting (over de aandoening en het beloop) en informatie over werkzaamheid en bijwerkingen van het geneesmiddel, worden niet gerapporteerd in de onderzoeken. Kortom, er is sprake van heterogeniteit in het toepassen van de interventie.
In de eerste lijn worden in het algemeen hogere succespercentages behaald (> 60%) dan in de tweede lijn.35 58 Volgens sommigen is dat mogelijk toe te schrijven aan het gegeven dat het beloop van depressies in de eerste lijn in het algemeen gunstiger is. 

 

Bijwerkingen, contra-indicaties, interacties en staken van de medicatie

Terug naar boven

Bijwerkingen. Er bestaat grote variatie in de rapportage en analyse van bijwerkingen in klinische onderzoeken met antidepressiva. Vaak wordt volstaan met spontane meldingen, terwijl bij gericht navragen veelal meer bijwerkingen aan het licht komen. Onderrapportage van bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen is een bekend gegeven, ook in de psychiatrie.59 Bij introductie van nieuwe geneesmiddelen op de markt wordt het bijwerkingenpatroon vaak als relatief gunstig beoordeeld, omdat de ervaring ermee nog beperkt is. In de jaren daarna wordt het werkelijke bijwerkingenpatroon pas duidelijk.
Er is een aanzienlijk verschil tussen TCA’s en SSRI’s in de rapportage en publicatie over bijwerkingen. Van de in de 1B-teksten van TCA's opgenomen contra-indicaties, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen geldt dat deze zeker niet altijd kunnen worden onderbouwd met publicaties ofwel wetenschappelijk bewijs. Als er wel publicaties zijn, dan betreft dit nogal eens casuïstiek.

Bij ouderen bleken er geen verschillen in werkzaamheid tussen de verschillende groepen antidepressiva.

Algemene bijwerkingen, therapietrouw en uitval door bijwerkingen.  In het algemeen worden in onderzoeken drie soorten gegevens over bijwerkingen genoemd: percentages uitval, percentages uitval ten gevolge van bijwerkingen en specifieke bijwerkingen. Uit de meta-analysen die zijn opgenomen in tabel 1 komt naar voren dat er òf meer totale uitval is met TCA’s dan met SSRI’s,50 60 òf geen verschil in uitval door bijwerkingen,49 61 òf minder uitval door bijwerkingen met SSRI’s26. De klinische relevantie van de gevonden verschillen staat ter discussie, maar lijkt niet groot.
Wel zijn er duidelijke verschillen in de aard van de bijwerkingen. Bijwerkingen die statistisch significant vaker bij TCA’s dan bij SSRI’s voorkomen zijn: droge mond, obstipatie, duizeligheid (waarschijnlijk op basis van orthostatistische hypotensie), transpireren, wazig zien en palpitaties. 51
Bijwerkingen die significant vaker bij SSRI’s voorkomen zijn: misselijkheid, anorexie, diarree, slapeloosheid, nervositeit en moeheid.61 De in tabel 1 genoemde meta-analysen betreffen kortetermijnonderzoeken. Er zijn geen meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken die bijwerkingen op de langere termijn onderzochten.
De meest gerapporteerde bijwerkingen (uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek) van de MAO-remmer moclobemide betreffen het centrale zenuwstelsel en het maag-darmkanaal: slapeloosheid, diarree, misselijkheid en duizeligheid.62 Er zou slechts één melding van een hypertensieve crisis zijn geweest. Van het SRI nefazodon worden de volgende, meest voorkomende, bijwerkingen gerapporteerd: droge mond, slaperigheid, misselijkheid, duizeligheid en obstipatie.63 Van mirtazapine worden de volgende bijwerkingen het meest frequent gerapporteerd: droge mond, obstipatie, gewichtstoename, slaperigheid en sedatie.64 Het bijwerkingenpatroon van citalopram zou zich niet statistisch significant onderscheiden van de andere SSRI's.65 Hetzelfde geldt overigens voor venlafaxine Bij het gebruik van dit middel kunnen echter abnormale dromen voorkomen.15
Specifieke en meer zeldzamere en recent aan het licht gekomen bijwerkingen.  Parkinsonachtige bijwerkingen zijn de meest voorkomende bewegingsstoornissen door antidepressiva, ofschoon weinig frequent (in 1998 zijn zo’n 2.000 gevallen gemeld).66 Deze bijwerkingen komen vrijwel uitsluitend bij SSRI’s voor. Voorts komen bij SSRI’s vooral acathisie en, al dan niet tardieve dyskinesieën voor.
Hyponatriëmie komt ruim driemaal zo vaak voor bij gebruik van SSRI’s dan bij gebruik van TCA's.67 68 De incidentie van hyponatriëmie bij gebruik van SSRI’s door ouderen wordt geschat op 4,7 gevallen per 1.000 gebruikers. Oudere patiënten die SSRI’s en tevens een diureticum gebruiken, hebben een verhoogd risico van hyponatriëmie.68

Er zijn geen aanwijzingen dat het grootschalige voorschrijven van SSRI’s in plaats van TCA’s heeft geleid tot een afname van het aantal suïcides.

Recent bekend geworden, maar minder frequent voorkomend, is het optreden van een verhoogde intra-oculaire druk bij het gebruik van SSRI’s, zoals sertraline, fluoxetine en paroxetine.69 Van de sinds de introductie van TCA's in de IB-teksten opgenomen waarschuwing dat zij een aanval van acuut glaucoom kunnen veroorzaken, werd in 1994 (imipramine) en in 1996 (clomipramine) casuïstiek gepubliceerd bij vijf patiënten.70 71
Zeer recent werd een positieve associatie gevonden tussen de mate van serotonine-heropnameremming van antidepressiva en het risico van hoge maag-darmbloedingen.72 Het verhoogde risico betrof vooral ouderen en personen die al eerder een dergelijke bloeding hadden doorgemaakt. In een patiëntcontrole-onderzoek werd een positieve associatie gevonden tussen het gebruik van (tricyclische) antidepressiva en het optreden van ischemische hartziekten. Vooral bij het middel dosulepine werd deze associatie gevonden.73
Van SSRI’s is voorts bekend dat zij een verhoogd risico van seksuele functiestoornissen hebben (Gebu 1999; 33: 111).
Contra-indicaties. De 1B-teksten van de meeste TCA's geven als absolute contra-indicatie een recent myocardinfarct aan. Bij overdosering treden onder meer ernstige aritmieën, cardiale shock en coma op.74 Relatieve contra-indicaties zijn urineretentie, prostaathyperplasie, cardiovasculaire aandoeningen, glaucoom, lever- en nierfunctiestoornissen en epilepsie. Deze laatste gegevens zijn voornamelijk ontleend aan laboratorium- en proefdieronderzoek. Er zijn weinig wetenschappelijke gegevens over de werkelijke invloed van TCA's op deze aandoeningen in de praktijk en de frequentie van voorkomen. Wel gedocumenteerd zijn onder meer: (orthostatische) hypotensie, verhoogd risico van epileptische aanvallen, urineretentie, wazig zien, cholestase, incidentele gevallen van agranulocytose.74 Daarentegen is er bijvoorbeeld geen prospectief onderzoek naar de mortaliteit bij patiënten met cardiale aandoeningen die antidepressiva gebruiken en is onduidelijk of de beschreven seksuele functiestoornissen van TCA's significant hoger zijn dan de aan depressie gerelateerde functiestoornissen.
De 1B-teksten van SSRI's bevatten weinig contra-indicaties. Voor sertraline geldt een acuut myocardinfarct als een absolute contra-indicatie en voor fluoxetine is een ernstige nierinsufficiëntie (klaring <10 ml/min.) een absolute contra-indicatie.
Acute verwardheidstoestanden gelden als absolute contra-indicatie voor de MAO-remmer moclobemide. Het middel mag niet aan kinderen worden voorgeschreven.
Interacties. Farmacokinetische interacties komen tot stand via het cytochroom P-450-iso-enzymsysteem in de lever, dat is betrokken bij de biotransformatie van veel geneesmiddelen. Van belang hierbij is het genetisch polymorfisme dat bovendien afhankelijk is van ras en geslacht.2 75-77 De werking en/of beschikbaarheid van onder meer TCA’s kan door het gelijktijdig gebruik van de volgende stoffen worden vergroot: anti-aritmica, antipsychotica, bupropion, cimetidine, sympathicomimetica en terbinafine.15 Alcohol kan de dempende werking van TCA’s versterken. De klinische relevantie van veel van deze interacties staat niet vast, behoudens die met antipsychotica, bupropion, clonidine en terbinafine. Deze worden in de apotheek bewaakt in de medicatiebewaking.
Van veel interacties van SSRI’s met elkaar en met andere middelen staat de klinische relevantie wel vast. De combinatie van twee serotoninerge middelen kan aanleiding geven tot het, potentieel fataal verlopende, serotoninesyndroom. Hierbij treden verwardheid, agitatie, myoclonus, tremor, hyperthermie, hyperreflexie en/of coördinatiestoornissen op.78 MAO-remmers zijn er vaak bij betrokken in combinatie met lithium, pethidine, tramadol, TCA's, buspiron en SRI's. Er zijn ook enkele meldingen gedaan over het voorkomen bij combinaties van twee TCA's en bij de combinatie van clomipramine en moclobemide.15

Tabel 2. Farmacokinetische interacties van SSRI's en SRI's met andere middelen 76 77 79 

CYP-enzym  Remmend effect SSRI* Relevante substraten**
 CYP1A2  fluvoxamine +++  theofylline, clozapine, olanzapine, amitriptyline, clomipramine, imipramine*** 
CYP2D6  paroxetine +++, fluoxetine +++,
sertraline +, fluvoxamine +
tricyclische antidepressiva, haloperidol, perfenazine, thioridazine, zuclopentixol 
CYP2C9 fluvoxamine +++, fluoxetine ++ orale anticoagulantia, fenytoïne 
CYP3A4 nefazodon +++, fluvoxamine +,
fluoxetine +
carbamazepine, ciclosporine, cisapride, ergotamine, pimozide, simvastatine, tacrolimus, terfenadine 

* De in deze kolom genoemde SSRI’s en SRI’s remmen (door interactie met het desbetreffende CYP-enzym in de lever) de afbraak van middelen die in de derde kolom (**) staan genoemd, waardoor de concentratie van deze laatste middelen wordt verhoogd en ze langer in het lichaam blijven en meer bijwerkingen kunnen geven. In de apotheek wordt met behulp van apotheekautomatiseringssystemen op deze interacties gecontroleerd.
*** Fluvoxamine vertoont een sterke mate van interactie met de TCA's amitriptyline, clomipramine en imipramine. De eerste omzettingsstap van deze middelen verloopt via CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4, alle enzymen die door fluvoxamine zeer sterk tot matig sterk worden geremd.

In tabel 2 staan de belangrijkste (farmacokinetische) interacties van SSRI's en SRI's vermeld. Voorts kunnen bij het gelijktijdig gebruik van SSRI's en de volgende middelen ernstige problemen ontstaan door farmacodynamische interacties: MAO-remmers (risico van overlijden), lithium (risico van overdosering en neurotoxiciteit) en diuretica (hyponatriëmie).79
Een bijzonder probleem van fluoxetine is de lange uitscheidingshalveringstijd (>4 dagen en 7-15 dagen van de actieve metaboliet), waardoor het risico van interacties tot enkele weken na staken van het gebruik van dit middel kan blijven bestaan.79
Uit een patiëntcontrole-onderzoek is gebleken dat SSRI’s het (maag-darm)bloedingsrisico van NSAID’s aanzienlijk kunnen verhogen (Gebu 2000; 34: 24-25).80 Gezien de hoogte van het relatieve risico (RR=15,6) lijkt deze interactie van belang, maar bevestiging van de resultaten van dit onderzoek is tot op heden uitgebleven.

Veiligheid.
Een belangrijk aspect van het voorschrijven van antidepressiva zijn de risico’s die zijn verbonden aan moedwillige overdosering. Dit geldt vooral voor patiënten met een verhoogd suïciderisico. Het in één keer gebruiken van 40-50 tabletten van een TCA kan fataal zijn.15 Niet-tricyclische middelen worden geacht veiliger te zijn. Het aantal tabletten SSRI’s dat een letale reactie kan veroorzaken, is enkele malen hoger dan van TCA’s.15 Overigens zijn in Zweden van citalopram zes gevallen beschreven waarbij een overdosis letaal was.81 Een causaal verband werd door andere bestreden,82 ten dele omdat er bij bepaalde patiënten ook sprake zou zijn van overmatig alcoholgebruik.
Er is een beperkt aantal gegevens over de werkelijke betekenis van het veiligheidsprobleem. In de periode 1992-1994 werden in Zweden 5.281 suïcidegevallen forensisch onderzocht.83 Bij 874 gevallen werden antidepressiva gedetecteerd. Daarbij werden fluvoxamine, citalopram, moclobemide, mianserine en trimipramine frequenter vastgesteld dan amitriptyline, de gestandaardiseerde mortaliteitsratios van deze middelen waren significant hoger in vergelijking met die van amitriptyline. Het aantal 'defined daily dosages (DDD)' van amitripyline was in deze periode het grootst, terwijl dit middel ook na diverse omrekeningen steeds een plaats in de top-3 had. Toxische concentraties werden slechts bij 232 gevallen (4,4%) gevonden. 
De auteurs merken nog op dat onderbehandeling en therapiefalen bij depressie belangrijker problemen zijn dan het risico van overdosering. Van 1.635 suïcidegevallen in New York in de periode 1990-1992 konden bij 293 ervan antidepressiva of antipsychotica worden aangetoond. Bij de helft van deze 293 gevallen was de suïcide geslaagd door andere methoden dan vergiftiging.84 Uit een ander onderzoek komt naar voren dat bij suïcidegevallen met letale concentraties van antidepressiva er tevens sprake was van intoxicatie met andere middelen.85 Onderzoek op een 'intensive care'-afdeling in Nederland gaf aan dat TCA’s verantwoordelijk zijn voor de grootste mate van morbiditeit bij personen met auto-intoxicaties.86
Van alle suïcides zou 4% zijn toe te schrijven aan overdoseringen van een antidepressivum.87Het is echter niet bekend welk deel van deze overdoseringen wordt ingenomen tijdens de (voortgaande) behandeling. Dat het percentage suïcides hoger is bij TCA's, zou ook zijn toe te schrijven aan het feit dat artsen deze middelen vaker voorschrijven aan patiënten met een ernstige depressie, met meer kans op suïcide. Sommigen zijn van mening dat onderbehandeling een groter risico van suïcide inhoudt dan het voorschrijven van TCA's.88
Inmiddels bestaat het merendeel van de voorschriften voor antidepressiva in Nederland uit een SSRI.5 Ook in andere landen kan een dergelijke trend worden waargenomen. Er zijn echter geen gegevens die erop wijzen dat het grootschalige voorschrijven van SSRI's in plaats van TCA's een afname van het aantal suïcides heeft bewerkstelligd. 

Staken van de medicatie. Het is niet bekend in hoeveel tijd men de dosering van antidepressiva moet verminderen met als doel het staken van het gebruik. Geadviseerd wordt wel om bij langdurig gebruik de dosering geleidelijk over een periode van ten minste drie maanden te verminderen.89 Hoe langer het gebruik van het middel was, des te langer zal het moeten duren om tot stoppen te komen. Het onvoldoende lang behandelen met een middel zal na stoppen kunnen leiden tot (snelle) recidieven. Daarnaast bestaat er bij te snel stoppen een gerede kans op onthoudingsverschijnselen, met name bij het gebruik van SSRI's met een korte uitscheidingshalveringstijd, zoals paroxetine of na het staken van venlafaxine. De symptomen zijn duizeligheid, griepachtige klachten, vermoeidheid, lethargie, angsten, agitatie en prikkelbaarheid.90-92 Bij het plotseling stoppen met TCA's kunnen onttrekkingsverschijnselen optreden die veelal worden toegeschreven aan ('rebound') cholinerge activatie: slaapstoornissen, maag-darmklachten en een griepachtig beeld met transpireren, hoofdpijn, rillingen en malaise. Incidenteel komen een (hypo)manische episode en bewegingsstoornissen voor.15

Keuze van het middel binnen de groepen.
In een meta-analyse waarin de onderzoeken met amitriptyline worden vergeleken met andere tricyclische en niet-tricyclische middelen en met SSRI's wordt geconcludeerd dat bij gebruik van amitriptyline de meeste mensen herstellen. Amitriptyline geeft echter wel meer bijwerkingen.93
In een andere meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken (n=98; circa 9.500 patiënten) werd in een subanalyse van afzonderlijke SSRI’s geconcludeerd dat er geen belangrijke verschillen tussen de middelen, wat betreft de werkzaamheid, bestaan.48

Werkzaamheid van de nieuwere middelen.
De kwaliteit van het gepubliceerde onderzoek cq. de gepubliceerde meta-analysen en literatuuroverzichten over de in de afgelopen jaren in de handel gebrachte antidepressiva is van onvoldoende niveau om op kwalitatief gelijkwaardig niveau te kunnen worden vergeleken met die van TCA's en SSRI's en om conclusies op te baseren. 

Plaatsbepaling

De kwaliteit van de onderzoeken met antidepressiva laat nogal eens te wensen over, waardoor niet altijd duidelijk is wat precies het effect van de geneesmiddelen is en hoe groot dit effect is. Naarmate strengere methodologische criteria worden aangehouden bij de beoordeling van onderzoeken, worden de twijfels over de werkzaamheid van antidepressiva groter. Dit geldt vooral voor patiënten in de eerste lijn. Voor deze patiënten geldt het advies dat terughoudendheid bij het voorschrijven op zijn plaats is, omdat de resultaten van placebogecontroleerd onderzoek geen unaniem positief resultaat geven van de behandeling van depressie in engere zin, dysthymie en 'minor depression'.
Het meeste klinische onderzoek met antidepressiva betreft (veel te) kortetermijnonderzoek (4-8 weken). Daarmee blijft toch onduidelijk wat de betekenis is van dergelijk onderzoek voor de praktijk.
In het algemeen kan worden gesteld dat uit gerandomiseerd dubbelblind en gecontroleerd onderzoek blijkt, dat TCA's de meest werkzame middelen zijn bij de behandeling van depressie. Dit geldt met name voor de klinische patiëntenpopulatie en ook indien de behandeling onder controle van de plasmaconcentratie plaatsvindt. Voor volwassen patiënten met een depressie in engere zin (de niet-vitale depressie) geldt dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen TCA's en SSRI's. Bij ouderen zijn TCA's en SSRI's even werkzaam. Hoe lang de behandeling moet worden voortgezet, is niet duidelijk. Ook de duur van onderhoudsbehandeling is niet duidelijk, tenzij er sprake is van frequente recidieven en de eerste episode op jeugdige leeftijd optreedt. In dergelijke gevallen acht men in de praktijk een jarenlange onderhoudsbehandeling aangewezen.
Voor de dysthyme stemmingstoornis en de minor depression kan vooralsnog geen duidelijke uitspraak worden gedaan over het effect van antidepressiva. Antidepressiva zijn overigens niet geregistreerd voor de behandeling van deze aandoeningen. Als men patiënten met één van deze aandoeningen wil behandelen dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
In het algemeen geldt dat er tussen SSRI's en TCA's wel statistisch significante verschillen bestaan in het aantal bijwerkingen, dat de klinische relevantie hiervan ter discussie staat, maar dat deze niet groot lijkt. De aard van de bijwerkingen van TCA's en SSRI's verschilt wel. Naarmate de SSRI's langer op de markt zijn, komen er (vooral de afgelopen twee jaren) meer en ook ernstigere bijwerkingen aan het licht. Voor een individu kan een bepaalde bijwerking moeilijk te accepteren. Er zijn onvoldoende gegevens om de stelling te kunnen onderbouwen dat het risico van suïcide bij gebruik van TCA's is verhoogd.
De klinische relevantie van veel interacties met TCA's staat niet vast, terwijl die met SSRI's wel duidelijk vaststaat. Bij SSRI's gaat het om interacties van twee SSRI's onderling (let op lange uitscheidingshalveringstijd van sommige middelen), die aanleiding kunnen geven tot het serotoninesyndroom, alsmede interacties met een reeks van geneesmiddelen, afhankelijk van het betrokken YP-450-iso-enzym. 

Trefwoorden: antidepressiva, depressie in engere zin, ernstige depressie, dysthymie, ouderen, eerste lijn, bijwerkingen, contra-indicaties, interacties, staken van de medicatie

Stofnaam  Merknaam ®
amitriptyline  merkloos, Sarotex, Tryptizol 
atropine  merkloos 
bupropion Zyban 
buspiron  merkloos, Buspar 
carbamazepine  merkloos, Carbymal, Tegretol 
ciclosporine  Neoral, Sandimmune 
cimetidine  merkloos, Tagamet 
cisapride  Prepulsid 
citalopram  merkloos, Cipramil 
clomipramine  merkloos, Anafranil 
clonidine  merkloos, Catapresan, Dixarit 
clozapine  merkloos, Leponex 
dosulepine  Prothiaden 
doxepine  Sinequan 
fenytoïne  Diphantoïne, Diphantoïne-Z, Epanutin 
fluoxetine  merkloos, Prozac 
fluvoxamine  merkloos, Fevarin 
haloperidol  merkloos, Haldol 
imipramine  merkloos 
lithiumcarbonaat  merkloos, Lithiumcarbonaat FNA, Camcolit, Priadel 
lithiumcitraat  Litarex 
maprotiline  merkloos, Ludiomil 
mianserine  merkloos, Tolvon 
mirtazapine Remeron 
moclobemide  Aurorix 
nefazodon  Dutonin 
nortriptyline  Nortrilen 
olanzapine Zyprexa 
paroxetine  merkloos, Seroxat 
pethidine  merkloos 
perfenazine merkloos, Trilafon 
pimozide  Orap 
sertraline  Zoloft 
simvastatine  Zocor 
tacrolimus  Prograft 
terbinafine  Lamisil 
terfenadine merkloos, Triludan 
theofylline  merkloos, Eurhyllin, Theolair, Theolin 
thioridazine Melleretten, Melleril 
tramadol  merkloos, Tramagetic, Tramal 
tranylcypromine  Parnate 
trazodon  Trazolan 
trimipramine Surmontil 
venlafaxine  Efexor 
zuclopentixol  Cisordinol 


Literatuurreferenties

1. Marwijk HW van, et al. NHG-Standaard Depressie. Huisarts Wet 1994; 37: 482-490. 
2. Verhoeven WM, et al. Farmacologische behandelingsstrategieën voor patiënten met depressies. Pharm Weekbl 1997; 132: 570-577. 
3. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 1994. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1994. 
4. Groot PA de. CBO-consensus over depressie bij volwassenen. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1237-1241. 
5. Marwijk HW van, et al. Antidepressant prescription for depression in general practice in the Netherlands. Pharm World Sci 2001; 23: 46-49. 
6. Murray CJ, et al. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-1504. 
7. Scott J. Cognitive therapy for depression. Br Med Bull 2001; 57:101-113. 
8. Barkham M, et al. Counselling and interpersonal therapies for depression: towards securing an evidence-base. Br Med Bull 2001; 57: 115-132. 
9. Praag HM van. Nosologomanie, een aandoening van de psychiatrie. Tijdschr Psychiatrie 1999; 41: 703-712. 
10. Verhoeven WM. Chronicity, genes and behavior. Acta Neuropsychiatrica 2000; 12: 193-197. 
11. Diagnostische criteria van de DSM-IV (vertaling). Lisse: Swets & Zeitlinger BV, 1995. 
12. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62. 
13. Rush AJ, et al (eds.). Handbook of psychiatric measures. Washington: American Psychiatric Association, 2000. 
14. Montgomery SA, et al. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-389. 
15. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 2001-2002. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2001. 
16. Reid IC, et al. How antidepressants work. Br J Psychiatry 2001; 178: 299-303. 
17. Verhoeven WM, et al. Neurotransmitters, hormonen en depressies. In: Boer JA den, et al (red.). Handboek stemmingsstoornissen. Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom, 1999. 
18. Holsboer F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implications for therapy. J Affect Disord 1999; 62: 77-91. 
19. Healy D, et al. Reserpine exhumed. Br J Psychiatry 1998; 172: 376-378. 
20. Yyldyz A, et al. Administration of antidepressants. Single versus split dosing: a meta-analysis. J Affect Disord 2001; 66: 199-206. 
21. Bollini P, et al. Effectiveness of antidepressants. Br J Psychiatry 1999; 174: 297-303. 
22. Preskorn SH, et al. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52: 23-33. 
23. Perry PJ, et al. Tricyclic antidepressant concentrations in plasma: an estimate of their sensitivity and specificity as a predictor of response. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 230-240. 
24. Perry PJ, et al. The relationship between antidepressant response and tricyclic antidepressant plasma concentrations. Clin Pharmacokinetics 1987; 13: 381-392. 
25. Gram LF. Dose-effect relationships for tricyclic antidepressants: the basis for rational clinical testing of new antidepressants. In: Gram LF, et al. (eds.) Clinical pharmacology in psychiatry. Berlin: Springer-Verlag, 1993.
26. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7 (suppl 1): 11-17. 
27. Bruijn JA, et al. A double-blind, fixed blood-level study comparing mirtazapine with imipramine in depressed in-patients. Psychopharmacology 1996; 127: 231-237. 
28. Waal MW de, et al. Voorschrijven van antidepressiva in de huisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 2131-2134. 
29. Veeninga AT, et al. Voorschrijven van antidepressiva in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 1999; 42: 112-114. 
30. Kim HL, et al. St. John’s wort for depression. A meta-analysis of well-defined clinical trials. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 532-539.
31. Shelton RC, et al. Effectiveness of St John's wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1978-1986. 
32. Anderson IM. Meta-analytical studies on new antidepressants. Br Med Bull 2001; 57: 161-178. 
33. Roose SP, et al. Antidepressant response in late-life depression. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl 10): 4-8. 
34. Rigler SK, et al. Pharmacologic treatment of geriatric depression: key issues in interpreting the evidence. J Am Ger Soc 1998; 46: 106-110. 
35. Arends L, et al. Het effect van interventies bij stemmingsstoornissen. Overzicht van meta-analysen en reviews. Utrecht: Trimbos-instituut, 1997. 
36. Streiner DL, et al. The adequacy of reporting randomized, controlled trials in the evaluation of antidepressants. Can J Psychiatry 1998; 43: 1026-1030. 
37. Moncrieff J, et al. Meta-analysis of trials comparing antidepressants with active placebos. Br J Psychiatry 1998; 172: 227-231. 
38. Greenberg RP, et al. A meta-analysis of antidepressant outcome under 'blinder' conditions. J Consult Clin Psychol 1992; 60: 664-669.-Moncrieff, J. The antidepressant debate. Br J Psychiatry 2002: 180: 193-194. 
39. Schulz KF, et al. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995; 272: 408-412. 
40. Even C, et al. Antidepressant trials generally have methodological defects. BMJ 2001; 323: 574. 
41. Storosum JG, et al. Short-term efficacy of tricyclic antidepressants revisited: a meta-analytic study. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 173-180. 
42. Kirsch I, et al. Listening to Prozac but hearing placebo: a meta-analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment 1998; 1: 1-17. 
43. Enserink M. Can the placebo be the cure? Science 1999; 284: 238-240. 
44. Antonuccio DO, et al. Raising questions about antidepressants. Psychother Psychosom 1999; 68: 3-14. 
45. Quitkin FM, et al. Validity of clinical trials of antidepressants. Am J Psychiatry 2000; 157: 327-337. 
46. Burg W van den. De (in)effectiviteit van psychofarmaca. Directieve therapie 1998; 18: 5-68. 
47. Reacties en Antwoord van de auteur. Directieve therapie 1998; 18: 179-211. 
48. Geddes JR, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depression. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4: CD001851. 
49. Mittmann N, et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis. J Affect Disord 1997; 46: 191-217. 
50. Steffens DC, et al. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress Anxiety 1997; 6: 10-18. 
51. Trindade E, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for major depression. Part I. Evaluation of the clinical literature. Ottawa: Canadian Coordinating Office for health Technology assessment; 1997. CCOHTA rep no 1997: 3E. 
52. Loonen AJ, et al. Continuation and maintenance therapy with antidepressive agents. Meta-analysis of research. Pharm Weekbl Sci 1991; 13: 167-175. 
53. Bauer M, et al. Lithium augmentation in treatment-resistant-depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharm 1999; 19: 427-434. 
54. Williams JW Jr, et al. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000; 132: 743-756. 
55. Porter AM, et al. Depressive illness in a general practice. A demographic study and a controlled trial of imipramine. BMJ 1970; 1: 773-778. 
56. Frolund F. Treatment of depression in general practice: a controlled trial of flupenthixol ('Fluanxol'). Curr Med Res Opin 1974; 2: 78-89. 
57. Blashki TG, et al. Controlled trial of amitriptyline in general practice. BMJ 1971; 1: 133-138. 
58. Schulberg HC, et al. Treating major depression in primary care practice. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1121-1127. 
59. Brown P, et al. The incidence and reporting of adverse drug reactions in the division of psychiatry. Pharm World Sci 2001; 23: 181-182. 
60. Barbui C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic and heterocyclic antidepressants: comparison of drug adherence. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4: CD002791.
61. Trindade E, et al. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. CMAJ 1998; 159: 1245-1252. 
62. Lotufo-Neto F, et al. Meta-analysis of the reversible inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the treatment of depression. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 226-247. 
63. Ellingrod VL, et al. Nefazodone: a new antidepressant. Am J Health-Syst Pharm 1995; 52: 2799-2812. 
64. Stahl S, et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiatr Scand (suppl.96, 1997 391): 22-30. 
65. Edwards JG, et al. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 1999; 57: 507-533. 
66. Hugtenburg JG. Staken of vervangen is de beste oplossing. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Pharm Weekbl 2001; 136: 202-207. 
67. Akker VG van den, et al. Een veel voorkomend en soms ernstig probleem. Hyponatriëmie door antidepressiva. Pharm Weekbl 2001; 136: 456-460. 
68. Movig KL, et al. Een grotere kans op hyponatriëmie. SSRI’s anders dan andere antidepressiva. Pharm Weekbl 2001; 136: 461-463. 
69. Anoniem. SSRI’s and increased intraocular pressure. Austr Adv React Bull 2001; 20: 3. 
70. Ritch R, et al. Oral imipramine and acute angle closure glaucoma. Arch Ophthalmol 1994; 112: 67-68. 
71. Schlingemann RO, et al. Amaurosis fugax on standing and angle-closure glaucoma with clomipramine. Lancet 1996; 347: 465. 
72. Walraven C van, et al. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323: 655-658. 
73. Hippisley-Cox J, et al. Antidepressants as risk factor for ischaemic heart disease: case-control study in primary care. BMJ 2001; 323: 666-669. 
74. Dukes MN, et al. (ed.) Meyler's side effects of drugs. Elsevier: Amsterdam, 2000. 
75. Preskorn SH. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 1997; 32 (suppl.1): 1-21. 
76. Touw DJ, et al. Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? Deel I, de iso-enzymen. Acta Neuropsychiatrica 1998; 10: 34-42. 
77. Touw DJ, et al. Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? Deel II, interacties. Acta Neuropsychiatrica 1998; 10: 58-62. 
78. Verhoeven WM, et al. Het serotoninesyndroom; een miskende complicatie van antidepressiva. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2073-2075. 
79. Drug interactions with selective serotonin reuptake inhibitors. Prescrire Intern 2001; 10: 25-31. 
80. Abajo FJ de, et al. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999; 319: 1106-1109. 
81. Ostrom M, et al. Fatal overdose with citalopram. Lancet 1996; 348: 339-340. 
82. Brion F, et al. Fatal overdose with citalopram?Lancet 1996; 348: 1380. 
83. Isacsson G, et al. The utilization of antidepressants – a key issue in the prevention of suicide: an analysis of 5281 suicides in Sweden during the period 1992-1994. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: 94-100. 
84. Marzuk PM, et al. Use of prescription psychotropic drugs among suicide victims in New York City. Am J Psychiatry 1995; 152: 1520-1522. 
85. Isacsson G, et al. Antidepressants, depression and suicide: an analysis of the San Diego study. J Affect Disord 1994; 32: 277-286. 
86. Bosch TM, et al. Antidepressants self-poisoning and ICU admissions in a university hospital in The Netherlands. Pharm World Sci 2000; 22: 92-95. 
87. Edwards JG. Long term pharmacotherapy of depression. Can reduce relapses and recurrences in major depression. BMJ 1998; 316: 1180-1181. 
88. Isometsa ET, et al. Suicide in major depression. Am J Med 1994; 151: 530-536. 
89. Paykel ES. Continuation and maintenace therapy in depression. Br Med Bull 2001; 57: 145-159. 
90. Coupland NJ, et al. Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 356-362. 
91. Schatzberg AF. Antidepressant discontinuation syndrome: an update on serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 7): 3-4. 
92. Lejoyeux M, et al. Antidepressant discontinuation: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 7): 11-15. 
93. Barbui C, et al. Amitriptyline vs. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2001; 178: 129-144. 

Zoekactie
De meta-analysen en systematische literatuuroverzichten die in dit artikel worden gebruikt in de paragraaf Werkzaamheid, werden gevonden na een zoekactie in Medline, Embase, PsychLitt en de Cochrane Library met de trefwoorden: 'depression', 'drug therapy', 'meta-analysis' en 'review'.