Antipsychotica bij de behandeling van psychoses, i.h.b. schizofrenie. I. Klinisch beeld, farmacologie en werkzaamheid

PublicatieNr. 8 - 1 oktober 2003
Jaargang37
RubriekHoofdartikel
Auteurdrs K.P. Grootens, dr R.J. Verkes, drs D. Bijl
Pagina's93-100

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Het klassieke antipsychoticum haloperidol wordt beschouwd als het standaardmiddel voor de behandeling van acute psychoses. Met de komst van de nieuwe atypische antipsychotica doet de vraag zich voor of de werkzaamheid van deze middelen groter is dan die van haloperidol. In dit eerste van twee artikelen wordt het klinisch beeld van schizofrenie en de farmacologie van antipsychotica behandeld en wordt ingegaan op de werkzaamheid van antipsychotica. In het tweede deel komen bijwerkingen en interacties aan de orde en wordt een plaatsbepaling gegeven (Gebu 2003; 37: 93-101).

 

Inleiding

Terug naar boven

Antipsychotica zijn geregistreerd voor de behandeling van psychoses, dat wil zeggen toestandsbeelden gekenmerkt door hallucinaties en/of waanideeën. Bij verschillende ziektebeelden, zoals schizofrenie, stemmingsstoornissen en organische psychosyndromen, kunnen psychotische verschijnselen optreden. Ook kunnen antipsychotica geïndiceerd zijn zonder dat er sprake is van psychose, zoals ernstige onrust en manische toestandsbeelden.
Er is geen causale therapie voor schizofrenie. Het is vaak wel mogelijk om met antipsychotica de symptomen van een psychose effectief te behandelen. Daarnaast wordt in de behandeling aandacht besteed aan terugvalpreventie door uitlokkende factoren zo veel mogelijk tegen te gaan. Het bereiken van een duidelijke structuur in het dagelijks leven en het vermijden van cannabis en andere drugs zijn belangrijke aandachtspunten.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen zogenoemde ‘klassieke’ en ‘atypische’ antipsychotica (Gebu 1995; 29: 23-27). De term atypisch werd oorspronkelijk gebruikt voor stoffen die in proefdieronderzoek een antipsychotisch werkingsprofiel toonden, maar geen catalepsie gaven. In de kliniek hanteert men de term atypisch voor die antipsychotica die minder extrapiramidale bijwerkingen geven of voor stoffen die effectiever zijn tegen depressieve, negatieve of cognitieve symptomen dan de klassieke middelen). Ook verwijst men met atypisch naar een afwijkend farmacologisch profiel. Geen van deze definities is geheel bevredigend. Bovendien is het onderscheid tussen klassiek en atypisch niet absoluut. In dit artikel worden de volgende middelen als atypische antipsychotica beschouwd: clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidon, sertindol (waarvan de registratie in 1999 was geschorst, maar inmiddels onder bepaalde voorwaarden weer beschikbaar is in Nederland (Gebu 2003; 37: 34) en sulpiride (zie voor overzicht klassieke en atypische middelen de tabel met stof- en merknamen). Het primaire indicatiegebied van atypische antipsychotica is schizofrenie.
In dit eerste deel van twee artikelen over antipsychotica zal worden ingegaan op het klinisch beeld van schizofrenie, farmacologie, middelen en voorschriften en de werkzaamheid van de klassieke en atypische antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie. In het tweede deel zal de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica worden opgemaakt en een plaatsbepaling worden gegeven.

 

Klinisch beeld

Terug naar boven

Schizofrenie is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door het voorkomen van psychotische episoden, bizar gedrag en incoherent denken (de zgn. 'positieve' symptomen), vervlakking van affect, apathie, anhedonie, sociale teruggetrokkenheid, verarming van spraak en denken (de zgn. 'negatieve' symptomen, zie kader).

DSM IV-criteria voor schizofrenie.2

A. Kenmerkende symptomen.
Twee (of meer) van de volgende symptomen dienen elk gedurende één maand een belangrijk deel van de tijd aanwezig te zijn (of korter bij succesvolle behandeling):
1. wanen
2. hallucinaties 
3. onsamenhangende spraak (bv. frequent de draad kwijtraken of incoherentie)
4. ernstig chaotisch of catatonisch gedrag
5. negatieve symptomen, d.w.z. vervlakking van het affect, gedachte- of spraakarmoede of apathie    
NB. Slechts één symptoom uit criterium A wordt vereist indien de wanen bizar zijn of de hallucinaties bestaan uit een stem die voortdurend commentaar levert op het gedrag of de gedachten van betrokkene, of twee of meer stemmen die met elkaar spreken.
B. Sociaal/beroepsmatig dysfunctioneren.
Vanaf het begin van de stoornis ligt het functioneren, voor een belangrijk deel van de tijd, op een of meer terreinen, zoals werk, relaties of zelfverzorging, duidelijk onder het niveau dat voor het begin van de stoornis werd bereikt. Indien het begin in de kinderleeftijd of adolescentie ligt, is het niet gelukt het niveau te bereiken dat op het gebied van relatie, opleiding of beroep kon worden verwacht.
C. Duur.
Symptomen van de stoornis zijn gedurende ten minste zes maanden ononderbroken aanwezig. In deze periode van zes maanden moeten er ten minste één maand symptomen aanwezig zijn die voldoen aan criterium A [d.w.z. symptomen uit de actieve fase] en kunnen er perioden voorkomen met symptomen met prodromale of restsymptomen. Gedurende deze prodromale of restperiode kunnen de symptomen van de stoornis zich beperken tot negatieve symptomen of tot twee of meer symptomen van criterium A in een lichte vorm (bv. vreemde overtuigingen, ongewone zintuiglijke ervaringen).
D. Uitsluiting van schizo-affectieve of stemmingsstoornissen.
Een schizo-affectieve stoornis en een stemmingsstoornis met psychotische kenmerken zijn uitgesloten.
E. Uitsluiting van het gebruik van middelen of een somatische aandoening.
De stoornis is niet het gevolg van de directe fysiologische effecten van een middel (bv. drug of geneesmiddel) of een somatische aandoening.
F. Samenhang met een pervasieve ontwikkelingsstoornis.
Indien er een voorgeschiedenis is met een autistische stoornis of een andere pervasieve ontwikkelingsstoornis wordt de aanvullende diagnose schizofrenie alleen gesteld indien er gedurende ten minste één maand (of korter indien met succes behandeld) opvallende wanen of hallucinaties zijn. 

Daarnaast is er een terugval in het sociaal en cognitief functioneren. In het algemeen kan worden gesteld dat positieve symptomen tegenwoordig goed behandelbaar zijn, maar dat de negatieve symptomen veel moeilijker zijn te bestrijden.
Tijdens een psychose raakt een patiënt het contact met de werkelijkheid kwijt: de patiënt kan stemmen horen, vreemde gezichten zien of andere hallucinaties krijgen. Daarnaast kan ook de gedachtegang zijn gestoord, hetgeen kan leiden tot paranoïde wanen, bijvoorbeeld het idee om te worden bespied of vergiftigd. Kenmerkend voor met name chronische schizofreniepatiënten is het optreden van sociale isolatie en zelfverwaarlozing.
Schizofrenie openbaart zich doorgaans tijdens de vroege volwassenheid. Vaak blijkt de patiënt zich in de jaren voorafgaand aan de eerste psychose in toenemende mate te hebben afgezonderd of een verminderde belangstelling te hebben getoond voor school, werk of sociale contacten. Schizofrenie is een chronische aandoening met een wisselend langetermijnbeloop: bij sommige patiënten komt de ziekte vrijwel in remissie, terwijl veel patiënten chronisch afhankelijk blijven van zorg. De prevalentie van schizofrenie in Nederland wordt geschat op 6-7,5/1.000 personen, hetgeen neerkomt op ongeveer 100.000 patiënten.1 Er is een hoog suïciderisico dat wordt geschat op 15%.
De oorzaak van schizofrenie is onbekend. Gezien de grote variatie in de ziektepresentatie en prognose binnen de patiëntenpopulatie lijkt een eenduidige etiologie niet voor de hand liggend. Het ontstaan wordt meestal verklaard door een combinatie van genetische predispositie en omgevingsfactoren, zoals psychische traumata, infecties en drugsgebruik (vooral cannabis).

 

Farmacologie, middelen en voorschriften

Terug naar boven

Algemeen. Klassieke antipsychotica hebben alle een dopamine 2 (D2)-receptor antagonistisch effect. Dit gegeven in combinatie met de observatie dat dopaminereceptoragonisten psychotische symptomen verergeren, leidde tot de 'dopaminehypothese' van schizofrenie. In haar huidige vorm wordt in deze hypothese gesteld dat positieve symptomen samenhangen met excessieve dopaminerge prikkeloverdracht in het mesolimbische systeem, terwijl een afgenomen dopaminerge activiteit in het mesocorticale systeem verantwoordelijk is voor negatieve symptomen en cognitieve achteruitgang.3
Een overmatige receptorblokkade in het nigrostriatale dopaminerge systeem leidt tot de karakteristieke extrapiramidale bijwerkingen, zoals parkinsonisme (rigiditeit, tremoren), acathisie (bewegingsonrust), dystonie (dwangstand), dyskinesieën (onwillekeurige bewegingen, zoals smakken en handen wrijven).4
Later werden stoffen ontwikkeld met een minder sterke D2-receptorantagonistische werking die toch een antipsychotisch effect hadden: de atypische middelen. Met uitzondering van clozapine worden deze nieuwe antipsychotica vooral gekenmerkt door een combinatie van D2-receptorblokkade en een sterke blokkade van serotonine 2A (5-HT2A)-receptoren. Door de 5-HT2-receptorblokkade op nigrostriatale dopaminerge neuronen zou de dopaminerge prikkeloverdracht daar minder worden geremd. Dit hangt mogelijk samen met het optreden van extrapiramidale bijwerkingen. Een recente hypothese veronderstelt echter dat vooral de snelheid van dissociatie van de D2-receptor na binding bepalend is voor het optreden van extrapiramidale symptomen.5
Farmacokinetiek en dosering. Over het algemeen kost het één tot enkele weken voor het antipsychotische effect volledig duidelijk is. Men moet daarom één à twee weken wachten alvorens men de dosis verhoogt vanwege onvoldoende effect. Pas nadat men een middel drie weken zonder resultaat in een adequate dosering heeft gegeven, mag men concluderen dat het desbetreffende middel bij de desbetreffende patiënt niet werkzaam is.
Antipsychotica worden in de lever omgezet in actieve en inactieve metabolieten die vervolgens via de nieren worden geklaard. Bij lever- en nierfunctiestoornissen dient met een lagere dosis te worden gestart. Controle van de serumconcentratie wordt alleen voor clozapine relevant geacht. Enkele antipsychotica zijn voor hun metabolisme afhankelijk van cytochroom P450-enzymsystemen en gevoelig voor geneesmiddeleninteracties.
Naast de tabletvorm zijn er uiteenlopende andere toedieningsvormen op de markt, die in de praktijk vooral worden toegepast (en onder toezicht dienen te worden ingenomen) als er twijfel aan de therapietrouw is. Zo is een aantal middelen in druppelvloeistof verkrijgbaar. Risperidon en olanzapine zijn voorts in een orodispergeerbare tablet beschikbaar. Voor parenterale toediening zijn er naast gewone oplossingen ook preparaten met een vertraagde afgifte. De gewone oplossingen (bv. beschikbaar voor haloperidol, zuclopentixol en olanzapine) kunnen worden toegediend bij acute toestandsbeelden (agitatie, psychose), waarbij men meestal allereerst een sederend effect beoogt te bereiken.

Tabel 1. Aantal voorschriften en aantallen 'defined daily dosages' (DDD's) van klassieke en atypische antipsychotica, afgeleverd door openbare apotheken in 2002 (verstrekt door de Stichting Farmaceutische Kengetallen).

Groep  Voorschriften  DDD’s 
Fenothiazinen  207.000 2.935.600
Thioxanthenen 139.100  2.637.300 
Butyrofenonen  359.300  4.248.300 
Difenylbutylaminen  127.800  2.543.700 
Overige klassieke middelen  2.300* 62.000
Atypische middelen  601.200  10.922.600 
Totaal  1.436.700  23.348.900 

Ook het iets langer werkzame zuclopentixolacetaat kan hiervoor worden gebruikt. Na een eerste stabilisatie van het ziektebeeld kan worden overgegaan op orale medicatie. Voorts zijn er langwerkende injecteerbare vormen van enkele klassieke antipsychotica (depotpreparaten) en sinds kort ook van risperidon6. Deze vormen kunnen, na stabilisatie van het ziektebeeld met orale toediening, van belang zijn bij onderhoudsbehandeling als onvoldoende therapietrouw wordt verwacht. Het klassieke middel penfluridol heeft een lange uitscheidingshalveringstijd, waardoor het slechts eenmaal per week hoeft te worden gedoseerd en aldus als 'oraal depot' kan dienen.
Middelen. Antipsychotica worden ingedeeld in verschillende chemische en/of farmacologische groepen (zie tabel stof- en merknamen): fenothiazinen, thioxanthenen, butyrofenonen, difenylbutylaminen, overige klassieke antipsychotica en atypische antipsychotica.
Voorschriften. In een recent verschenen rapport is een inventarisatie gemaakt van het gebruik van de verschillende typen antipsychotica in zowel de intra- als de extramurale situatie.7 In de periode 1995-2000 blijkt het aantal gebruikers van antipsychotica met 16% te zijn gestegen. Geconcludeerd wordt onder meer dat het gebruik van atypische antipsychotica zowel bij startende nieuwe gebruikers als bij chronische gebruikers in de afgelopen jaren is toegenomen. In 2000 betrof 70% van de voorschriften een klassiek middel. Er waren weinig verschillen in patiëntkarakteristieken van nieuwe gebruikers van klassieke en atypische middelen die deze verschuiving kunnen verklaren. Opvallend was het hoge percentage 'off-label'-gebruik (gebruik bij een indicatie waarvoor het middel niet is geregistreerd Gebu 2000; 34: 139-147) bij met name de atypische atipsychotica, waarbij slechts een minderheid (<40%) voldeed aan de geregistreerde indicatie.7 Bij beide typen antipsychotica was sprake van een substantieel en veelal chronisch gebruik van antidepressiva (ca. 30%) en benzodiazepinen (ca. 50%) als comedicatie.7
In tabel 1 is het aantal voorschriften en afgeleverde DDD's van antipsychotica in 2002 weergegeven.

Begrippenlijst.

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx.
Formule: RR = Ry/Rx.

Odds ratio (OR): associatiemaat die het relatief risico benadert.

Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een bepaalde groep personen gedurende een bepaalde periode.

Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry.
Formule: ARR= Rx – Ry.

'Number Needed to Treat' (NNT): het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om één bepaalde gebeurtenis te voorkómen.
Formule: NNT = 1/ (Rx – Ry).

‘Standardized mean difference’ (SMD): gestandaardiseerd verschil van gemiddelden (=’effect size’). Het verschil van gemiddelden gedeeld door de (gezamenlijke) standaarddeviatie in beide onderezoeksgroepen. Deze maat wordt toegepast als in onderzoeken verschillende meetinstrumenten worden gebruikt en er geen gezamelijke uitkomst kan worden bepaald.

Effect size (ES): de grootte van een effect. 0,2 is een klein effect, 0,5 is een matig/redelijk effect en een waarde van 0,8 is een groot effect.

‘Weighted mean difference’ (WMD): als in diverse onderzoeken vergelijkbare meetinstrumenten worden gebruikt wordt het verschil van gemiddelden gewogen ofwel samengevat. 

 

Werkzaamheid

Terug naar boven

Algemeen. In deze paragraaf zal, tenzij anders aangegeven, de nadruk liggen op de resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van antipsychotica, zoals deze zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek of zijn gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van 'peer review' hanteren.

Meetinstrumenten.
Voordat de resultaten van het klinisch onderzoek worden besproken, wordt ingegaan op de meetinstrumenten die hiervoor doorgaans worden gebruikt. De ernst van een psychose laat zich niet eenvoudig meten. Er bestaan grofweg twee verschillende manieren om het effect van psychofarmaca te meten. In de eerste plaats kan het oordeel van de clinicus worden gestandaardiseerd. Hiervoor wordt bijvoorbeeld de Clinical Global Impression (CGI) gebruikt, waarbij de behandelaar een score geeft voor de mate van verbetering/verslechtering van het totale ziektebeeld.  Deze methode werkt snel en is zeer eenvoudig, maar geeft geen inzicht in de aard van de verbetering en de restsymptomen. Zo hoeft een indrukwekkende afname van de psychose nog geen verbetering in de negatieve symptomen te betekenen. Om dit te kunnen ondervangen, wordt er steeds vaker gebruik gemaakt van semi-gestructureerde interviews om de ernst van de psychopathologie te beoordelen. Een breed scala van symptomen wordt apart beoordeeld en gescoord. De 'Positive And Negative Syndrome Scale' (PANSS)8 en de 'Brief Psychiatric Rating Scale' (BPRS) zijn de bekendste voorbeelden van een dergelijke methode. De PANSS bevat 30 vragen waarbij de uitslag per vraag uiteenloopt van 1-7. De maximale score bedraagt 210. Bij insluiting in een onderzoek hebben patiënten meestal een score van ongeveer 91.10 De BPRS bevat 16 vragen met een uitslag per vraag van 1-7. De maximale score bedraagt 112. Bij opname in een onderzoek hebben patiënten meestal een score van ongeveer 33.10
Het semi-gestructureerde interview verdient bij klinisch onderzoek vanwege zijn betrouwbaarheid en validiteit inmiddels de voorkeur. In de hier besproken systematische literatuuroverzichten wordt over het algemeen gesproken over 'global state', 'mental state' en 'klinische verbetering'. De global state is gebaseerd op schalen, zoals PANSS en BPRS, de klinische verbetering zowel op de CGI als een rekenkundige bewerking van de PANSS. 

Klassieke antipsychotica. Meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek (Cochrane-bibliotheek). Van een beperkt aantal klassieke antipsychotica zijn systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd, waarin de werkzaamheid is vergeleken met placebo (zie tabel 2).12-21 Het onderzoek met deze middelen toont in het algemeen grote tekortkomingen, zoals geringe aantallen patiënten, korte vervolgduur, grote uitval en het gebruik van uiteenlopende meetschalen. In veel artikelen ontbreken bovendien gegevens over de globale status (algemeen functioneren), mentale status ((psychiatrische) toestandsbeeld), uitval en terugval, zodat de uiteindelijke resultaten van de literatuuroverzichten vaak blijken te berusten op slechts enkele onderzoeken. De betekenis van de conclusies is derhalve veelal beperkt.
Chloorpromazine, haloperidol en pimozide zijn het vaakst onderzocht en zijn zowel in korte- als langetermijnonderzoeken significant werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van algemeen functioneren en het reduceren van terugval. Van veel middelen zijn geen placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. Van andere middelen, zoals thioridazine is in kortetermijnonderzoek in vergelijking met placebo geen significant grotere werkzaamheid aangetoond. Van broomperidol, perfenazine, pipotiazine, fluspirileen, zuclopentixol en benperidol zijn depotpreparaten in de handel. Van vrijwel alle middelen zijn er te weinig gegevens om conclusies uit te kunnen trekken.

Problemen bij de uitvoering en de interpretatie van klinisch onderzoek met antipsychotica.
Het klinisch onderzoek met antipsychotica toont nogal uiteenlopende resultaten. Hier zijn diverse redenen voor. Zo worden verschillende definities voor verbetering, respons en terugval door onderzoekers gehanteerd.  Responspercentages worden vaak bepaald in kortetermijnonderzoek, waarbij bepaald wordt hoeveel patiënten in deze periode duidelijk verbeterden, meestal aan de hand van beoordelingslijsten. Een belangrijke uitkomstmaat is het percentage patiënten dat ten minste 40% afname van psychotische symptomen toonde op een of andere schaal. Andere uitkomstmaten zijn bijvoorbeeld hoe lang opname noodzakelijk bleek, of heropname nodig werd gevonden, en zo ja, na hoeveel tijd. Deze uitkomstmaten dienen als surrogaatparameters te worden beschouwd, omdat zij voor een deel afhankelijk zijn van (politiek) beleid, plaatsingsmogelijkheden en inzichten van de beslissers in en buiten ziekenhuizen.11
Gezien de bijwerkingen van antipsychotica is er gerede twijfel of de 'dubbelblindheid' in placebogecontroleerd onderzoek wel werkelijk gehandhaafd blijft. Waarschijnlijk zullen zowel patiënt als behandelaar/beoordelaar weten wie welk middel krijgt. De mate waarin een beoordelaar a priori vertrouwen heeft, zal invloed hebben op de scores op de beoordelingslijsten, maar ook op het tijdstip waarop men ontslag of heropname geïndiceerd acht.11
Onderzoeksresultaten in vergelijkende onderzoeken van klassieke en atypische middelen kunnen zijn vertekend doordat de dosering van het vergelijkende klassieke middel (veelal haloperidol) te hoog werd gekozen dan in de praktijk gebruikelijk is. Hierdoor stond bij voorbaat vast dat de bijwerkingen in het nadeel van het klassieke middel zou uitvallen.
Gezien de grote uitval van patiënten uit onderzoeken met antipsychotica, is het de vraag of de methode die men toepast, namelijk de 'last observation carried forward' (LOCF)-methode (Gebu 2000; 34: 17-22), wel geschikt is om de resultaten mee te analyseren, omdat niet bekend was in welke klinische toestand uitgevallen patiënten het onderzoek verlieten.10
Voorts kan de samenstelling van de onderzoeksgroep van belang zijn voor de resultaten. Gaat het bijvoorbeeld om overwegend chronische, sterk geïnvalideerde patiënten bij wie een opflakkering van min of meer permanent aanwezige psychotische symptomen optreedt (een exacerbatie) of om patiënten die voor het eerst een psychotische episode doormaken.11
Ook de gehanteerde definitie van schizofrenie kan een rol spelen. De in- en uitsluitcriteria zijn in de loop der jaren voortdurend gewijzigd en kunnen ook per land en per onderzoek verschillen.11
De generaliseerbaarheid van onderzoeksresultaten is ook op andere wijze in het geding. Veel patiënten gebruiken hun medicatie niet trouw, weigeren aan onderzoek mee te doen of haken tijdens het onderzoek af. Patiënten met comorbiditeit van drugs en/of alcoholproblemen worden vaak uitgesloten van deelname aan onderzoeken, terwijl ongeveer 20%-40% van schizofreniepatiënten in de VS deze comorbiditeit vertoont.11 

Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met andere klassieke antipsychotica (Cochrane-bibliotheek).  Van de in tabel 2 opgenomen klassieke antipsychotica (behoudens depotpreparaten) is de werkzaamheid in systematische literatuuroverzichten vergeleken met andere klassieke middelen.14-21 Van geen enkel middel is daarbij een significante grotere werkzaamheid aangetoond dan andere middelen op uiteenlopende uitkomstmaten.
Conclusie. Slechts een beperkt aantal klassieke antipsychotica is in voldoende mate in placebogecontroleerd onderzoek onderzocht en daarbij is van sommige middelen aangetoond dat zij werkzamer zijn dan placebo. Met chloorpromazine, haloperidol en pimozide is het meeste onderzoek verricht. Deze middelen verbeteren op korte termijn het algemeen functioneren en het psychiatrisch toestandsbeeld. Op korte en lange termijn beschermen deze middelen significant beter tegen terugval dan placebo.

Tabel 2. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van klassieke antipsychotica in placebogecontroleerd onderzoek, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek (zie download onderaan de pagina)

Atypische antipsychotica. Meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek (Cochrane-bibliotheek). Van vier atypische antipsychotica, olanzapine, quetiapine, sertindol en sulpiride zijn systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd waarin de werkzaamheid is vergeleken met placebo (zie tabel 3).24-27 Van clozapine en risperidon zijn geen meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd. Het onderzoek met deze middelen toont in het algemeen ook methodologische tekortkomingen, maar de gepubliceerde onderzoeken bevatten meer relevante gegevens voor de beoordeling dan die met de klassieke middelen. De uiteindelijke resultaten van de literatuuroverzichten blijken ook hier vaak te berusten op slechts enkele onderzoeken, maar dat is met de atypische middelen vooral te wijten aan het geringe aantal placebogecontroleerde onderzoeken. Van olanzapine, quetiapine en sertindol is aangetoond dat deze middelen significant werkzamer zijn dan placebo wat betreft de verbetering van het psychiatrisch toestandsbeeld (positieve symptomen) en het algemeen functioneren. In vergelijking met placebo vallen minder patiënten terug die olanzapine gebruiken. De uitval met dit middel is echter wel zeer groot. In sommige gevallen is een gunstig effect aantoonbaar op het verminderen van negatieve symptomen.
In een meta-analyse die niet is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, waarin de werkzaamheid van atypische antipsychotica (olanzapine, quetiapine en risperidon) werd vergeleken met placebo, wordt een redelijk groot effect op de BPRS gevonden.28
Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met andere atypische antipsychotica (Cochrane-bibliotheek). In twee systematische literatuuroverzichten zijn respectievelijk clozapine29  en risperidon30  vergeleken met elkaar en met andere atypische antipsychotica, voornamelijk olanzapine (zie tabel 4). In het algemeen tonen de resultaten van de vergelijkende onderzoeken geen verschil in werkzaamheid tussen de middelen.29 30

Therapietrouw.
Naast de medicamenteuze behandeling van schizofrenie, is uitleg over het ziektebeeld aan zowel de patiënt als diens familie erg belangrijk. Schizofrenie is een chronisch ziektebeeld: toename van de klachten moet tijdig worden gesignaleerd en uitlokkende factoren, zoals cannabisgebruik, geminimaliseerd.
Daarnaast wordt het van groot belang geacht dat men na het opklaren van een psychose de behandeling met antipsychotica wordt voortzet. Het blijkt dat ongeveer 75% van de patiënten een terugval krijgt wanneer de medicatie wordt gestaakt.22
Nadat een eerste psychose in remissie is gegaan, moeten minimaal een jaar lang antipsychotica als onderhoudsbehandeling worden gegeven. Bij meerdere psychoses wordt als richtlijn een termijn van vijf jaar aangehouden.23 

Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met klassieke antipsychotica (Cochrane-bibliotheek). De resultaten van de meta-analysen van vergelijkende onderzoeken tussen klassieke en atypische antipsychotica zijn weergegeven in tabel 5.24-27 31 In het algemeen worden geen significante verschillen in werkzaamheid gevonden tussen klassieke en atypische middelen. Alleen in de vergelijkende onderzoeken met clozapine trad er zowel op de korte als op de lange termijn, vaker klinische verbetering op (OR 0,4 [95%BI=0,2-0,6] NNT 6).31

Tabel 3. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met placebo, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek (zie download onderaan de pagina)

Van clozapine en risperidon zijn geen systematisch literatuuroverzichten gepubliceerd.
WMD: indien de nulwaarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.

Er was geen verschil tussen de middelen wat betreft mortaliteit, geschiktheid om weer te gaan werken of om te worden ontslagen. Op de korte termijn trad er met clozapine minder terugval op (OR 0,6 [95%BI=0,4-0,8] NNT 20). De symptoomreductie op vragenlijsten was met clozapine significant groter. De werkzaamheid van clozapine was duidelijker bij patiënten die resistent waren tegen klassieke middelen wat betreft de klinische verbetering en de symptoomreductie (OR 0,2 [95%BI=0,1-0,5] NNT 5). Een derde deel van de patiënten die niet reageerde op klassieke middelen toonde wel verbetering met clozapine.31
In vergelijking met andere klassieke antipsychotica verhoogt risperidon de kans op een klinische verbetering met een redelijk effect (OR 0,65 [95%BI=0,55-0,77] NNT 10).32 Er zijn geen additionele effecten op positieve en negatieve symptomen.32
Conclusie. De meta-analysen van de in de Cochrane-bibliotheek opgenomen meta-analysen tonen dat de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van placebo en in het algemeen gelijk aan die van andere atypische antipsychotica en klassieke antipsychotica. In een meta-analyse werden aanwijzingen gevonden dat clozapine een grotere werkzaamheid heeft dan klassieke middelen. 

Tabel 4. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met andere atypische antipsychotica, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek
(zie download onderaan de pagina)

Olanzapine, quetiapine, sertindol en sulpiride zijn niet onderzocht.
WMD en SMD: indien de nul-waarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.
*: in sommige onderzoeken werden meerdere middelen vergeleken.
**: 2 gepubliceerd als 'abstracts'.

Meta-analysen van vergelijkende onderzoeken tussen klassieke en atypische antipsychotica (niet in de Cochrane-bibliotheek). In 1994 verscheen een meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken bij 1.638 patiënten waarin verschillende doseringen van klassieke antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling van psychoses werden vergeleken.33 De resultaten toonden dat de werkzaamheid niet toeneemt boven dosisequivalenten chloorpromazine van 166-375 mg per dag.
In een meta-analyse uit 1996 naar de werkzaamheid van risperidon versus haloperidol (en placebo) de kortetermijnbehandeling van schizofrenie werden zeven dubbelblinde onderzoeken met een gemiddelde duur van 8 weken opgenomen.34 De behandeling faalde in 50% van de gevallen bij gebruik van risperidon, in 66% van de gevallen bij haloperidol en 83% van de gevallen met placebo. Men dient 11 patiënten met risperidon te behandelen om één geval van therapiefalen met haloperidol te voorkomen (OR 0,74 [95%BI=0,58-0,94]).
In 1999 verschenen twee meta-analysen over antipsychotica.35 36 In de ene meta-analyse werden de gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken van atypische antipsychotica onderzocht.35 Er werden 9 dubbelblinde onderzoeken gevonden bij in totaal 1.065 patiënten, met een duur die uiteenliep van 3-8 weken. De kans op werkzaamheid (of respons) in vergelijking met placebo verschilde niet significant tussen de diverse antipsychotica: olanzapine OR 1,75 (95%BI=1,06-2,89), quetiapine OR 1,71 (95%BI=1,20-2,42) en risperidon OR 3,28 (95%BI=1,98-5,44). De auteurs concluderen dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen de onderzochte atypische antipsychotica en dat zij beter werken dan placebo.35 Zij adviseren om de kosten een belangrijke rol bij de keuze van een middel te geven.

Tabel 5. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met klassieke antipsychotica, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek
(zie download onderaan de pagina)

Van risperidon is geen systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd.
WMD: indien de nulwaarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.
* zeer grote uitval (36 vs. 49%) bemoeilijkt interpretatie. **: 4 van de 7 onderzoeken zijn posters, deze zijn uitgesloten.

In de andere meta-analyse uit 1999 werden gerandomiseerde dubbelblinde en vergelijkende onderzoeken opgenomen tussen enerzijds atypische antipsychotica (olanzapine n=4 onderzoeken, quetiapine n=6, risperidon n=9 en sertindol n=2) en anderzijds placebo of klassieke antipsychotica bij de acute behandeling van 7.245 patiënten met schizofrenie.36 De onderzoeksduur liep uiteen van 3-12 weken, maar was meestal 6 weken. De auteurs concluderen dat alle vier atypische middelen significant werkzamer zijn dan placebo, maar dat de grootte van het effect matig is ('effect size'=0,25). Bij de behandeling van de positieve schizofreniesymptomen bleken quetiapine en sertindol even werkzaam als haloperidol, maar waren olanzapine en risperidon significant werkzamer dan haloperidol. Met betrekking tot de negatieve symptomen waren alle atypische middelen significant werkzamer dan placebo. Hetzelfde gold echter voor haloperidol. Risperidon en olanzapine waren significant werkzamer dan haloperidol, sertindol even werkzaam en quetiapine minder werkzaam dan haloperidol.36
In 2000 is een meta-analyse verschenen van 52 onderzoeken waarin de werkzaamheid van klassieke (meestal haloperidol en chloorpromazine) en atypische antipsychotica werd vergeleken bij 12.649 patiënten met schizofrenie, met een mediane vervolgduur van 6,5 weken.10  Het bleek dat er sprake was van een aanzienlijke en significante heterogeniteit: de resultaten van de onderzoeken wezen niet in dezelfde richting. De oorzaak hiervan was mogelijk de dosering van de klassieke middelen. Bij doseringen van haloperidol <12 mg/dag waren er geen statistisch significante verschillen tussen atypische en klassieke antipsychotica, wat betreft werkzaamheid of verdraagbaarheid. Bij doseringen haloperidol >12 mg/dag (die in de praktijk meestal niet worden voorgeschreven) waren de atypische middelen significant werkzamer en gaven zij minder extrapiramidale bijwerkingen dan de klassieke middelen.10 De auteurs adviseren om bij de initiële behandeling van een schizofrenie-episode een klassiek middel in een dosisequivalent van <12 mg/dag haloperidol te gebruiken.
In de meest recent gepubliceerde meta-analyse naar de werkzaamheid van antipsychotica werden 124 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen.37 De resultaten, geanalyseerd op basis van een intention-to-treat-analyse, toonden dat de effect size van atypische middelen significant groter waren dan die van klassieke antipsychotica: clozapine 0,49, risperidon 0,25 en olanzapine 0,21. Tussen olanzapine en risperidon was geen significant verschil in werkzaamheid. De werkzaamheid van de overige onderzochte atypische middelen, waarvan de meeste overigens niet in Nederland zijn geregistreerd, verschilde niet-significant van de klassieke middelen. Hoewel deze meta-analyse ook open onderzoeken bevatte, liet een analyse van alleen de dubbelblinde onderzoeken overeenkomstige resultaten zien. De onderzoekers concluderen dat de groep van de atypische antipsychotica niet als een homogene groep kan worden beschouwd.37
Conclusie
. Meta-analysen die niet in de Cochrane-bibliotheek zijn opgenomen, en in het algemeen minder strenge insluitcriteria hanteren, tonen dat atypische middelen significant werkzamer zijn dan placebo. In een meta-analyse wordt geconcludeerd dat de atypische middelen significant werkzamer zijn dan klassieke middelen. Dat geldt vooral voor olanzapine en risperidon. Bij doseringequivalenten haloperidol <12 mg/dag is er geen verschil in werkzaamheid tussen klassieke en atypische middelen.

Therapieresistentie, staken van de behandeling, negatieve symptomen en cognitie en behandeling van ouderen.
Therapieresistente schizofrenie.  In een systematisch literatuuroverzicht van gerandomiseerde en vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid van klassieke en atypische (clozapine, olanzapine, risperidon) antipsychotica bij therapieresistente (d.w.z. chronische) schizofrenie werden 12 onderzoeken met 1.916 patiënten opgenomen.38 Elf van de 12 onderzoeken hadden een dubbelblinde opzet. In vijf van zeven onderzoeken waarin clozapine werd vergeleken met een ander middel bleek clozapine significant werkzamer. De grootte van het effect op de BPRS-schaal bedroeg 0,48, hetgeen als een redelijk effect moet worden beschouwd. Het effect van clozapine was echter niet consistent in alle onderzoeken en niet op alle uitkomstmaten aantoonbaar. De meest ernstig zieke patiënten hadden vooral baat bij clozapine. In twee onderzoeken met olanzapine bleek dat bij dit middel een grotere therapietrouw werd vastgesteld. Echter de werkzaamheid van olanzapine en risperidon bleek niet significant groter in vergelijking met klassieke controlemiddelen.38
De grote mate van heterogeniteit die er tussen onderzoeken met antipsychotica bestaat, vormde de aanleiding om de vergelijkende onderzoeken van clozapine met klassieke antipsychotica opnieuw te evalueren in een meta-analyse.39 Er werden 10 onderzoeken opgenomen. Geconcludeerd werd dat vooral in recent verschenen grote onderzoeken geen wezenlijk voordeel (in de zin van klinisch relevant) van clozapine werd gevonden. Een korte duur van het onderzoek, financiële steun van een farmaceutisch bedrijf en een hogere symptoomscore bij aanvang van het onderzoek voorspelden een grotere werkzaamheid van clozapine.
In een ander recent verschenen systematisch literatuuroverzicht werd onderzocht of de atypische antipsychotica werkzamer zijn dan klassieke middelen of placebo.40  De resultaten tonen dat er met atypische middelen significant minder terugval en therapiefalen optreedt dan met klassieke middelen of placebo. Vanwege het geringe aantal onderzoeken kon geen uitspraak worden gedaan over afzonderlijke middelen.  

Staken van de behandeling. In een systematisch literatuuroverzicht van onderzoeken naar het effect van staken van antipsychotica bij patiënten met chronische schizofrenie, werden 66 onderzoeken (waarvan 38 dubbelblind) opgenomen met in totaal 4.365 patiënten die gemiddeld 9,7 maanden werden gevolgd.41 Het cumulatieve terugvalpercentage bedroeg 53% bij patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt en 16% bij patiënten bij wie de behandeling werd gecontinueerd. Jonge leeftijd, hogere aanvangsdosering van antipsychotica en kortere duur van de ziekenhuisopname waren geassocieerd met een grotere kans op terugval. De auteurs adviseren bij elk individu zorgvuldig te overwegen of staken van de medicatie wenselijk is of dat het titreren naar de laagst mogelijke, nog effectieve onderhoudsdosering de voorkeur heeft.
Of lage dan wel standaarddoseringen van antipsychotica werkzamer zijn bij het verminderen van de kans op terugval was het onderwerp van een andere meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met een duur van ten minste 12 maanden.42 Er werden 6 onderzoeken met 415 patiënten opgenomen. Doseringequivalenten van antipsychotica overeenkomend met 50-100 mg chloorpromazine waren na 12 maanden geassocieerd met een significant grotere kans op terugval (OR 2,60 [95%BI=1,55-4,37]) dan doseringequivalenten van 200-500 mg.42 Na 24 maanden waren er echter geen significante verschillen.
Negatieve symptomen en cognitie. Aangezien er enige samenhang is, worden cognitieve functiestoornissen veelal in verband gebracht met negatieve symptomen.43 Er zijn momenteel geen systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd die dit als onderwerp van onderzoek hadden, zodat ze niet op een kwalitatief gelijkwaardige wijze kunnen worden beoordeeld als de overige uitkomsten.
Behandeling van ouderen. In een systematisch literatuuroverzicht naar de behandeling van psychoses die op latere leeftijd zijn begonnen (>65 jaar), wordt geconcludeerd dat er geen goede vergelijkende onderzoeken bij ouderen zijn gepubliceerd op grond waarvan een keuze van het middel kan worden gemaakt.44

 

Terug naar boven

Conclusie

Zowel klassieke als atypische antipsychotica zijn werkzaam bij de behandeling van psychotische episoden (positieve symptomen). In sommige gevallen hebben atypische middelen ook een gunstig effect op negatieve symptomen. In het algemeen is er weinig verschil in werkzaamheid tussen de klassieke middelen aantoonbaar. Het is nog onvoldoende duidelijk of de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van de klassieke middelen. Uit enkele meta-analysen komt dit wel naar voren, maar daarbij doet zich de vraag voor wat de klinische relevantie van dit verschil is. Ook is nog niet bekend of, en zo ja, welke van de nieuwe middelen het meest werkzaam is. Uit een meta-analyse komen aanwijzingen dat clozapine het meest werkzame atypische antipsychoticum is.
Bij de behandeling van acute psychosen is in de praktijk een klassiek antipsychoticum, zoals haloperidol in een niet te hoge dosering (4-10 mg/dag) nog steeds een goede eerste keuze. Wanneer dit onvoldoende effectief is of in de laagst werkzame dosering teveel extrapiramidale bijwerkingen geeft dan kan men overstappen op een atypisch middel.
In de uiteindelijke klinische afweging voor de keuze van het type antipsychoticum neemt het optreden van bijwerkingen een belangrijke plaats in. Deze komen in deel II aan de orde.

Trefwoorden: klassieke en atypische antipsychotica, schizofrenie, psychoses, klinisch beeld, farmacologie, werkzaamheid

Stofnaam Merknaam®
Fenothiazinen 
alimemazine Nedeltran 
chloorpromazine merkloos, Chloorpromazine FNA, Largactil 
flufenazine Anatensol 
perfenazine merkloos, Trilafon 
periciazine Neuleptil 
pipotiazine Piportil 
thioridazine Melleretten, Melleril 
Thioxanthenen 
chloorprotixeen Truxal 
flupentixol Fluanxol 
zuclopentixol Cisordinol 
Butyrofenonen 
benperidol Frenactil 
broomperidol Impromen 
haloperidol merkloos, Haldol 
pipamperon Dipiperon 
Difenylbutylaminen 
fluspirileen Imap 
penfluridol Semap 
pimozide Orap 
Overige klassiek antipsychotica 
tiapride Tiapridal 
Atypische antipsychotica 
clozapine merkloos, Leponex 
olanzapine Zyprexa 
quetiapine Seroquel 
risperidon Risperdal 
sertindol Serdolect 
sulpiride Dogmatil

 

Download de PDF voor de tabellen 2 tot en met 5


Literatuurreferenties

1. Hoek, HW, Oel CJ van. Epidemiologie van schizofrenie. In: Den Boer JA, Bosch RJ van den (red.). Leerboek schizofrenie; een neurobiologische benadering. Utrecht: De Tijdstroom, 1996.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. DSM-IV. Washington: APA, 1994.
3. Stahl SM. Psychopharmacology of antipsychotics. London: Martin Duitz, 1999.
4. Harten PN van. Bewegingsstoornissen door antipsychotica: diagnostiek en behandeling. Amsterdam: Boom, 2000.
5. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine (D)2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001, 50: 360-369.
6. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, Keith SJ, Lesem M, Karcher K. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003; 160: 1125-1132.
7. Eijgelshoven M, Vries M de, Schutte K, Groot F de. Inventarisatie van het gebruik van antipsychotica. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2002.
8. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261-276.
9. Overall JE, Gorham DR. The brief psychiatric rating scale. Psychological Reports 1962; 10: 799-812.
10. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1371-1376.
11. Burg W van den. De (in)effectiviteit van psychofarmaca. Directieve Therapie 1998; 18: 6-68.
12. Joy CB, Adams CE, Lawrie SM. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
13. Thornley B, Adams CE, Awad G. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
14. Sultana A, McMonagle T. Pimozide for schizophrenia or related psychoses. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
15. Sultana A, Reilly J, Fenton M. Thioridazine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
16. Fenton M, Coutinho ESF, Campbell C. Zuclopenthixol acetate in the treatment of acute schizophrenia and similar serious mental illnesses. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
17. Quraishi S, David A, Adams CE. Depot bromperidol decanoate for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
18. David A, Quraishi S. Depot perphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
19. Quraishi S, David A. Depot pipothiazine palmitate and undecylenate for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
20. Quraishi S, Davis A, Adams CE. Depot fluspirilene for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
21. Leucht S, Hartung B. Benperidol for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
22. Kane JM. Pharmacologic treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46:1396-1408.
23. Richtlijncommissie Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn antipsychoticagebruik bij schizofrenie en psychosen. Amsterdam: Boom, 1998.
24. Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
25. Srisurapanont M, Disayanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
26. Lewis R, Bagnall A-M, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
27. Soares BGO, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia (Cochrane review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
28. Woods SW, Stolar M, Sernyak MJ, Charney DS. Consistency of atypical antipsychotic superiority to placebo in recent clinical trials. Biol Psychiatry 2001; 49: 64-70.
29. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
30. Gilbody SM, Bagnall AM, Duggan L, Tuunainen A. Risperidone versus other atypical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 2.
31. Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2002: issue 2.
32. Kennedy E, Song F, Hunter R, Clarke A, Gilbody S. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.
33. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychol Med 1994; 24: 307-316.
34. Oliveira IR de, Miranda-Scippa AMA, Sena EP de, Pereira ELA, Ribiero MG, Castro-e-Silva E, et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis comparing their efficacy and safety. J Clin Pharm Ther 1996; 21: 349-358.
35. Srisurapanont M, Maneeton N. Comparison of the efficacy and acceptability of atypical antipsychotic drugs: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Med Assoc Thai 1999; 82: 341-346.
36. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Research 1999; 35: 51-68.
37. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553-564.
38. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness or second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistent schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518-526.
39. Moncrieff J. Clozapine v. conventional antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a re-examination. Br J Psychiatry 2003; 183: 161-166.
40. Leucht S, Barnes TRE, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J psychiatry 2003; 160: 1209-1222.
41. Gilbert PL, Harris JH, McAdams LA, Jeste DV. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 173-188.
42. Barbui C, Saraceno B, Liberati A, Garattini S. Low-dose neuroleptic therapy and relapse in schizophrenia: meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Psychiatry 1996; 11: 306-313.
43. Sharma T, Harvey P. Cognition in Schizophrenia. Impairments, importance and treatment strategies. New York: Oxford University Press, 2000.
44. Arunpongpaisal S, Ahmed I, Aqeel N, Suchat P. Antipsychotic drug treatment for elderly people with late-onset schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2003: issue 2.