Atomoxetine voor de behandeling van ADHD bij volwassenen

PublicatieNr. 7 - 15 augustus 2014
Jaargang48
RubriekUitbreiding indicatie
Auteurdr D. Bijl

Atomoxetine (Strattera®) is aanvankelijk geregistreerd voor de ’behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)) bij kinderen van zes jaar en ouder en adolescenten in combinatie met psychotherapeutische en/of pedagogische maatregelen’.1 De indicatie van het middel is uitgebreid met de behandeling van volwassenen met ADHD.1 2 Dat is niet gebeurd via de gebruikelijke centrale registratieprocedure bij de European Medicines Agency (EMA), maar via een gedecentraliseerde procedure bij de Britse registratieautoriteit. Bij volwassenen dient, volgens de productinformatie, te worden bevestigd dat gedragingen (ook wel symptomen) van ADHD reeds aanwezig waren in de kindertijd en bekrachtiging door een derde partij is wenselijk. Als medicamenteuze behandeling van ADHD wordt overwogen, dient ten minste sprake te zijn van een matig-ernstige vorm van ADHD.1
Werkingsmechanisme. Atomoxetine is een selectieve heropnameremmer van noradrenaline.2
Klinisch onderzoek. De registratie-uitbreiding is gebaseerd op zes kortetermijnonderzoeken en vier wat langer durende onderzoeken, gesponsord door de fabrikant. In de zes gerandomiseerde dubbelblinde kortetermijnonderzoeken met in totaal 1.958 patiënten en een duur van tien tot 16 weken verbeterden de gedragingen van ADHD statistisch significant in vergelijking met placebo op de uitkomstmaat ’Conners’ Adult ADHD Rating Scale’ (CAARS), een gevalideerde maat voor de ernst van de aandoening.2 Deze uitkomstmaat die in de meeste onderzoeken werd gebruikt, heeft een schaal van 0 tot 54 en is gebaseerd op de 18 gedragingen die in de vierde versie van de ’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM-IV) van de ’American Psychiatric Association’ (APA) voor de diagnose ADHD worden gesteld (12 van de 18 zijn nodig voor een diagnose ADHD) en deze kunnen worden beoordeeld in vier categorieën (0 (nooit) tot 3 (heel vaak)). De CAARS kan worden ingevuld door de onderzoeker, de beoordelaar en door de patiënt. De uitgangswaarden op deze uitkomstmaat varieerden van circa 30 tot 36 en waren aan het einde van de onderzoeken significant afgenomen (9-14 met atomoxetine en 6-9 pt. met placebo, 3 tot 6 pt. meer dan met placebo). De onderzoeken waren uitgevoerd in de Verenigde Staten (VS), Canada, Puerto Rico, Japan, Taiwan en Zuid-Korea.2
Er zijn vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van zes maanden in de VS verricht en gefinancierd door de fabrikant.2-6 In het eerste onderzoek naar functionele uitkomsten met 410 patiënten waren na zes maanden behandeling de uitkomsten op de primaire functionele uitkomstmaat, de ’Endicott Work Productivity Scale’ (EWPS), in beide behandelgroepen niet-significant verschillend met circa 16% afgenomen.3 De EWPS meet de aan- en afwezigheid op het werk en wordt door de patiënt ingevuld. Wat betreft de ernst van de aandoening, was de gemiddelde afname van de ADHD-gedragingen op de CAARS, een secundaire uitkomstmaat, niet-significant verschillend tussen atomoxetine en placebo (12 pt. in beide groepen, bij uitgangswaarden 33-34) op twee van de drie versies.3 In de door de patiënten ingevulde versies van de CAARS was het verschil met placebo significant, maar in een andere door de patiënten ingevulde ernstmaat, de ’Adult Self-Report Scale’ (ASRS), was er geen significant verschil tussen atomoxetine en placebo. Na zes maanden had circa 42% van de patiënten het onderzoek afgemaakt.3
In het tweede onderzoek met 501 patiënten werd na zes maanden een significant voordeel behaald van 3,6 punten meer afname op de primaire uitkomstmaat ’Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale’ (AISRS, uitgangswaarde 39, afname resp. 14 en 11 pnt., een vragenlijst vergelijkbaar met de CAARS) bij gebruikers van atomoxetine in vergelijking met placebo: respectievelijk afname van 38,5 naar 24,4 punten, en van 39,2 naar 28,7 punten.4 Ook werd een significant voordeel van 2,3 punten behaald op de secundaire uitkomstmaat CAARS (uitgangswaarde 21) in vergelijking met placebo. Patiënten die eerder geen voordeel hadden gehad van een medicamenteuze behandeling van ADHD waren uitgesloten van deelname. Voorts werden patiënten uit het onderzoek verwijderd als zij tijdens het onderzoek een therapietrouw hadden die kleiner was dan 70%, maar de onderzoekers geven niet aan hoeveel patiënten dit betrof. De aanvangsdosering van atomoxetine bedroeg 25 mg per dag, in tegenstelling tot de 60 mg per dag die in de Amerikaanse productinformatie wordt geadviseerd.4 De uitval (onder meer vanwege bijwerkingen) van patiënten was in dit onderzoek 59%.4
In het derde onderzoek met 502 patiënten, werd na 24 weken een significant voordeel behaald van zes punten meer afname op de primaire uitkomstmaat CAARS (uitgangswaarde 35) bij gebruikers van atomoxetine in vergelijking met placebo (resp. afname 14,3 en 8,3).5 De onderzoekers beschouwden een afname van 25% op de CAARS als een respons en die was groter bij atomoxetine dan bij placebo (resp.69 vs. 42%), maar de keuze voor dit afkappunt wordt niet onderbouwd met een referentie. De uitval (onder meer vanwege bijwerkingen) van patiënten was in dit onderzoek 50%.5
In het vierde onderzoek bereikte na zes maanden 26% van de patiënten het vooraf vastgestelde criterium van verbetering (minstens 30% verbetering van de gedragingen en max. 3 pt. op de ernstschaal van de ’Clinical Global Impression’ (CGI) ofwel de globale klinische indruk (schaal max. 7 pt.)).6 64% van deze patiënten (17% van de oorspronkelijke groep) wordt na nog eens zes maanden behandeling als ’responder’ aangemerkt, tegenover 50% bij placebo.6
Bijwerkingen.
Zeer vaak (≥10%) voorkomende bijwerkingen zijn verminderde eetlust, hoofdpijn, slapeloosheid, droge mond, misselijkheid en braken, een verhoogde bloeddruk en een verhoogde hartfrequentie. Evenals dat bij kinderen het geval is, zijn er twijfels over de veiligheid met betrekking tot een mogelijke toename van suïcidaliteit, agressie, leverschade en cardiovasculaire bijwerkingen.1 Tijdens de behandeling dienen de bloeddruk en de hartfrequentie regelmatig te worden gecontroleerd. Indien zich cardiovasculaire klachten ontwikkelen, is directe verwijzing naar een specialist aangewezen.1
Contra-indicaties en interacties. In de productinformatie worden diverse bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij het gebruik genoemd.1 Het betreft mogelijke allergische reacties, zoals angioneurotisch oedeem en urticaria. Atomoxetine kan psychotische of manische symptomen veroorzaken of verergeren.7 Bij gelijktijdig gebruik van remmers van CYP2D6 (bv. fluoxetine (merkloos, Prozac®), paroxetine (merkloos, Seroxat®)) kan de plasmaconcentratie van atomoxetine stijgen met bijwerkingen als gevolg.1 7 In de productinformatie wordt gemeld dat atomoxetine niet in combinatie met monoamine-oxidase (MAO)-remmers mag worden gebruikt en ook niet binnen twee weken na het staken van een behandeling met deze middelen.1 Voorts dient atomoxetine met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met bloeddrukverlagende middelen, QT-intervalverlengende middelen (Gebu 2014; 48: 27-33), en middelen die de gevoeligheid voor convulsies verhogen.1 De kans op mydriasis is verhoogd en het middel dient dan ook niet te worden gebruikt door patiënten met nauwekamerhoekglaucoom. Atomoxetine mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire stoornissen.1 Bij leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis nodig.

Plaatsbepaling

De uitbreiding van de indicatie van atomoxetine met volwassenen met ADHD is vrij geruisloos gebeurd. Op de website van de Europese registratieautoriteit EMA is geen wetenschappelijke informatie te vinden op basis van welke onderzoeken deze indicatie-uitbreiding heeft plaatsgevonden. Op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is weliswaar een openbaar beoordelingsrapport beschikbaar, maar de onderzoeken waarop de registratie is gebaseerd, zijn hierin niet opgenomen. De achtergrondinformatie werd gevonden op de website van de Britse registratieautoriteit ’Medicines Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA).2 In het beoordelingsrapport van de MHRA is vermeld dat de diagnose ADHD is gesteld op basis van criteria van de DSM-IV en niet op basis van de tiende versie van de ’International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems’, de ICD-10.2 De ICD-10 geeft aan dat de diagnose ADHD bij volwassenen alleen kan worden gesteld als zowel aan de criteria voor aandachtstekort als aan die van hyperactiviteit is voldaan.2 Volwassenen zouden echter minder last hebben van hyperactiviteit, maar meer van functionele beperkingen vanwege aandachtstekort.
Ofschoon de werkzaamheid van atomoxetine op de primaire uitkomstmaten statistisch significant beter is dan placebo, kan worden betwijfeld of deze effecten ook klinisch relevant zijn. In het beoordelingsrapport van de MHRA is aangegeven dat de responscriteria van een klinisch zinvol effect tamelijk royaal zijn.2 Zo lijkt een afname van 25% van de symptoomscore op de CAARS of AISRS een nogal bescheiden effect, aangezien effecten van een dergelijke omvang vaak worden gezien in de placebogroepen in gerandomiseerde onderzoeken in de psychiatrie. Veelal wordt in psychiatrisch onderzoek een afname van 50% van de symptoomscore als responscriterium gehanteerd.1
De registratietekst bevat diverse onduidelijkheden. De term kindertijd wordt niet gedefinieerd, wat dient te worden verstaan onder een matig-ernstige vorm van ADHD is onvoldoende duidelijk en wat een derde partij is, blijft eveneens onduidelijk.
De problemen met de onderzoeken zijn grotendeels dezelfde als bij de onderzoeken met kinderen en adolescenten (Gebu 2012; 46: 121-129). In zowel de korte- als de langetermijnonderzoeken werden de patiënten niet conform de geregistreerde indicatie behandeld, er werd namelijk geen psychotherapeutische behandeling gegeven. De resultaten van de langetermijnonderzoeken tonen een matige werkzaamheid en een grote placeborespons in het verminderen van de ADHD-gedragingen, een hoge uitval en geen werkzaamheid in het verbeteren van het functioneren op het werk. Met name het ontbreken van een effect op het verbeteren van de functionele beperkingen is van belang, aangezien patiënten daar gewoonlijk meer last van hebben dan van de ADHD-gedragingen. Er is derhalve twijfel of de balans van werkzaamheid en bijwerkingen positief is en of de uitkomsten klinisch relevant zijn. Het is dus ook de vraag wie van een langdurige behandeling zou kunnen profiteren.
Overigens is de diagnose ADHD bij volwassenen, evenals bij kinderen, controversieel, onder meer omdat concentratieproblemen en rusteloosheid niet-specifieke gedragingen zijn en veel voorkomen zowel bij andere stoornissen als in de ’normale’ bevolking. Daarbij is ook onvoldoende aannemelijk gemaakt dat behandeling van gedragingen ofwel het symptomencomplex tot een klinisch relevante verbetering leidt.8 Het Geneesmiddelenbulletin ziet, evenals ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (2013; 44: 100), op grond van de genoemde twijfels geen indicatie voor het middel.


Literatuurreferenties
1. Productinformatie atomoxetine (Strattera®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2.
Productinformatie atomoxetine (Strattera®). MHRA. Via: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con020684.pdf.
3. Adler LA, et al. Functional outcomes in the treatment of adults with ADHD. J Atten Disorders 2008; 11: 720-727.
4. Adler LA, et al. Once-daily atomoxetine for adult attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 44-50.
5. Young JL, et al. Once-daily treatment with atomoxetine in adults attention-deficit/hyperactivity disorder: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neuropharm 2011; 34: 51-60.
6. Upadhyaya H, et al. Maintenance of response after open-label treatment with atomoxetine hydrochloride in international European and non-european adult outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled, randomised withdrawal study. Eur J Psychiat 2013; 27: 185-205.
7. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
8. Moncrieff J, et al. Is ADHD a valid diagnosis in adults? No. BMJ 2010; 340: c547.