Colesevelam

PublicatieNr. 12 - 16 december 2011
Jaargang45
RubriekUitbreiding indicatie
Auteurdr D. Bijl
Pagina's142-143

Colesevelam
Cholestagel® (Genzyme)
omhulde tablet 625 mg
primaire hypercholesterolemie als combinatietherapie met ezetimib met of zonder een statine

Colesevelam (Cholestagel®) is geregistreerd ’in combinatie met een statine als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie van LDL-cholesterol verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen. Als monotherapie is colesevelam geregistreerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaal-cholesterol en LDL-cholesterol te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen’.1 Thans is een nieuwe indicatie toegevoegd: Colesevelam kan ook worden gebruikt in combinatie met ezetimib (Ezetrol®), met of zonder een statine, bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie, inclusief patiënten met familiaire hypercholesterolemie’.1 Het middel wordt één tot tweemaal daags gedoseerd (4 tot 6 tabletten per dag gegeven in 1-2 doses).

Werkingsmechanisme. Colesevelam vormt in de darm onoplosbare complexen met galzuren, waardoor de enterohepatische kringloop van galzuren wordt onderbroken.2 Hierdoor neemt de uitscheiding van galzuren toe en wordt in de lever de omzetting van cholesterol in galzuren bevorderd. De verlaging van de cholesterolconcentratie stimuleert de aanmaak van LDL-receptoren in de lever. De extra extractie van cholesterol uit het bloed door de lever ten gevolge van een toename van het aantal LDL-receptoren verlaagt de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed.2

Klinisch onderzoek. Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de combinatie colesevelam/ezetimib ten behoeve van de registratie van de nieuwe indicatie is vergeleken met placebo/ezetimib.3 4 Hiervan wordt het tweede onderzoek, een ’pilot’-onderzoek bij 20 patiënten,4 niet besproken. In het eerste onderzoek werden 86 patiënten met een niet-behandelde primaire hypercholesterolemie (LDL-cholesterolconcentratie 3,4 mmol/l) gerandomiseerd naar een behandeling met colesevelam/ezetimib of placebo/ezetimib.3 Na zes weken behandeling was het primaire eindpunt, de gemiddelde daling van de LDL-cholesterolconcentratie, significant groter met colesevelam/ezetimib dan met placebo/ezetimib (afname resp. 32 en 21,4%). Er waren geen statistisch significante effecten op de HDL-cholesterolconcentratie.
Voorts is er één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd waarin de combinatie colesevelam/ezetimib/statine is vergeleken met placebo/ezetimib/statine bij 86 patiënten met familiaire hypercholesterolemie met een LDL-cholesterolconcentratie >2,5 mmol/l na behandeling met een statine en ezetimib.5 Na 12 weken was de gemiddelde absolute verlaging van het LDL-cholesterol 0,6 mmol/l in de eerste groep vergeleken met 0 mmol/l in de tweede groep, overeenkomend met een extra relatieve verlaging van 12%, een significant verschil.5

Bijwerkingen. In onderzoek waarbij de combinatie colesevelam/ezetimib is onderzocht, waren gastro-intestinale bijwerkingen de meest voorkomende, hetgeen ook bij monotherapie met deze middelen het geval is. Gezien het geringe aantal ingesloten patiënten is onvoldoende duidelijk wat de ernstige of zeldzame bijwerkingen zijn bij combinatietherapie.2 De ’European Medicines Agency’ (EMA) heeft de fabrikant derhalve gevraagd meer informatie over enkele bijwerkingen te geven: cataract, maagdistensie, urineweginfecties, hypertensie en een positieve rombergtest (wankelen en neigen tot vallen bij rechtop staan met gesloten ogen, positief bij een aandoening van het cerebellum).2 
In onderzoek met de combinatie colesevelam/ezetimib/statine waren gastro-intestinale bijwerkingen eveneens de meest voorkomende.2

Contra-indicaties en interacties. Colesevelam is gecontraïndiceerd bij obstructie van galwegen of darmen.1 Geadviseerd wordt colesevelam alleen aan volwassenen voor te schrijven.6
Colesevelam kan de absorptie vertragen van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen, zoals anticoagulantia, ciclosporine (merkloos, Neoral®, Sandimmune®), ethinylestradiol (in diverse orale anticonceptiva), fenytoïne (Diphantoïne(-Z)®, Epanutin®) glibenclamide (merkloos), font color=”#074997″>levothyroxinebevattende preparaten (merkloos, Eltroxin, Euthyrox, Thyrax) en verapamil (merkloos, Isoptin®).2 Indien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient colesevelam ten minste vier uur vóór of ten minste vier uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden ingenomen.1

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn geen gegevens over het gebruik van colesevelam tijdens de zwangerschap en borstvoeding, maar de fabrikant geeft aan dat voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven tijdens de zwangerschap en borstvoeding.2 Er zijn geen gegevens uit proefdieronderzoek die wijzen op mogelijk schadelijke effecten.

Plaatsbepaling

De gepubliceerde onderzoeken waarin de nieuwe indicatie voor colesevelam is onderzocht, zijn kortdurende onderzoeken met geringe patiëntenaantallen waarin slechts effecten op surrogaatparameters zijn onderzocht. Er zijn geen effecten bekend op harde klinische eindpunten van morbiditeit en mortaliteit. Voorts zijn er onvoldoende gegevens bekend over de bijwerkingen. De fabrikant sponsorde al het onderzoek en was betrokken bij de analyse en publicatie van het artikel, alsmede bij het schrijven. Nader langetermijnonderzoek naar zowel de werkzaamheid als de bijwerkingen is nodig alvorens een plaatsbepaling kan worden gegeven. Kortom, er is geen reden dit middel voor deze indicatie voor te schrijven.


* DDD = ’Defined Daily Dose’. ** De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-index van November 2011, vergoedingsprijs, excl. BTW. *** Deze prijzen zijn berekend op basis van tabletten van 20 mg.


Literatuurreferenties

1. Productinformatie colesevelam (CholestagelÒ), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport colesevelam (CholestagelÒ), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten (versie 8 maart 2011).
3. Bays H, et al. Lipid-lowering effects of colesevelam HCl in combination with ezetimibe. Curr Med Res Opin 2006; 22: 2191-2200.
4. Knopp RH, et al. Lipoprotein effects of combined ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in hypercholesterolemic subjects: a pilot study. Metab Clin Exp 2006; 55: 1697-1703.
5. Huijgen R, et al. Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients with familial hypercholesterolemia: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Clin Ther 2010; 32: 615-625.
6. CFH-rapport colesevelam (CholestagelÒ), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten (versie 23 juli 2007).