Combinatiepreparaten van luchtwegverwijders voor de behandeling van COPD

PublicatieNr. 2 - 10 maart 2016
Jaargang50
RubriekHoofdartikel
Pagina's15-21

Symposium Geneesmiddelenbulletin 30 juni 2016 in Leiden.
Klik hier voor meer informatie.

Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets

De laatste vijf jaar is een aantal nieuwe luchtwegverwijders voor de behandeling van COPD op de markt gekomen, combinatiepreparaten van de zogenoemde langwerkende parasympathicolytica en de langwerkende b2-sympathicomimetica. Voor deze middelen wordt veel reclame gemaakt, maar het is de vraag of deze combinatiepreparaten wel zo goed werkzaam zijn als de reclames doen geloven (Gebu 2016; 50: 15-22).

Inleiding

De laatste vijf jaar is een aantal nieuwe luchtwegverwijders voor de behandeling van chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)) op de markt gekomen. Deze luchtwegverwijders hebben een bronchusverwijdende werking door een antagonerend effect op de muscarinereceptoren, de langwerkende parasympathicolytica (anticholinergica of long-acting muscarinic antagonists (LAMA’s)), of een stimulerend effect op de β2-receptoren in de luchtwegen, de langwerkende β2-sympathicomimetica (long-acting beta-2-agonists (LABA’s)). In Gebu 2008; 42: 111-119 is voor het laatst in een hoofdartikel aandacht besteed aan de behandeling van COPD.

In de rubriek Nieuwe Geneesmiddelen is een pilwaardering toegekend aan de parasympathicolytica aclidinium (Gebu 2013; 47: 46-47), glycopyrronium (Gebu 2013; 47: 70-71) en umeclidinium (Gebu 2015; 49: 89-90), en aan de β2-sympathicomimetica indacaterol (Gebu 2011; 45: 19-20) en olodaterol (Gebu 2015; 49: 102-103). Deze me too’s werden beoordeeld als geneesmiddelen zonder toegevoegde waarde. Ze zijn nu ook in combinatiepreparaten beschikbaar. Een zesde middel, het β2-sympathicomimeticum vilanterol, is alleen beschikbaar in een combinatiepreparaat.

In dit artikel wordt ingegaan op de pathofysiologie, het beloop en de epidemiologie van COPD, daarna volgt een uitleg over de indeling naar ernst, behandeldoelen en richtlijnen, en de klinische relevantie van uitkomstmaten, en vervolgens wordt besproken de farmacologie, de werkzaamheid en de bijwerkingen van de verschillende combinatiepreparaten, alsmede de interacties en contra-indicaties en het gebruik in de zwangerschap en bij borstvoeding. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. De invloed van de verschillende typen inhalatoren wordt in dit artikel buiten beschouwing gelaten.

Begrippenlijst

COPD. Chronische obstructieve longziekte ofwel ’chronic obstructive pulmonary disease’.
FEV1. Het geforceerde expiratoire volume in één seconde, de hoeveelheid lucht die na een maximale inademing in één seconde met kracht kan worden uitgeademd.
FVC. Geforceerde expiratoire vitale capaciteit, de totale hoeveelheid lucht die na een maximale inademing met kracht kan worden uitgeademd.
FEV1 AUC0-t. Een maat voor de gemiddelde werkzaamheid van één dosis binnen een bepaalde tijdsperiode (0-t). Deze wordt berekend door het FEV1 elk uur te meten en uit de grafiek die ontstaat de oppervlakte onder de curve (AUC) te berekenen en te delen door het aantal gemeten uren (t).
FEV1-dalwaarde. FEV1-waarde vlak voor een nieuwe dosering wordt gebruikt (meestal het gemiddelde van twee metingen in het uur voordat een nieuwe dosis van een luchtwegverwijder moet worden geïnhaleerd).
FEV1/FVC-ratio. Bij obstructieve longziekten is deze ratio kleiner dan normaal en kleiner dan bij een verminderd longvolume door andere oorzaken, doordat de uitademing bij COPD langzamer verloopt. Bij COPD is de vermindering van de FEV1 daardoor in verhouding lager dan de vermindering van de FVC.
GOLD. ’Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease’, een internationale samenwerking van longspecialisten, opgericht in 1998 gefinancierd door onder andere de overheid en de farmaceutische industrie.
Pakjaar. Maat voor de blootstelling aan tabak. 1 pakjaar is gelijk aan het roken van 20 sigaretten per dag gedurende één jaar.
Voorspelde waarde. Referentiewaarden voor longfunctieparameters, zoals FEV1 en FVC. Deze zijn afhankelijk van geslacht, lichaamslengte en etniciteit, en nemen af met de leeftijd. Een longfunctiewaarde zal dus altijd moeten worden vergeleken met de waarde die op grond van de leeftijd en het geslacht van de patiënt mag worden verwacht.1

Pathofysiologie, beloop en epidemiologie

Pathofysiologie. COPD wordt gekarakteriseerd door een chronische en slechts gedeeltelijk reversibele obstructie van de luchtwegen. Het is een progressieve aandoening met een versterkte ontstekingsreactie van de luchtwegen bij blootstelling aan schadelijke stoffen. Obstructie ontstaat geleidelijk door chronische ontstekingsreacties, met als gevolg beschadiging van het longweefsel, en verlies van elasticiteit van de luchtwegen. De alveoli verwijden extreem en beschadigen daardoor extra. Het eindstadium is emfyseem waarbij het oppervlak voor gasuitwisseling in de longblaasjes sterk is verminderd. In de longvaten treedt verdikking van de wanden op en neemt de hoeveelheid glad spierweefsel toe. Jarenlang roken is verreweg de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van COPD.2 3 Het belangrijkste symptoom, kortademigheid, wordt veroorzaakt door hyperinflatie waarbij de patiënt door de obstructie in de longen onvoldoende in staat is om uit te ademen en er (steeds meer) lucht in de longen achterblijft. Exacerbaties worden in het merendeel van de gevallen uitgelokt door virale of bacteriële infecties (50 tot 70%) en in 10% door omgevingsfactoren. Bij een deel van de exacerbaties wordt geen oorzaak gevonden.2 3

Beloop. De eerste klachten van COPD presenteren zich als schijnbaar kortdurende perioden van onder meer acute bronchitis of onderste luchtweginfecties. Daarna treedt kortademigheid bij inspanning meer op de voorgrond en frequent hoesten, al dan niet met het opgeven van sputum.4 Het beloop wordt gekenmerkt door exacerbaties (aanvallen van ernstige kortademigheid) en longinfecties. Latere problemen die kunnen ontstaan zijn gewichtsverlies (bij ca. 10% van de pat.) door een verstoorde eiwitbalans met een afname van spiermassa, en pulmonale hypertensie (Gebu 2013; 47: 123-130). Het beloop van de ziekte hangt in sterke mate af of de patiënt stopt met roken nadat de diagnose is gesteld. Ook een groter aantal exacerbaties en infecties kan de achteruitgang bij COPD versnellen.3 4

Epidemiologie. De prevalentie van COPD bedraagt circa 2%. Dit zijn ongeveer 350.000 patiënten in Nederland, waarvan iets meer dan de helft mannen.5 De diagnose wordt met name op latere leeftijd gesteld (vanaf ca. 40 jaar).

Indeling naar ernst, behandeldoelen en richtlijnen, en klinische relevantie van uitkomstmaten

Indeling naar ernst. In gerandomiseerd onderzoek wordt meestal de indeling van het ’Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease’ (GOLD) gebruikt bij het vaststellen van de insluitcriteria en de selectie van patiënten. COPD wordt ingedeeld in vier stadia op basis van de mate van luchtwegobstructie. Bij GOLD-stadium I, ofwel licht COPD, is de FEV1/FVC-ratio <70%, en de FEV1 >80% (van de voorspelde waarde). In dit stadium heeft de patiënt nog geen klachten of alleen een chronische hoest met het opgeven van sputum. Bij GOLD-stadium II (matig-ernstige COPD) is het FEV1 afgenomen (FEV1 50-80%) en is er ook kortademigheid bij inspanning. Bij GOLD-stadium III (ernstige COPD) neemt het FEV1 verder af (FEV1 30-50%), is de kortademigheid verergerd en zijn er vaak meerdere exacerbaties per jaar. Bij GOLD-stadium IV (zeer ernstige COPD) is de FEV1 <30%. De kwaliteit van leven is sterk verminderd en er komen levensbedreigende exacerbaties voor.2 4 In 2015 is de GOLD-indeling verder verfijnd door de ernst van de symptomen en de ernst van de kortademigheid (de ziektelast) erbij te betrekken.

Het Centraal BegeleidingsOrgaan (CBO) ook wel het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg, houdt in haar richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van COPD’ van maart 2010 nog de oude GOLD-indeling aan.4 De NHG-Standaard ’COPD’ uit 2015 hanteert een indeling gebaseerd op de FEV1 en voegt daar een aantal criteria met betrekking tot de ziektelast aan toe, maar beschrijft alleen de minder ernstige vormen die in de eerste lijn worden behandeld (lichte en matige COPD, volgens de NHG-indeling).3

Behandeldoelen en richtlijnen voor behandeling.

De behandeldoelen bij COPD (zowel in de eerste als in de tweede lijn) zijn vooral gericht op het beperken van de ziektelast en het vertragen van de progressie van de aandoening. Voor de korte termijn vertaalt zich dit in het verminderen van de klachten, het verbeteren van het inspanningsvermogen, verbetering van de kwaliteit van leven, het optimaliseren van de longfunctie en het voorkomen van exacerbaties. Voor de langere termijn zijn de behandeldoelen voorkomen of vertragen van de achteruitgang van de longfunctie, het uitstellen of voorkomen van complicaties, invaliditeit, arbeidsongeschiktheid en mortaliteit, en het zo lang mogelijk optimaal houden van de kwaliteit van leven.3 4

Richtlijnen voor behandeling. Patiënten met een lichte tot matig-ernstige COPD (GOLD-stadium I en II) worden in de eerste lijn behandeld. Niet-medicamenteuze behandeling speelt een zeer belangrijke rol omdat de werkzaamheid van geneesmiddelen beperkt is. Op de eerste plaats komt stoppen met roken, maar ook wordt aangeraden dagelijks een half uur matig intensief te bewegen en ademhalingsoefeningen te doen onder begeleiding van een daarin gespecialiseerde oefentherapeut of fysiotherapeut. Bij patiënten met een lichte COPD is, volgens de indeling die de NHG hanteert, behandeling niet nodig. Eventueel kan een kortwerkende luchtwegverwijder worden aangeraden als zo nodig behandeling. Bij matig-ernstige COPD wordt begonnen met een kortwerkende luchtwegverwijder (een kortwerkend β2-sympathicomimeticum of parasympathicolyticum). Als deze onvoldoende werkzaam is, kan een kortwerkende luchtwegverwijder van de andere soort worden voorgeschreven of worden toegevoegd. Bij verergering van de klachten wordt overgeschakeld naar een langwerkende luchtwegverwijder (een langwerkend β2-sympathicomimeticum of parasympathicolyticum). Inhalatiecorticosteroïden zijn alleen aangewezen als er gedurende één jaar twee of meer ernstige exacerbaties zijn geweest. Volgens de NHG-Standaard kan zo nodig een langwerkend β2-sympathicomimeticum met een langwerkend parasympathicolyticum worden gecombineerd, hoewel het bewijs voor de werkzaamheid en toegevoegde waarde beperkt zijn.3

Patiënten met frequente exacerbaties of ernstige COPD worden verwezen naar de tweede lijn. In de CBO-richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van COPD’ wordt aangegeven dat ondanks het ontbreken van voldoende bewijs voor de werkzaamheid er zo nodig een tweede langwerkende luchtwegverwijder van het andere type aan de behandeling kan worden toegevoegd. Inhalatiecorticosteroïden worden toegevoegd (indien de patiënt deze nog niet gebruikt) om het aantal exacerbaties te verminderen. Orale corticosteroïden worden alleen voorgeschreven bij exacerbaties, maar worden niet geadviseerd als onderhoudsbehandeling.4

Klinische relevantie van uitkomstmaten. In de in dit artikel besproken gerandomiseerde onderzoeken worden de surrogaatparameters dalwaarde van de FEV1 (FEV1-waarde vlak voor toediening van een nieuwe dosis) en de FEV1 AUC0-t (een maat voor de longcapaciteit gemeten over een vooraf vastgestelde tijdsperiode na inhalatie) het meest gebruikt als primaire uitkomstmaten. Ook de FEV1 gemeten één uur na de inhalatie en het aantal exacerbaties dat binnen een bepaalde tijdsperiode voorkomt, worden als uitkomstmaten gebruikt.

Er bestaan geen harde wetenschappelijke gegevens over wat de minimale klinisch relevante verschillen zijn voor de genoemde uitkomstmaten. In Gebu 2008; 42: 111-119 is aangegeven dat voor de FEV1 een toename van ten minste 200 ml wordt aangehouden. De European Medicines Agency (EMA) stelt dat moet worden aangetoond dat de resultaten statistisch significant en klinisch relevant zijn en hield in de beoordeling van de combinatiepreparaten rekening met verschillende grenswaarden ten opzichte van placebo (100 en 120 ml).6-9 Er bestaat geen consensus over de grenswaarde van de afname van de exacerbatiefrequentie. In dit artikel wordt evenals in Gebu 2008; 42: 111-119 een afname van 5 tot 10% als maat gehanteerd, dat wil zeggen dat men tien tot 20 patiënten gedurende een bepaalde periode moet behandelen om bij één patiënt een exacerbatie te voorkomen. De patiënt klaagt over kortademigheid, een verminderd inspanningsvermogen of beperkingen die in het dagelijkse leven worden ondervonden. Deze klachten kunnen worden gekwantificeerd met behulp van specifiek gevalideerde scoringssystemen, zoals de ’Saint George’s Respiratory Questionnaire’ (SGRQ) die in een aantal in dit artikel besproken onderzoeken als primaire uitkomstmaat wordt gebruikt. Met deze vragenlijst beoogt men de status van de gezondheid van de patiënt en de aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven te onderzoeken (schaal 0-100 pnt.). Het minimale klinisch relevante verschil is vastgesteld op vier punten.9 10 Hoewel wordt geclaimd dat men met deze schalen beter kan laten zien in welke mate de ziekte het leven van een patiënt beperkt, is de validiteit van het wetenschappelijke bewijs dat via patiëntgeoriënteerde uitkomstmaten is verkregen geringer dan bewijs verkregen via meer objectieve maten, zoals de FEV1.

Farmacologie

Farmacologie. De hier besproken combinatiepreparaten bevatten een langwerkend β2-sympathicomimeticum en een langwerkend parasympathicolyticum. Langwerkende β2-sympathicomimetica zijn formoterol, indacaterol, olodaterol en vilanterol. Zij binden selectief aan de β2-receptoren en stimuleren daardoor het enzym dat adenosinetrifosfaat (ATP) in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) omzet. Het cAMP geeft aanleiding tot bronchodilatatie, en verhindert het vrijkomen van ontstekingsmediatoren (bijv. histamine) uit mestcellen. Mestcellen komen onder meer voor in de luchtwegen en spelen een rol bij overgevoeligheidsreacties.6-8 11 12 β2-sympathicomimetica kunnen ook elders in het lichaam hun werking uitoefenen en zo bijwerkingen veroorzaken, waaronder hartkloppingen, tremor en hoofdpijn.13 Tot de langwerkende parasympathicolytica behoren aclidinium, glycopyrronium, tiotropium en umeclidinium. Deze geneesmiddelen binden vooral aan de muscarine M3-receptoren in de luchtwegen. Door blokkade van deze receptoren wordt het samentrekken van het gladde spierweefstel in de luchtwegen onder invloed van acetylcholine verhinderd waardoor bronchodilatatie ontstaat. 6-8 11 12 Parasympathicolytica kunnen echter ook elders in het lichaam hun werking uitoefenen, waardoor ze typische anticholinerge bijwerkingen veroorzaken, zoals een droge mond, misselijkheid, obstipatie, urineretentie en een verhoogde hartslag.14

De langere werking wordt bij beide groepen geneesmiddelen veroorzaakt door de molecuulstructuur die een sterke binding aan de receptoren in de luchtwegen geeft, waardoor hun werking 12 tot meer dan 24 uur behouden blijft. 6-8 11 12

Werkzaamheid

Door geneesmiddelen te combineren in één toedieningsvorm kan het effect toenemen (Gebu 2007; 41: 125-131). Bij de combinatie van langwerkende luchtwegverwijders kan hierbij onderscheid worden gemaakt tussen een synergistisch of een additief effect. Er wordt gesproken van een synergistisch effect als beide geneesmiddelen elkaar dusdanig versterken dat het uiteindelijke effect samen groter is dan het effect van de afzonderlijke middelen (1+1≥2). Onder additie wordt verstaan dat het uiteindelijke effect van twee geneesmiddelen samen even groot is als het gesommeerde effect van de afzonderlijke middelen (1+1=2).

Door middelen in één toedieningsvorm te combineren, kan de therapietrouw toenemen omdat de doseerfrequentie is verlaagd en het gebruiksgemak is vergroot. Therapietrouw is echter geen klinische uitkomstmaat en er is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de invloed van therapietrouw op de werkzaamheid van geneesmiddelen of de uitkomsten op de lange termijn (Gebu 2012; 46: 49-55).

Hieronder worden verschillende gerandomiseerde onderzoeken beschreven die naar de werkzaamheid van de combinatiepreparaten zijn gedaan. In dit artikel worden alleen gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken besproken en alleen de resultaten van de groepen die met geregistreerde doseringen zijn behandeld. Alleen de primaire uitkomstmaten worden besproken omdat de statistische zeggingskracht ofwel ’power’ hierop is berekend. Het resultaat van vragenlijsten wordt alleen besproken indien dit was vastgelegd als primaire uitkomstmaat en de vragenlijst uitgebreid werd gevalideerd voor de onderzochte doelgroep en tevens de klinische relevantie ervan werd bepaald.

In de besproken onderzoeken werden vergelijkbare insluitcriteria gehanteerd (leeftijd hoger dan 40 jr., (ex-)rokers met meer dan tien pakjaren). In alle onderzoeken mochten inhalatiecorticosteroïden worden gecontinueerd (m.u.v. één onderzoek waarin de langwerkende luchtwegverwijders werden vergeleken met een luchtwegverwijder/inhalatiecorticosteroïde).15 Alle onderzoeken werden gefinancierd door de farmaceutische industrie.

Indacaterol/glycopyrronium

Indicatie en dosering. In 2013 werd de combinatie van indacaterol met glycopyrronium (inhalatiepoeder in capsule) geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van COPD. De geregistreerde dosering is 1 dd 110/50 µg.7

Werkzaamheid. Voor de registratie zijn drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd,15-17 waarvan slechts één placebogecontroleerd16. Een vierde onderzoek dat na registratie werd gepubliceerd vergeleek indacaterol en glycopyrronium met indacaterol en placebo.18 Omdat deze combinaties echter niet in één inhalator werden toegediend, blijft dit onderzoek hier buiten beschouwing.

In het eerste onderzoek werden 2.144 patiënten met matig-ernstige tot ernstige COPD (GOLD-stadium II of III) gerandomiseerd naar een behandeling met indacaterol/glycopyrronium, één van de afzonderlijke middelen of placebo.16 Na 26 weken was de verbetering van de FEV1-dalwaarde, het primaire eindpunt, statistisch significant groter in de groep die met indacaterol/glycopyrronium werd behandeld in vergelijking met de indacaterol- en glycopyrroniumgroep en de placebogroep (resp. 70, 90 ml en 200 ml).16

In het tweede onderzoek werden 523 patiënten (GOLD-stadium II (80%) of III (20%)) gerandomiseerd naar een behandeling met indacaterol/glycopyrronium of de combinatie salmeterol/fluticason.15 Salmeterol/fluticason is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met ernstige COPD met een FEV1 kleiner dan 60%, maar in dit onderzoek werden voornamelijk patiënten met matig-ernstige COPD ingesloten. In de Nederlandse behandelrichtlijnen (NHG-standaard en de richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van COPD’ van het CBO)3 4 worden inhalatiecorticosteroïden alleen aangeraden bij frequente exacerbaties omdat alleen daarbij de werkzaamheid is aangetoond, maar in dit onderzoek werden patiënten van deelname uitgesloten als zij in het afgelopen jaar een exacerbatie hadden gehad. De FEV1-AUC0-12-waarde, het primaire eindpunt, was na 26 weken significant groter in de indacaterol/glycopyrronium- dan in de salmeterol/fluticason-groep (verschil 138 ml). Dit verschil is niet opvallend omdat de combinatietherapie met corticosteroïden wordt ingezet bij frequente exacerbaties en het toevoegen van corticosteroïden geen nut heeft bij de behandeling van COPD zonder exacerbaties.15

In het derde onderzoek werden 2.224 patiënten met een ernstige tot zeer ernstige COPD (GOLD-stadium III of IV (resp. 79 en 21%)) die in het afgelopen jaar ten minste één exacerbatie hadden gehad, gerandomiseerd naar een behandeling met indacaterol/glycopyrronium of glycopyrronium.17 Primair werd de werkzaamheid ten opzichte van glycopyrronium onderzocht op het samengestelde eindpunt van matige en ernstige exacerbaties (per pat. per jr.), waarbij een matige exacerbatie inhield dat een behandeling met een corticosteroïde of antibiotica noodzakelijk was en een ernstige dat een ziekenhuisopname noodzakelijk was. Na 64 weken bleek dat matige of ernstige exacerbaties significant minder vaak voorkwamen in de indacaterol/glycopyrroniumgroep dan in de glycopyrroniumgroep (0,84 vs. 0,95, relatief risico RR 0,88 [95%BI=0,77-0,99], Number Needed to Treat NNT=8, dat wil zeggen dat acht patiënten moeten worden behandeld om bij één patiënt een exacerbatie te voorkomen).17 In een ingezonden brief wordt gewezen op het feit dat de statistisch significante uitkomst voornamelijk is terug te voeren op een afname van het aantal lichte, minder ernstige exacerbaties, wat de klinische relevantie van de gevonden resultaten beperkt.19

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen bij ≥1/100 tot <1/10 van de patiënten infecties, zoals nasofaryngitis, urineweginfecties, sinusitis en rinitis voor. Daarnaast komen duizeligheid, hoofdpijn, hoest, keelpijn, tandcariës, dyspepsie, gastro-enteritis, skeletspierpijn, pyrexie en thoracale pijn in dezelfde frequentie voor. Paradoxale bronchospasmen komen zelden voor (≥1/10.000 tot 1/1.000 pat.).7

Nadat de combinatie glycopyrronium/indacaterol op de markt was verschenen werd duidelijk dat overgevoeligheid en angio-oedeem vaker voorkwamen bij producten die glycopyrronium bevatten. De ’Pharmacovigilance Risk Assessment Committee’ (PRAC) van de European Medicines Agency (EMA) oordeelde dat deze bijwerkingen aan de productinformatie van geneesmiddelen met glycopyrronium moesten worden toegevoegd. Deze bijwerking staat inmiddels vermeld in de registratietekst en de bijsluiter.7

In ons zusterblad Prescrire International werden de cardiovasculaire bijwerkingen van glycopyrronium in een artikel besproken.20 In verschillende onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van dit geneesmiddel kwamen in de glycopyrroniumgroep namelijk meer patiënten voor met bijwerkingen, zoals atriumfibrilleren, QT-intervalverlenging en hartfalen.20 De EMA heeft naar aanleiding van deze onderzoeksresultaten aan de fabrikant gevraagd aanvullend onderzoek te doen naar de cardiovasculaire bijwerkingen van dit middel.21 Zie ook de bespreking van de cardiovasculaire bijwerkingen bij het combinatiepreparaat tiotropium/olodaterol op pagina 21.

Interacties. β-blokkers (vooral de niet-selectieve) kunnen de werking van β2-sympathicomimetica verminderen. Het gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden.22

Zwangerschap en borstvoeding. Over het gebruik van indacaterol en glycopyrronium tijdens de zwangerschap en borstvoeding zijn nog onvoldoende gegevens bekend. Het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt niet aangeraden.23

Umeclidinium/vilanterol

Indicatie en dosering. Umeclidinium/vilanterol is in 2014 op de markt gekomen voor de onderhoudsbehandeling van COPD ter verlichting van de symptomen. De dosering is 55/22 µg eenmaal per dag.8

Werkzaamheid. Er werden vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken voor de registratie ingediend en inmiddels gepubliceerd waarin primair de werkzaamheid op de FEV1 werd onderzocht.24-26

In het eerste onderzoek werden 1.536 patiënten met COPD (GOLD-stadium II tot en met IV, resp. 46, 43 en 11%) gerandomiseerd naar een behandeling met umeclidinium/vilanterol, één van de afzonderlijke middelen of placebo.24 Na 24 weken was sprake van een statistisch significante verbetering van de FEV1-dalwaarde in alle drie groepen in vergelijking met placebo (resp. 167, 115 en 72 ml).24

In twee in opzet gelijke onderzoeken is de werkzaamheid van umeclidinium/vilanterol vergeleken met tiotropium en vilanterol (onderzoek 1) of tiotropium en umeclidinium (onderzoek 2).25 Er werden 846 en 872 patiënten in de twee onderzoeken ingesloten met GOLD-stadium II tot en met IV (46, 42, 12% van het totaal aantal pat.). De verschillen ten opzichte van tiotropium en vilanterol waren respectievelijk 90 en 90 ml significant hoger in het eerste onderzoek. In het tweede onderzoek was het verschil van het combinatiepreparaat alleen ten opzichte van tiotropium statistisch significant, namelijk 60 ml. Het laatstgenoemde verschil was statistisch niet-significant. In de discussieparagraaf wordt aangegeven dat de blindering van tiotropium niet adequaat was, omdat het uiterlijk van de placebocapsule niet exact overeenkwam met dat van tiotropium. Dit beperkt de validiteit van de resultaten.25

In een vierde onderzoek werden 905 patiënten (≥40 jr.) met matig-ernstige tot ernstige COPD (41, 46 en 13% met GOLD-stadium II, III en IV) gerandomiseerd naar een behandeling met umeclidinium/vilanterol of tiotropium.26 Ruim 50% van de patiënten gebruikte een inhalatiecorticosteroïde. Na 26 weken was de toename van de FEV1-dalwaarde statistisch significant groter in de umeclidinium/vilanterol- dan in de tiotropiumgroep (verschil 112 ml).26

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen infecties, zoals urineweginfecties, sinusitis, nasofaryngitis en faryngitis voor bij ≥1/100 tot <1/10 patiënten. Daarnaast komen in dezelfde frequentie voor hoofdpijn, hoesten, orofaryngeale pijn, obstipatie en droge mond. Ook bij dit geneesmiddel kunnen paradoxale bronchospasmen voorkomen.8 Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van langwerkende parasympathicolytica een verhoogd risico geeft op cardiovasculaire bijwerkingen. Over umeclidinium is hierover nog weinig relevant onderzoek gepubliceerd. Zie echter ook de bespreking van de cardiovasculaire bijwerkingen bij het combinatiepreparaat tiotropium/olodaterol op pagina 21.

Contra-indicaties. De KNMP Kennisbank vermeldt dat het gebruik van umeclidinium bij mensen met cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen wordt ontraden.13 Vanwege de anticholinerge werking kan umeclidinium glaucoom verergeren. Volgens de KNMP Kennisbank is er geen contra-indicatie als het glaucoom wordt behandeld, wel wordt aangeraden de oogarts op de hoogte te stellen van het gebruik van het COPD-geneesmiddel. Bij β2-sympathicomimetica geldt dat de arts bedacht moet zijn op verergering van de klachten bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen zoals een recent myocardinfarct, ernstig hartfalen, aangeboren lange-QT-intervalsyndroom of bij aandoeningen die hartklachten kunnen veroorzaken, zoals thyreotoxicose of hypokaliëmie. Ook kunnen β2-sympathicomimetica hyperglykemie veroorzaken. Volgens de KNMP Kennisbank zijn extra controles van de bloedglucoseconcentratie (buiten de gebruikelijke controles) bij patiënten met diabetes mellitus niet noodzakelijk.13 22

Interacties. β-blokkers (vooral de niet-selectieve) kunnen de werking van β2-sympathicomimetica verminderen. Het gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden.22 Umeclidinium is substraat voor het transporteiwit P-glycoproteïne (Gebu 2014; 48: 120-124). Er is een interactie beschreven met verapamil, echter met een tien maal hogere dosering van umeclidinium dan gebruikelijk. De ’area under the curve’ (AUC, een maat voor de totale hoeveelheid geneesmiddel die per dosis in het lichaam wordt opgenomen) van umeclidinium was 1,4 keer hoger dan werd verwacht. Omdat dit binnen het therapeutische gebied valt, is deze interactie niet klinisch relevant. Vilanterol is substraat voor het enzym CYP3A4. De AUC van vilanterol werd verhoogd door ketoconazol, maar dit ging niet gepaard met meer bijwerkingen. Deze interactie is daarmee niet klinisch relevant.13 22

Zwangerschap en borstvoeding. Over het gebruik van umeclidinium en vilanterol tijdens de zwangerschap en borstvoeding zijn nog onvoldoende gegevens bekend. Het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt niet aangeraden.23

Aclidinium/formoterol

Indicatie en dosering. Aclidinium/formoterol (poeder voor inhalatie) kwam in 2015 op de markt voor de onderhoudsbehandeling van COPD. De geregistreerde dosering is 2 dd 340/12 µg.6

Werkzaamheid. Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken met identieke opzet ten behoeve van de registratie uitgevoerd en gepubliceerd waarin de werkzaamheid van de combinatie aclidinium/formoterol werd onderzocht.27 28 In het eerste onderzoek werden 1.729 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met aclidinium/formoterol, aclidinium, formoterol of placebo. De twee primaire uitkomstmaten na 24 weken waren de verschillen in de FEV1-dalwaarde en FEV1-waarde één uur na inhalatie. Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 63 jaar, 60% had matige COPD (GOLD-stadium II), en 40% ernstige COPD (GOLD-stadium III). Na 24 weken was de FEV1-dalwaarde in vergelijking met de placebogroep toegenomen met gemiddeld 143 ml in de aclidinium/formoterol-groep, met 117 ml in de aclidiniumgroep en met 58 ml in de formoterolgroep . Het verschil in FEV1 één uur na inhalatie was respectievelijk 299, 174 en 166 ml vergeleken met placebo.27

In het tweede onderzoek was de gemiddelde leeftijd 64 jaar en had 57% van de patiënten COPD met GOLD-stadium II, 42% had GOLD-stadium III. Na 24 weken was de FEV1-dalwaarde toegenomen met gemiddeld 94 ml in de aclidinium/formoterol-groep, met 66 ml in de aclidiniumgroep, met 50 ml in de formoterolgroep, en was afgenomen met 35 ml in de placebogroep. Het verschil in FEV1-waarde één uur na inhalatie was respectievelijk 247, 139, 165 en -37 ml.28

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen infecties, zoals sinusitis, urineweginfecties, nasofaryngitis en kaakabces vaak (≥1/100 tot <1/10 pat.) voor. Voorts komen voor slapeloosheid, angst, hoofdpijn, duizeligheid, beven, hoest, diarree, misselijkheid, droge mond, myalgie, spierkrampen, perifeer oedeem en verhoogde serumcreatinekinaseconcentratie. (Paradoxale) bronchospasmen komen zelden voor (≥1/10.000 tot 1/1.000 pat.).6 Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van langwerkende parasympathicolytica een verhoogd risico geven op cardiovasculaire bijwerkingen. Over aclidinium is hierover nog geen relevant onderzoek gepubliceerd. Zie echter ook de bespreking van de cardiovasculaire bijwerkingen bij het combinatiepreparaat tiotropium/olodaterol op pagina xx.

Contra-indicaties. Het gebruik van aclidinium bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, instabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct en ernstig hartfalen wordt ontraden. Vanwege de anticholinerge werking kan aclidinium glaucoom verergeren. Volgens de KNMP Kennisbank is er geen contra-indicatie als het glaucoom wordt behandeld, wel wordt aangeraden de oogarts op de hoogte te stellen van het gebruik van het COPD-geneesmiddel. Bij β2-sympathicomimetica kunnen de klachten verergeren bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, zoals een recent myocardinfarct, ernstig hartfalen, aangeboren lange-QT-intervalsyndroom of bij aandoeningen die hartklachten kunnen veroorzaken, zoals thyreotoxicose of hypokaliëmie. Het gebruik van de combinatie met aclidinium wordt afgeraden. Ook kunnen β2-sympathicomimetica hyperglykemie veroorzaken. Volgens de KNMP Kennisbank zijn extra controles van de bloedglucoseconcentratie (buiten de gebruikelijke controles) bij patiënten met diabetes mellitus niet noodzakelijk.13 22

Interacties. β-blokkers (vooral de niet-selectieve) kunnen de werking van β2-sympathicomimetica verminderen. Het gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden.22

Zwangerschap en borstvoeding. Over het gebruik van de combinatie van aclidinium en formoterol tijdens de zwangerschap zijn nog onvoldoende gegevens bekend, het gebruik wordt niet aangeraden. Dit zelfde geldt voor het gebruik tijdens de borstvoeding.23

Tiotropium/olodaterol

Indicatie en dosering. Het meest recent (oktober 2015) is de combinatie tiotropium/olodaterol als inhalatieoplossing geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van COPD, met een dosering van 5/5 µg per dag (1 dd 2 inhalaties).11

Werkzaamheid. Voor de registratie werden drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingediend.29 30 In twee qua opzet identieke onderzoeken werd tiotropium/olodaterol vergeleken met tiotropium 5 µg en olodaterol 5 µg.29 De primaire uitkomstmaten waren het verschil in FEV1 AUC0-3, de FEV1-dalwaarde en de totaalscore van de SGRQ na 24 weken ten opzichte van het begin van de behandeling. Er werden in totaal 5.163 patiënten met COPD met GOLD-stadium II tot en met IV gerandomiseerd (resp. 50, 39 en 11%). Bij de twee onderzoeken was de FEV1 AUC0-3 bij de combinatie na 24 weken respectievelijk 123 en 132 ml groter dan bij olodaterol alleen en respectievelijk 117 en 103 ml groter dan bij tiotropium alleen. Voor de FEV1-dalwaarde waren de resultaten respectievelijk 82 en 88 ml, en 71 en 49 ml. Alle verschillen waren statistisch significant. De totaalscore van de SGRQ was gemiddeld 5,1 punten lager bij olodaterol, 5,6 punten lager bij tiotropium en 6,8 punten lager bij de combinatie. De verschillen tussen de combinatie en de afzonderlijke geneesmiddelen waren statistisch significant, maar niet klinisch relevant aangezien het verschil minder dan vier punten bedroeg.29

Het derde onderzoek is een gekruist onderzoek met 219 patiënten met GOLD-stadium II tot en met IV (resp. 64, 34 en 2%).30 In totaal werden zes behandelingen onderzocht (olodaterol/tiotropium 5/2,5 of 5/5µg, tiotropium 5 of 2,5 µg, olodaterol 5 µg of placebo). Elke patiënt kreeg in totaal vier van zes van deze behandelingen (wisselend per pat., in de verschillende behandelgroepen werden ca. 130 pat. ingesloten). Elke behandeling duurde zes weken met een tussentijdse uitwasperiode van drie weken. Twee van de behandelingen waren met een niet-geregistreerde dosering van tiotropium (2,5 µg), deze worden niet besproken. De primaire uitkomstmaat in dit onderzoek was de FEV1 AUC0-24 na zes weken behandeling ten opzichte van het begin van de behandeling. De resultaten waren significant hoger voor tiotropium/olodaterol ten opzichte van placebo en olodaterol en tiotropium afzonderlijk (resp. 280, 115 en 110 ml). De onderzoekers noemden de korte behandelduur (zes weken) een tekortkoming van het onderzoek.30

Naast de drie registratieonderzoeken werden nog twee onderzoeken gepubliceerd.31 In twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.623 patiënten met voornamelijk GOLD-stadium II en III (65 en 34%), werd gedurende 12 weken de combinatie tiotropium/olodaterol vergeleken met tiotropium en met placebo. De primaire uitkomstmaten waren het verschil in FEV1 AUC0-3, de FEV1-dalwaarde en de totaalscore van de SGRQ. In het eerste onderzoek was het verschil tussen de tiotropium/olodaterolgroep en de placebogroep en de tiotropiumgroep respectievelijk 330 en 111 ml voor de FEV1 AUC0-3 en respectievelijk 162 en 28 ml voor de FEV1-dalwaarde. Dit laatste was een niet-significant verschil. In het tweede onderzoek was het verschil tussen de tiotropium/olodaterolgroep en de placebogroep en de tiotropiumgroep respectievelijk 299 en 105 ml voor de FEV1 AUC0-3 en respectievelijk 166 en 39 ml voor de FEV1-dalwaarde. De totaalscore van de SGRQ ten opzichte van placebo gecombineerd voor beide onderzoeken gemiddeld 2,5 punten lager bij tiotropium en 4,7 punten lager bij de combinatie. De verschillen tussen de combinatie en monotherapie waren in beide onderzoeken statistisch significant, maar niet klinisch relevant (minder dan 4 punten verschil).31

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie is droge mond een vaak voorkomende (≥1/100 tot <1/10 pat.) bijwerking. Bij ≥1/1.000 tot <1/100 patiënten komen duizeligheid, slapeloosheid, hoofdpijn, hoesten en obstipatie voor. Ook bij dit geneesmiddel kunnen paradoxale bronchospasmen bij ≥1/10.000 tot <1/1.000 patiënten voorkomen.11

Cardiovasculaire bijwerkingen. In de Terugblik over de in 2003 op de markt gekomen nieuwe geneesmiddelen wordt een overzicht gegeven van het onderzoek naar het cardiovasculaire risico van inhalatie-anticholinergica (Gebu 2014; 48: 12). Daarin werd geconcludeerd dat uitkomsten van een aantal meta-analysen tegenstrijdig waren ten aanzien van het cardiovasculaire risico en de sterfte ongeacht de oorzaak. De resultaten van een meta-analyse uit 2008 (17 ond., 14.783 pat.), uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers, toonden een toegenomen cardiovasculair risico (1,8 vs. 1,2%), maar geen toegenomen risico op sterfte ongeacht de oorzaak.32 Het resultaat van een industriegesponsorde meta-analyse (30 ond., 19.545 pat.) toonde het tegenovergestelde ten aanzien van het cardiovasculaire risico.33 Een jaar later verscheen een meta-analyse (5 ond., 6.522 pat.) waarin de mortaliteit was verhoogd bij gebruik van tiotropium per vernevelaar in vergelijking met placebo (2,4 vs. 1,7%, RR 1,52 [1,06-2,16]).34 In de eerder beschreven meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werd eveneens alleen een verhoogd mortaliteitsrisico gevonden bij het gebruik van tiotropium per vernevelaar in vergelijking met placebo (2,5 vs. 1,7%).35

Na deze Terugblik werd in Gebu 2014; 48: 34-35 bericht over de samenhang van het verhoogde risico met de gebruikte toedieningsvorm, namelijk toediening per vernevelaar. Aan een door de fabrikant gesponsord onderzoek namen 17.315 patiënten met COPD deel. Zij werden gedurende een mediane duur van 2,3 jaar gevolgd. Er waren geen significante verschillen in de oorzaken van overlijden en de incidentie van belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen tussen de drie groepen.36 In een ingezonden brief worden door onafhankelijke onderzoekers kritische kanttekeningen bij de uitkomsten geplaatst.35 Zij hebben de uitkomsten op de verschillende eindpunten berekend en vonden een statistisch significante associatie tussen het gebruik van tiotropium 5 µg per vernevelaar en fataal myocardinfarct in vergelijking met de poederinhalator. 37

Recent is een uitgebreid overzichtsartikel verschenen waarin een groot aantal onderzoeken naar de cardiovasculaire bijwerkingen van de verschillende langwerkende luchtwegverwijders worden besproken.14 Van twee van de auteurs werd vermeld dat zij donaties van de farmaceutische industrie hadden ontvangen of eerder hadden meegewerkt aan industriegesponsord onderzoek naar langwerkende luchtwegverwijders. Uit veel van het besproken onderzoek konden geen duidelijke conclusies worden getrokken.14 De algemene conclusie uit de Terugblik geldt daarmee nog steeds, namelijk dat de voordelen van tiotropium en de andere langwerkende parasympathicolytica moeten worden afgewogen tegen een mogelijk verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2014; 48: 12).

Acute urineretentie. In een Canadees cohortonderzoek werden in een gegevensbestand alle patiënten boven de 66 jaar met COPD die inhalatie-anticholinergica (ipratropium of tiotropium) gebruikten, gecontroleerd op het ontstaan van een acute urineretentie.37 Alle gevonden gevallen werden gekoppeld aan één tot vijf controlepatiënten met dezelfde leeftijd. In totaal werden 563.705 patiënten gevonden in het gegevensbestand. Tijdens de onderzoeksperiode (med. duur 4,5 jr.) werden 9.432 mannen met acute urineretentie gevonden en 1.806 vrouwen. Er werd een statistisch significante relatie gevonden tussen het gebruik van anticholinergica en het ontstaan van acute urineretentie bij mannen. Bij vrouwen werd deze relatie niet gevonden. Vooral nieuwe gebruikers hadden een verhoogd risico (OR 1,42 [1,20-1,68]), bij bestaande gebruikers was de OR 1,36 (1,26-1,46).38

Contra-indicaties. Het gebruik van tiotropium bij mensen met cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen wordt ontraden.22 Vanwege de anticholinerge werking kan tiotriopium glaucoom verergeren. Volgens de KNMP Kennisbank is er geen contra-indicatie als het glaucoom wordt behandeld, wel wordt aangeraden de oogarts op de hoogte te stellen van het gebruik van dit middel. Bij patiënten met een creatinineklaring <50 ml/min kunnen door verhoging van de bloedconcentraties meer bijwerkingen ontstaan. Bij β2-sympathicomimetica kunnen de klachten verergeren bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, zoals een recent myocardinfarct, ernstig hartfalen, aangeboren lange-QT-intervalsyndroom of bij aandoeningen die hartklachten kunnen veroorzaken, zoals thyreotoxicose of hypokaliëmie. Het gebruik van de combinatie met tiotropium wordt afgeraden. Ook kunnen β2-sympathicomimetica hyperglykemie veroorzaken. Volgens de KNMP Kennisbank zijn extra controles van de bloedglucoseconcentratie (buiten de gebruikelijke controles) bij patiënten met diabetes mellitus niet noodzakelijk.13 22

Interacties. β-blokkers, en vooral de niet-selectieve, kunnen de werking van β2-sympathicomimetica verminderen. Het gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden.22 Olodaterol is substraat voor P-glycoproteïne (Gebu 2014; 48: 120-124) maar er zijn geen klinisch relevante interacties beschreven. Er is een interactie beschreven met ketoconazol maar deze is niet klinisch relevant.13 22

Zwangerschap en borstvoeding. Over het gebruik van indacaterol en tiotropium tijdens de zwangerschap en borstvoeding zijn nog onvoldoende gegevens bekend. Het gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt niet aangeraden.23

Plaatsbepaling

In de laatste jaren is een aanzienlijk aantal nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van COPD op de markt gekomen. Van deze middelen is in de rubriek Nieuwe geneesmiddelen vastgesteld dat ze als monotherapie niet van toegevoegde waarde waren (pilwaardering -).

In dit artikel zijn de onderzoeken naar de werkzaamheid en de bijwerkingen van combinatiepreparaten van langwerkende luchtwegverwijders besproken. Omdat deze onderzoeken verschillende primaire uitkomstmaten hanteerden en niet in alle gevallen de werking ten opzichte van placebo werd onderzocht, kunnen de verschillende uitkomsten niet met elkaar worden vergeleken. Verder valt op dat de verschillen ten opzichte van de langwerkende parasympathicolytica als monotherapie in een aantal gevallen statistisch niet-significant zijn. De verschillen ten opzichte van de langwerkende b2-sympathicomimetica zijn wel alle statistisch significant. De gevonden verschillen van de combinatie versus de geneesmiddelen in monotherapie zijn in geen enkel geval groter dan 100 ml en daarmee ook ten opzichte van de minder strenge eisen ten aanzien van de klinisch relevantie, klinisch niet-relevant. Voor geen enkel combinatiepreparaat werd een synergistisch effect gevonden. Omdat niet alle onderzoeken placebogecontroleerd waren, kan niet worden beoordeeld of er sprake was van een additief effect, maar uit de gevonden verschillen van de combinatie ten opzichte van de afzonderlijke geneesmiddelen valt op te maken dat de combinatie minder goed werkt dan op grond van de resultaten van de afzonderlijke middelen kan worden verwacht. Omdat het aantal exacerbaties meer zegt over de ziektelast bij COPD is het van belang te weten dat van de meeste combinatiepreparaten niet (primair) is onderzocht of ze het aantal exacerbaties verminderen of de prognose verbeteren. Het enige hier besproken onderzoek naar exacerbaties bij de juiste doelgroep (pat. met ernstigere vormen van COPD) laat een klinisch relevante afname van het aantal exacerbaties zien, maar dit verschil is voor een groot deel terug te voeren op een afname van de exacerbaties die geen behandeling behoeven. De resultaten uit vragenlijstonderzoeken lieten statistisch significante verschillen van de combinaties ten opzichte van de afzonderlijke geneesmiddelen zien, maar de verschillen waren klinisch niet-relevant. Derhalve dient te worden geconcludeerd dat de introductie van de verschillende combinatiepreparaten ten opzichte van de monotherapie geen therapeutische vooruitgang betekent.

De gevonden resultaten zijn gemeten in een onderzoeksgroep die voor een groot deel bestaat uit patiënten met lichtere vormen van COPD. Deze doelgroep komt niet overeen met de groep patiënten waarvoor deze middelen volgens de Nederlandse richtlijnen en standaarden zijn bedoeld (pat. met ernstige tot zeer ernstige COPD die in de tweede lijn worden behandeld). Omdat de elasticiteit van de luchtwegen bij de groep met een lichtere vorm van COPD minder sterk is verminderd, vallen de resultaten waarschijnlijk positiever uit dan in de beoogde doelgroep het geval zou zijn. De combinatiepreparaten zijn niet onderling vergeleken, dus het valt niet te zeggen of één van de combinaties de voorkeur verdient boven de andere.

Het blijft onduidelijk of het gebruik van langwerkende anticholinergica een verhoogd risico geeft op cardiovasculaire bijwerkingen. Uit onafhankelijk onderzoek blijven aanwijzingen voor een verhoogd risico naar voren komen, maar door de industrie gesponsorde auteurs trekken regelmatig andere conclusies, namelijk dat er geen aanwijzingen zijn voor problemen. Het is raadzaam patiënten met cardiovasculaire aandoeningen niet met deze geneesmiddelen te behandelen, zeker gezien het feit dat er alternatieven voorhanden zijn.

Voordelen, zoals gebruiksgemak en therapietrouw, worden door de diverse fabrikanten wel geclaimd in de diverse reclames die in de medische en farmaceutische tijdschriften zijn te vinden, maar dit is niet onderzocht in methodologisch goed opgezette en uitgevoerde onderzoeken. Een enkelvoudige toediening van een combinatiepreparaat heeft naast voordelen ook nadelen. Een onjuist geïnhaleerde dosis betekent namelijk meteen een verminderd effect van twee verschillende geneesmiddelen.

Samengevat kan worden gesteld dat deze middelen geen toegevoegde waarde hebben ten opzichte van de bestaande behandeling en dus geen plaats verdienen bij de behandeling van de ernstiger vormen van COPD. 

Trefwoorden: COPD, combinatiepreparaten, aclidinium, glycopyrronium, tiotropium, umeclidinium, formoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol, parasympathicolytica, β2-sympathicomimetica, therapietrouw

Tabel 1. Stof- en merknamen, en kosten per 30 dagen.

Stofnaam merknaam® DDD* (µg) kosten per 30 dg. (€)**
aclidinium Eklira 644 36,92
aclidinium/formoterol Duaklir

(inhalatiepoeder)

340/12*** 52,50
formoterol merkloos
Atimos
Foradil
Oxis
24 13,25-22,18
22,79
22,18-22,79****
22,18
glycopyrronium Seebri 44 35,45
indacaterol Onbrez 150 32,01
indacaterol/glycopyrronium Ultibro
(inhalatiepoeder)
110/50*** 54,62
olodaterol Striverdi 5 29,74
salmeterol Serevent 100 27,70-28,24****
tiotropium Spiriva
(inhalatiepoeder)Spiriva
(opl. voor inhalatie)
18

 

5

43,80

 

39,25

tiotropium/olodaterol Spiolto 5/5*** 57,00
umeclidinium Incruse 55 39,90
umeclidinium/vilanterol Anoro 55/22*** 44,90

* ’Defined Daily Dose’ (DDD).
** De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online).
*** Geregistreerde dagdosering, voor de combinatie is nog geen DDD vastgesteld.
**** Prijs is afhankelijk van de toedieningsvorm.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen.

Stofnaam merknaam®
ketoconazol merkloos
salmeterol/fluticason merkloos, Airflusal, Seretide
verapamil merkloos, Isoptin

Literatuurreferenties

  1. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 948-968.
  2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2015). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2015. Via: www.goldcopd.org.
  3. NHG-Werkgroep Astma bij volwassenen en COPD. NHG-Standaard ’COPD’ (derde herziening). Huisarts Wet 2015; 58: 198-211.
  4. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van COPD. Den Haag: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2010.
  5. Zorgstandaard COPD. Amersfoort: Longalliantie Nederland, 2013. Via: http://www.longalliantie.nl/zorgstandaard-copd.
  6. Productinformatie aclidinium/formoterol (Duaklir®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  7. Productinformatie indacaterol/glycopyrronium (Ultibro®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  8. Productinformatie umeclidinium/vilanterol (Anoro®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  9. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), EMA/CHMP/483572/2012. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500130880
  10. Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Resp J 2002; 19: 398-404.
  11. Productinformatie olodaterol/tiotropium (Spiolto®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  12. Pelaia G, Vatrella A, Busceti MT, Gallelli L, Calabrese C, Terracciano R, et al. Pharmacologic rationale underlying the therapeutic effects of tiotropium/olodaterol in COPD. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 1563-1572.
  13. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2016.
  14. Lahousse L, Verhamme KM, Stricker BH, Brusselle GG. Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med 2016; 4: 149–164.
  15. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, D’Andrea P, Chen H, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 51-60.
  16. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: theSHINEstudy. Eur Respir J 2013; 42: 1484-1494.
  17. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 199-209.
  18. Vincken W, Aumann J, Chen H, Henley M, McBryan D, Goyal P. Efficacy and safety of coadministration of once-dailyindacaterolandglycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 215-228.
  19. Meerhaeghe A van,Vanhaeverbeek M. QVA149 versusglycopyrronium for COPD. Lancet Respir Med 2013; 1: e22-e23.
  20. Glycopyrronium for inhalation – COPD: another antimuscarinic with cardiac adverse effects that require monitoring. Prescrire International 2014; 23: 36-39.
  21. Productinformatie glycopyrronium (Seebri®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  22. KNMP Kennisbank, via: KNMP Kennisbank online.
  23. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding: online informatie boek GZB [internet]. Teratologie Informatie Service. Via: www.lareb.nl/Teratologie/Naslagwerk-GZB.
  24. Donohue JF,Maleki-Yazdi MR,Kilbride SMehta RKalberg CChurch A. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med 2013; 107: 1538-1546.
  25. Decramer M,Anzueto A,Kerwin EKaelin TRichard NCrater G, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2014; 2: 472-486.
  26. Maleki-Yazdi MR,Kaelin T,Richard NZvarich MChurch A. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med 2014; 108: 1752-1760.
  27. Singh D,Jones PW,Bateman EDKorn SSerra CMolins E, et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulm Med 2014; 14: 178.
  28. D’Urzo AD,Rennard SI,Kerwin EMMergel VLeselbaum ARCaracta CF. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidiniumbromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respir Res 2014; 15: 123.
  29. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derom E, Ferguson G, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J 2015; 45: 969–979.
  30. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, Hébert J, Grönke L, Hamilton A, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2015; 32: 53-59.
  31. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Grönke L, Hallmann C, Bennett N, et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med 2015; 109: 1312-1319.
  32. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008; 300: 1439-1450.
  33. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesetn S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137: 20-30.
  34. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 342: d3215.
  35. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD009285.
  36. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, Dahl R, Devins T, Disse B, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369: 1491-1501.
  37. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Tiotropium and the risk of death in COPD [correspondence]. N Engl J Med 2014; 370: 480-481.
  38. Stephenson A, Seitz D, Bell CM, Gruneir A, Gershon AS, Austin PC, et al. Inhaled anticholinergic drug therapy and the risk of acute urinary retention in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2011; 171: 914-920.