De bijsluiter

PublicatieNr. 8 - 31 augustus 2017
Jaargang51
RubriekHoofdartikel
Pagina's68-72

Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

De bijsluiter is bedoeld om patiënten te ondersteunen bij het juiste gebruik van hun geneesmiddelen en om de risico’s van geneesmiddelen te verkleinen. Deze ‘gebruiksaanwijzing’ moet voor hen echter wel begrijpelijk en bruikbaar zijn wil dit doel worden bereikt. In dit artikel wordt de kwaliteit van de bijsluiter besproken, evenals het onderzoek naar de mate waarin de bijsluiter bijdraagt aan juist en veilig geneesmiddelengebruik (Gebu; 51: 68-72).

Inleiding

De Geneesmiddelenwet schrijft voor dat de verpakking van een geneesmiddel moet zijn voorzien van een bijsluiter.1 Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) benoemt het doel van de bijsluiter: ‘om het verantwoord gebruik van geneesmiddelen te bevorderen’.2 Wat verantwoord gebruik inhoudt en hoe dit kan worden aangetoond door onderzoek wordt hieruit niet duidelijk. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de wet- en regelgeving rondom de bijsluiter en de knelpunten daarin. Daarnaast wordt besproken welk type onderzoek wordt gebruik om de kwaliteit van de bijsluiter aan te tonen. Vervolgens wordt ingegaan op de resultaten van onderzoek naar de effectiviteit van de bijsluiter.

Nederlandse en Europese wet- en regelgeving rondom bijsluiters
De bijsluiter is onderdeel van het registratiedossier dat de fabrikant bij de registratie-autoriteit moet indienen en dat door deze autoriteit moet worden goedgekeurd alvorens een geneesmiddel op de markt wordt toegelaten. Hoe de bijsluiter eruit moet zien is vastgelegd in diverse richtlijnen. De belangrijkste daarvan zijn de Regeling Geneesmiddelenwet (voor Nederland) en richtlijn 2001/83/EC met addendum 2004/27/EC (voor Europa). In de Regeling Geneesmiddelenwet staat dat ‘de bijsluiter duidelijk leesbaar, in de Nederlandse taal, goed te begrijpen en onuitwisbaar in de bijsluiter moet zijn aangebracht’ en moet zijn opgesteld ‘overeenkomstig de samenvatting van de productkenmerken (SPC)’.3 4 De SPC beschrijft de eigenschappen van het geneesmiddel en de officiële omstandigheden waaronder dit geneesmiddel mag worden gebruikt.5 In het Addendum 2004/27/EC in artikel 59 staat dat de bijsluiter in een specifieke volgorde (benoemd in de tekst van dit artikel) moet zijn opgesteld. Ook moet in de bijsluiter rekening gehouden worden met de resultaten van het overleg met patiëntendoelgroepen, met de intentie dat de bijsluiter daarmee ook meer leesbaar, duidelijk en gebruiksvriendelijk kan worden. Artikel 63 van dit addendum stelt verder: ‘De bijsluiter moet ontworpen en geschreven zijn in begrijpelijke bewoordingen die de gebruiker in staat stellen, indien nodig met hulp van gezondheidsdeskundigen, het geneesmiddel op de juiste wijze te gebruiken’.4
In de ‘Guideline on Readability’ van de Europese Commissie staat dat bij alle nieuwe aanvragen, vernieuwingen of belangrijke wijzigingen de bijsluiter moet worden getest op leesbaarheid.6 Voor generieke producten moeten de bijsluiters worden geharmoniseerd met de bijsluiters van het spécialité, waarbij geen leesbaarheidstest meer is vereist, maar een bewijs voor de ‘technische’ leesbaarheid moet worden geleverd. Daarvoor moet de bijsluiter voldoen aan eisen omtrent onder meer het lettertype, de lettergrootte, kleurgebruik, papierformaat en papierkwaliteit.6 Bij buitenlandse geneesmiddelen uit de Europese Unie die in Nederland worden geïmporteerd (parallelimport), moet de bijsluiter op de inhoudelijke onderdelen, zoals de indicatie en de bijwerkingen, woordelijk gelijk zijn aan de bijsluiter van het Nederlandse referentieproduct (product met hetzelfde geneesmiddel en dezelfde toedieningsvorm en sterkte).7

Onderzoek naar de kwaliteit en effectiviteit van de bijsluiter

Alvorens de effectiviteit van de bijsluiter kan worden onderzocht, moet duidelijk zijn dat de kwaliteit van de bijsluiter goed is en de patiënt met de informatie uit de voeten kan. Hiervoor worden in richtlijnen specifieke testmethoden voorgeschreven, die in een van de volgende paragrafen zullen worden besproken.

Voor het meten van de effectiviteit van de bijsluiter geldt hetzelfde als bij onderzoek naar de werkzaamheid van geneesmiddelen. Bewijs van de hoogste kwaliteit wordt verkregen door het uitvoeren van gerandomiseerd onderzoek. Bij onderzoek naar bijsluiters is de praktijk echter weerbarstiger. Het gebruik van een placebogroep is vrijwel onmogelijk omdat patiënten veel alternatieve informatiebronnen ter beschikking hebben en het vanuit ethisch oogpunt niet is te verantwoorden patiënten informatie over hun geneesmiddel te onthouden. Gecontroleerd onderzoek waarbij de bijsluiter wordt vergeleken met een ander vorm van informatie is mogelijk. Daarbij is blindering echter vrijwel niet mogelijk en dubbele blindering onmogelijk, omdat het verschil tussen informatie direct zichtbaar is. Onderzoek naar de effectiviteit van bijsluiters wordt niet vereist door de registratieautoriteiten en wordt daarom in de praktijk nauwelijks uitgevoerd.

Over wat effectiviteit in het kader van onderzoek naar bijsluiters precies inhoudt bestaat veel discussie. Het eerder genoemde doel, ‘het verantwoord gebruik van geneesmiddelen te bevorderen’, geeft weinig aanknopingspunten. In communicatiewetenschappen wordt informatie als effectief beschouwd als deze wordt opgemerkt, gelezen, begrepen, geloofd en onthouden.8 In de praktijk gebruikte uitkomstmaten zijn onder meer vergroting van de kennis van de patiënt, verbetering van therapietrouw en verandering in houding of gedrag. Deze kunnen als surrogaatuitkomstmaten worden beschouwd. Ze zeggen iets over de intentie van de patiënt om zijn geneesmiddel op de juiste manier te gaan gebruiken, maar zeggen niets over of dit in de praktijk ook daadwerkelijk gebeurt. Of dit ook de therapietrouw verbetert, of de risico’s vermindert is echter onduidelijk. Een harde uitkomstmaat is de bijdrage van de bijsluiter aan het verbeteren van de werkzaamheid en het verminderen van de risico’s van het geneesmiddel, weergegeven in gezondheidswinst. In de literatuur zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken gevonden waarin gezondheidswinst als uitkomstmaat werd gebruikt.

Kwaliteit van de bijsluiter

De wet vereist dat een bijsluiter leesbaar en begrijpelijk is en dat dit moet worden geverifieerd door consultatie van patiënten. Hoe goed een tekst is te lezen wordt bepaald door kenmerken zoals opmaak en taalgebruik. Of een tekst begrijpelijk is, wordt bepaald door de leesbaarheid en kenmerken als woordkeuze en structuur van de tekst. De begrijpelijkheid hangt echter ook af van de eigenschappen van de lezer, zoals leeftijd of opleidingsniveau.9 In de praktijk worden de termen leesbaarheid en begrijpelijkheid door elkaar gebruikt. Wat in relatie tot de wetgeving rondom de bijsluiter wordt bedoeld met leesbaarheid en begrijpelijkheid is vastgelegd in verschillende richtlijnen opgesteld door de Europese en Nederlandse registratieautoriteiten en door de Europese Commissie. Belangrijke documenten zijn de ‘Guideline on the readability of the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (Readability Guideline) uit 20096 en de ‘Quality Review of Documents (QRD) template’.10 De eerste beschrijft de eisen waaraan een bijsluiter wat betreft leesbaarheid en begrijpelijkheid moet voldoen alvorens het geneesmiddel kan worden geregistreerd. De tweede is een sjabloon aan de hand waarvan de bijsluiter door de fabrikant moet worden opgesteld. Aanvullende richtlijnen voor Nederland worden gegeven in het beleidsdocument ‘Bijsluiter van farmaceutische producten’ van het CBG.11 Daarnaast bestaat er een richtlijn voor standaardvertalingen van medische termen12, en is er een rapport met schrijfadviezen voor de Nederlandse bijsluiter.13
Hoofdpunten uit de richtlijnen. De ‘Readability Guideline’ geeft algemene aanwijzingen over typografie, opmaak, taalgebruik en de kwaliteit van het papier van de bijsluiter.6 Een verdere uitwerking hiervan, aanwijzingen over de te volgen indeling en verplicht op te nemen inleidingen en waarschuwingen, wordt vermeld in het QRD-sjabloon. Ook de consultatie van patiënten wordt verder uitgewerkt in de ‘Readability Guideline’. Er wordt een testmethode weergegeven waarbij met één-op-één en gestructureerde vraaggesprekken met 20 proefpersonen de inhoud op vindbaarheid en begrijpelijkheid wordt gecontroleerd. De bijsluiter hoeft slechts in één taal te worden getest, bijsluiters in andere talen hoeven niet opnieuw te worden getest, mits de vertaling ‘letterlijk’ is.6 In het rapport met schrijfadviezen zijn door Nederlandse deskundigen kernpunten voor het ontwikkelen van leesbare en begrijpelijke bijsluiters in de Nederlandse taal op een rij gezet.13 Dit rapport komt voort uit het project ‘Het verbeteren van de begrijpelijkheid van patiëntenbijsluiters’ dat door de overheid werd geïnitieerd omdat uit onderzoek bleek dat de begrijpelijkheid te wensen overliet.14 Ook de lijst met standaardvertalingen van medische termen komt voort uit dit project12 en het Nederlandse QRD-sjabloon werd naar aanleiding van de resultaten van dit project aangepast.

Analfabetisme, laaggeletterdheid en gezondheidsvaardigheden
Hoe belangrijk het is om een bijsluiter in begrijpelijke taal te schrijven kan worden geïllustreerd aan de hand van cijfers over de taalvaardigheid van Nederlandse patiënten. Nederland telt 250.000 analfabeten (1,5% van Nederlandse bevolking), mensen die niet kunnen lezen of schrijven. Het aantal laaggeletterden, mensen die niet het minimale niveau van lezen en schrijven hebben om volwaardig in de maatschappij te kunnen functioneren, ligt echter veel hoger, namelijk 2,5 miljoen (15% van de Nederlandse bevolking).15 Daarnaast blijkt uit Europees onderzoek dat ongeveer 29% van de Nederlandse bevolking niet genoeg vaardigheden heeft om informatie over hun gezondheid te begrijpen en toe te passen.16

Knelpunten in de richtlijnen. Ontwerp van de informatie. In hoeverre garanderen bovenstaande richtlijnen en adviezen de begrijpelijkheid van bijsluiters? Allereerst is het daarvoor van belang te weten in hoeverre de richtlijnen voldoen aan algemeen geaccepteerde adviezen voor een goed ontwerp van schriftelijke informatie. Dit zijn bijvoorbeeld adviezen op het gebied van woord- en taalgebruik, indeling van tekst, maar ook over typografie en paginaontwerp. In een recent onderzoek werden de richtlijnen van vier verschillende registratieautoriteiten (Nieuw-Zeeland, Verenigd Koninkrijk, Europa en Amerika) vergeleken met een lijst met 20 adviezen voor goed informatieontwerp, samengesteld uit onderzoek naar begrijpelijkheid van geschreven informatie.17 De resultaten waren wisselend, geen enkele richtlijn voldeed echter volledig. De Europese richtlijnen voldeden bijvoorbeeld slechts aan vijf van deze 20 adviezen. De voornaamste oorzaak daarvan was dat de richtlijnen onvoldoende of geen aanbevelingen gaven ten aanzien van kenmerken voor een optimale opmaak.17
Testen van de leesbaarheid en begrijpelijkheid. De in de richtlijnen vastgelegde methode voor het testen van de leesbaarheid en begrijpelijkheid van bijsluiters is gebaseerd op de Australische methode voor het testen van ‘Consumer Medicines Information’ door ‘performance based iterative diagnostic testing’.18-20 Belangrijkste doel van deze testmethode is het vinden van problemen in de informatie (het stellen van een ‘diagnose’). Vooraf worden de belangrijkste doelstellingen van het schriftelijke voorlichtingsmateriaal vastgelegd en vertaald in een lijst met taken die patiënten met behulp van deze informatie moeten kunnen uitvoeren. In één-op-één-gesprekken wordt proefpersonen gevraagd antwoorden te zoeken op de op deze taken gebaseerde vragen. Nadat het antwoord is gevonden, wordt vervolgens aan de hand van vragen beoordeeld of de proefpersoon de informatie voldoende heeft begrepen om deze essentiële taken uit te kunnen voeren. Na een ronde met ongeveer tien proefpersonen worden de gevonden problemen in de informatie opgelost en wordt de verbeterde versie opnieuw getest. In deze Australische testmethode is een belangrijk uitgangspunt dat de kans op het ontdekken van problemen wordt vergroot door proefpersonen in te sluiten van wie bekend is dat zij problemen hebben met het verwerken van schriftelijke informatie. Hoger opgeleiden worden hierbij uitgesloten van deelname. In de praktijk blijkt dat bij het testen bij vijf personen een groot deel van de fouten al aan het licht komt. Door deze fouten er uit te halen en steeds opnieuw te testen tot er vrijwel geen fouten meer gevonden worden, is de effectiviteit van het testen veel groter en is over het algemeen een kleiner aantal proefpersonen nodig.21 Het bereiken van volledige begrijpelijkheid voor alle patiënten is onmogelijk, maar om een minimale standaard te garanderen zijn de resultaten van de testen ook gekwantificeerd. De methode vereist dat proefpersonen 90% van de gevraagde informatie kunnen vinden en dat 90% daarvan voor hen begrijpelijk is. Dit geeft een minimale ‘performance’-eis van 90 x 90 (= 81%). Deze kwantitatieve eis is echter ondergeschikt aan de kwalitatieve doelstelling om problemen in de informatie te vinden en op te lossen.18
Tekortkomingen in het testen van de bijsluiterteksten. Het testen van bijsluiters wijkt op een aantal belangrijke punten af van deze Australische methode. Zo worden in de EMA-richtlijnen de kwantitatieve bepalingen als leidend gezien en is verbetering van de informatie van ondergeschikt belang.22-25 Dit blijkt onder andere uit het feit dat wordt geadviseerd de definitieve conceptbijsluiter bij twee maal tien personen te testen, waarbij de informatie tussentijds niet mag worden aangepast.6 Dit maakt het testen onnodig uitgebreid, en evenmin wordt de mogelijkheid gegeven om verbeteringen te testen. Ook geeft de methode niet de mogelijkheid om hogere eisen aan de tekst te stellen als het informatie betreft die een hoger risico oplevert als deze niet goed wordt begrepen. De richtlijn geeft daarnaast aan dat bij testen proefpersonen met een verschillend opleidingsniveau moeten worden ingesloten. Dit verhoogt de kans op goede scores, maar gaat voorbij aan het belangrijkste doel van testen, namelijk het identificeren van problemen.25 Doordat een bijsluiter volgens de richtlijnen van de EMA slechts in één taal hoeft te worden getest, wordt geen rekening gehouden met de subtiele verschillen die binnen verschillende talen kunnen bestaan en die een geheel andere interpretatie kunnen opleveren. Ook culturele verschillen worden hiermee genegeerd.25

Een fundamenteler probleem is dat het QRD-sjabloon aan de hand waarvan fabrikanten de bijsluiter kunnen opstellen, nooit op bovenstaande manier is getest.26 Structurele fouten in dit sjabloon zullen daarmee keer op keer naar voren komen bij het testen van specifieke bijsluiters, maar worden niet opgelost wanneer het sjabloon niet wordt aangepast.19 24 27

Aanbevelingen ter verbetering van de bijsluiter
In 2014 werd een onderzoek gepubliceerd dat op verzoek van de Europese Commissie was uitgevoerd naar verbeterpunten in de SPC en de bijsluiter.8
In het rapport dat naar aanleiding van dit onderzoek werd opgesteld, werden onder meer de volgende aanbevelingen gedaan ten aanzien van verbetering van de bijsluiter:
• Aanpassen van de richtlijnen zodat deze meer overeenkomen met de principes van goed informatie-ontwerp, en meer flexibiliteit om van het QRD-sjabloon af te wijken. Neem richtlijnen op over de vertaling van bijsluiters zodat dit niet ten koste gaat van de leesbaarheid.
• Meer herhalingen van het testen bij patiënten om verbeteringen te kunnen testen.
• Geef voorbeelden van goede bijsluiters.
• Voer onderzoek uit naar het elektronisch beschikbaar stellen van de bijsluiter om de toegang te vereenvoudigen en integratie met andere informatie mogelijk te maken.
De aanbevelingen in dit onderzoek zijn weinig specifiek en opvallend is dat er slechts een kleine rol voor deskundigen op het gebied van informatie-ontwerp is weggelegd. In enquêtes is echter wel de persoonlijke mening van patiënten, zorgverleners, farmaceutische industrie en bureaus op het gebied van patiënttesten gevraagd over de lay-out van bijsluiters. Het testen van voorkeuren kan worden ingezet als marketingtool, maar is ongeschikt voor het testen van informatie op leesbaarheid en begrijpelijkheid. Het maken van een goed ontwerp vergt kennis en kunde, en de mening van leken levert niet per definitie een voor hen leesbaar ontwerp op. In de uitkomsten van een discussieforum dat in het kader van dit onderzoek werd opgezet, zijn een aantal goede aanbevelingen van deskundigen op het gebied van informatie-ontwerp en communicatie te lezen, maar deze komen nauwelijks terug in de algemene aanbevelingen. Onlangs kwam de Europese Commissie met een antwoord op de aanbeveling in de vorm van de volgende conclusie:
‘De Commissie en het Europees Geneesmiddelenbureau zullen zich inzetten om uitvoering te geven aan bovenvermelde aanbevelingen teneinde bepaalde aspecten van de SPC en bijsluiters te verbeteren en teneinde beter te beantwoorden aan de behoeften van patiënten en beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.’28

Resultaten van leesbaarheid- en begrijpelijkheidstesten. De resultaten van de verplichte leesbaarheidstesten van de bijsluiter zijn niet openbaar. Of de bijsluiters in de praktijk voldoen aan de registratie-eisen valt dus niet te controleren.23 Uit onderzoek blijkt dat er een aantal structurele problemen aanwezig zijn in het QRD-sjabloon van de registratieautoriteiten. Voor de vindbaarheid van informatie is het bijvoorbeeld essentieel dat een document een goed navigatiesysteem heeft dat bestaat uit duidelijke koppen en subkoppen met een voor de patiënt logische indeling.27 Met name de voorgeschreven volgorde van de onderwerpen en de indeling en bewoording van de koppen blijken in het QRD-sjabloon niet optimaal. De volgorde wijkt bovendien af van de wettelijk bepaalde volgorde van de bijsluiter in Richtlijn 2004/27/EC van de Europese Commissie.26

Een tekstueel probleem is het aantal ontkenningen in het sjabloon. Ontkenningen als ‘niet gevaarlijk’ in plaats van bevestigingen als ‘veilig’ kunnen volgens deskundigen voor patiënten een dubbele boodschap bevatten (was dit geneesmiddel eerst gevaarlijk?) en maken de tekst minder begrijpelijk. In een bijsluiter voor een geneesmiddel tegen hooikoorts, gebaseerd op het QRD-sjabloon, bevatte een vijfde van de zinnen een ontkenning.29 Door de problemen in het QRD-sjabloon is het vrijwel onmogelijk op basis hiervan een bijsluiter te ontwikkelen die zal voldoen aan de eisen die bij het testen zijn gesteld. In een onderzoek naar mogelijke verbeteringen in de huidige bijsluiter, bleek bij drie officiële bijsluiters de vindbaarheidsscore ongeveer 70% en de begrijpelijkheidsscore ongeveer 65% te zijn. Met deze scores zouden geen van deze bijsluiters voldoen aan de eisen die bij registratie zijn gesteld.23

In een onderzoek naar de verbetering van de Duitse bijsluiter na invoering van de verplichte leesbaarheidstesten door de EMA werd de leesbaarheid beoordeeld aan de hand van een lijst met criteria opgesteld met behulp van de ‘Readability Guideline’. De beoordelaars wisten niet of zij een oude of een nieuwe bijsluiter kregen voorgelegd. Uit de resultaten bleek ‘een trend tot verbetering in de nieuwe bijsluiter’, het verschil was volgens de onderzoekers echter nauwelijks zichtbaar.30
Conclusie. Op grond van gepubliceerd onderzoek kan geconcludeerd worden dat de huidige bijsluiter voor veel patiënten niet goed leesbaar of begrijpelijk zal zijn. Met de huidige richtlijnen valt op korte termijn geen substantiële verbetering te verwachten.

Voorbeelden van onleesbare informatie in de bijsluiter31
In een bijsluiter van ontstekingsremmende oogdruppels wordt ogenschijnlijk dezelfde bijwerking vier keer genoemd:
‘… Zeer zelden (bij minder dan 1 van de 10.000 patiënten):
• Overgevoeligheid, zoals angio-oedeem (plotselinge vochtophoping in de huid en slijmvliezen, bijv. keel of tong),
• Ademhalingsmoeilijkheden,
• Anafylactische shock (sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke snelle pols, klamme huid, verminderd bewustzijn),
Zwelling van mond, keel en tong,
• Urticaria (huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes)
Niet bekend (frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens):
• Duizeligheid, oogontsteking, wazig zien, gevoeligheid voor licht, zwelling van de ogen, zwelling rondom de ogen (inclusief zwelling van de oogleden), gevoel dat er iets in het oog zit, traanvorming, droge ogen, oogpijn, jeukend oog of oogleden, rode ogen,
• Misselijkheid,
Zwelling van het gezicht
• Potentieel levensbedreigende huiduitslag (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse)…’

In een bijsluiter van een cholesterolverlagend middel staat een te lange zin met onleesbare termen:
‘[geneesmiddelnaam] wordt naast uw cholesterolverlagend dieet gebruikt als u:
– een verhoogde concentratie cholesterol in uw bloed heeft (primaire hypercholesterolemie [heterozygote familiaire en niet-familiaire]) of een te hoog vetgehalte in uw bloed heeft (gemengde hyperlipidemie)…’

In een bijsluiter van een oordruppel met een antibioticum staan onnodige chemische indelingen vermeld, waar de patiënt in de praktijk niets mee kan:
‘Dit is een stof die bacteriën doodt (antibioticum) die behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘chinolon antibiotica’ worden genoemd. Het is een fluorchinolon verbinding.’

De disbalans tussen informatie over de werking en de risico’s kan worden geïllustreerd aan de hand van de informatie over de werking in een bijsluiter van een antibioticum. De informatie over de bijwerkingen in deze bijsluiter beslaat anderhalve pagina. De volgende informatie over de werking is opgenomen:
‘Wat is [geneesmiddelnaam]? [geneesmiddelnaam] is een antibioticum. De werkzame stof is [geneesmiddelnaam]. Dat behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘penicillines’ worden genoemd.
Waarvoor wordt [geneesmiddelnaam] gebruikt? [geneesmiddelnaam] wordt gebruikt om door bacteriën veroorzaakte infecties in verschillende delen van het lichaam te behandelen. [geneesmiddelnaam] kan ook worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen om een maagzweer te behandelen.’

De effectiviteit van de bijsluiter

De houding van een patiënt ten opzichte van het geneesmiddel en de motivatie om het geneesmiddel te gaan gebruiken, worden voornamelijk bepaald door de verwachting dat de werkzaamheid van een geneesmiddel groter zal zijn dan de risico’s die gebruik met zich meebrengen. Bijsluiters zouden daarom een evenwichtig en reëel beeld moeten scheppen over de werkzaamheid ten opzichte van de risico’s. In bijsluiters wordt echter veel aandacht besteed aan bijwerkingen terwijl de werkzaamheid meestal wordt onderbelicht (kader boven).32 De spaarzame onderzoeken die gaan over effectiviteit van bijsluiters betreffen dan ook onderzoeken naar het effect van het vermelden en verwoorden van bijwerkingen in een bijsluiter.33-38 Hieronder worden de meest recente en relevante onderzoeken besproken.
Onderzoeken naar vermelding van de bijwerkingen in de bijsluiter. Een gerandomiseerd onderzoek uit 2004 vergeleek de, op dat moment door de EMA voorgeschreven weergave van de bijwerkingen met verbale indicatoren, zoals ‘zelden’ en ‘regelmatig’, met een numerieke weergave (x op de yy patiënten).37 120 patiënten die recent een bypassoperatie ondergingen of een hartinfarct hadden gehad en een cholesterolverlagend middel gebruikten, werden in vier groepen verdeeld. Deze groepen kregen informatie over een bijwerking van cholesterolverlagers voorgelegd, met een zelden voorkomende bijwerking (pancreatitis, frequentie van voorkomen 0,4%) of een regelmatig voorkomende bijwerking (obstipatie, frequentie van voorkomen 2,5%). Daarnaast verschilde de manier van weergeven van de bijwerking (verbale indicator of de numerieke weergave). De primaire uitkomstmaat was de door de patiënt ingeschatte waarschijnlijkheid dat de bijwerking zou voorkomen in percentages. De uitkomstmaat werd bepaald via één op één vraaggesprekken. De groep die de bijwerking pancreatitis in de verbale weergave (zelden) te zien kreeg schatte de waarschijnlijkheid in op 18%, voor de groep die de numerieke weergave (4 op de 10.000 patiënten) te zien kreeg was dit 2,1%, een statistisch significant verschil. De groep die de bijwerking obstipatie in de verbale weergave (regelmatig) te zien kreeg schatte de waarschijnlijkheid in op 34,2%, voor de groep die de numerieke weergave (250 op de 10.000 patiënten) te zien kreeg was dit 8,1%, eveneens een statistisch significant verschil. De auteurs concludeerden dat patiënten de verbale indicatoren in de informatie in ruime mate overschatten. De numerieke weergave gaf nog steeds een te hoge inschatting, echter veel minder hoog dan de verbale indicatoren.37 Inmiddels staat in het QRD-sjabloon van de EMA en de CBG voorgeschreven dat zowel de verbale als de numerieke informatie in de bijsluiter moet worden opgenomen.11

In 2014 is een vervolgonderzoek met een vergelijkbare onderzoeksopzet gepubliceerd, waarbij de huidige, met zowel een numerieke als een verbale weergave, wordt vergeleken met een numerieke weergave.38 In dit onderzoek werden 339 proefpersonen ingesloten die informatie kregen voorgelegd over tien bijwerkingen van een middel bij borstkanker. Het onderzoek werd door middel van vragenlijsten via een website aan de proefpersonen aangeboden. De primaire uitkomstmaat was de door de proefpersoon ingeschatte waarschijnlijkheid in procenten dat één of meerdere bijwerkingen zouden voorkomen. Proefpersonen die de gecombineerde weergave te zien kregen schatten de waarschijnlijkheid in op 31,1%; bij proefpersonen die alleen de numerieke weergave te zien kregen was dit 18,7%, een statistisch significant verschil. Omdat de daadwerkelijke waarschijnlijkheid in dit onderzoek niet is vermeld, kan geen conclusie worden getrokken over hoe reëel deze schattingen waren. De onderzoekers trekken nog geen definitieve conclusies, maar raden aan meer onderzoek te doen alvorens een weergave aan te bevelen waarmee patiënten een meer reële risico-inschatting kunnen maken.30
In een gerandomiseerd onderzoek uit 2016 kregen 999 proefpersonen informatie voorgelegd over de voordelen en de bijwerkingen van een geneesmiddel.36 De informatie werd weergegeven in een niet-numerieke vorm en verschillende numerieke vormen (zoals percentages of het risicoverschil ten opzichte van het basisrisico zonder geneesmiddelgebruik). De primaire uitkomstmaat was de bereidheid om het geneesmiddel te gaan gebruiken, gemeten op een zevenpuntsschaal waarbij nul onwaarschijnlijk en zes zeer waarschijnlijk betekende. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen de verschillende numerieke weergaven. De verschillen tussen de numeriek en de niet-numerieke weergaven waren statistisch significant. Daarbij bleken proefpersonen die de informatie over bijwerkingen in de niet-numerieke vorm kregen voorgelegd minder geneigd het geneesmiddel te gaan gebruiken. Bij de informatie over de voordelen werden tegenovergestelde resultaten gevonden, de proefpersonen waren meer geneigd het geneesmiddel te gaan gebruiken wanneer de informatie over de voordelen niet-numeriek werden gepresenteerd. Exacte cijfers werden niet in de publicatie vermeld. De onderzoekers verklaarden dit resultaat aan de hand van de ‘fuzzy trace theory’, een theorie waarbij wordt verondersteld dat niet-numerieke informatie leidt tot een algemenere, en beter beklijvende conclusie van patiënten over het geneesmiddel, waarbij ook emotie een sterke invloed heeft. Een numerieke weergave geeft een exactere, maar minder beklijvende conclusie waarbij emotie een veel minder grote rol speelt. Dit is van voordeel bij de bijwerkingen, maar heeft een nadelige uitwerking bij het vermelden van de voordelen van een geneesmiddel.36
Conclusie. Er is weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van de bijsluiter. Het schaarse onderzoek dat is gedaan richt zich op het effect van verschillende weergaven van de bijwerkingen in de bijsluiter (verbaal en/of numeriek). Daaruit blijkt dat de ideale weergave van de bijwerkingen nog niet is gevonden en patiënten het risico op het krijgen van een bijwerking blijven overschatten. Groot probleem in de onderzoeken is dat niet werd beschreven hoe de informatie er uit zag. Dit maakt het onmogelijk deze onderzoeken te herhalen en goed met elkaar te vergelijken.

Plaatsbepaling

Bij elke verstrekking van geneesmiddelen krijgen patiënten de officiële bijsluiter mee. Dient deze handeling ook het doel waarvoor het ooit is ingesteld, namelijk goed gebruik van geneesmiddelen? Wil een bijsluiter effectief zijn in het optimaliseren van de werkzaamheid en het minimaliseren van de risico’s van een geneesmiddel, dan moet aan een aantal voorwaarden zijn voldaan. Allereerst moet zijn aangetoond dat de bijsluiter voldoende leesbaar en begrijpelijk is. De door de registratieautoriteiten geadviseerde methoden blijken echter een aantal knelpunten te bevatten die het moeilijk maken aan deze eis te voldoen.

Op grond van de knelpunten in de bestaande wetgeving en richtlijnen is te verwachten dat de bijsluiter voor veel patiënten niet goed te begrijpen is. De in dit artikel genoemde voorbeelden van onleesbare informatie versterken het vermoeden dat de leesbaarheidstesten falen in hun opzet. Vooruitgang in leesbaarheid en begrijpelijkheid wordt echter belemmerd doordat de richtlijnen en sjablonen van de registratieautoriteiten nog verre van voldoende zijn en een begrijpelijke bijsluiter in de weg staan. Vooruitgang wordt verder belemmerd doordat de resultaten van leesbaarheidstesten niet openbaar worden gemaakt. Ook onnodig uitgebreid testen waarbij kwantitatieve eisen aan een bijsluitertekst belangrijker worden geacht dan kwalitatieve normen, zullen niet bijdragen aan de leesbaarheid en begrijpelijkheid.

Onderzoek naar de effectiviteit van de bijsluiter is schaars en betreft alleen onderzoek naar het effect van verbale en/of numerieke vermelding van bijwerkingen. Onderzoek naar houding en gedrag geeft aanwijzingen over mogelijke en inmiddels aangebrachte verbeteringen, maar geen concrete aanknopingspunten. Onderzoek naar de harde uitkomstmaat gezondheidseffect ontbreekt geheel en is niet eenvoudig te realiseren.

Informatie over risico’s en bijwerkingen van geneesmiddelen is overvloedig aanwezig in de bijsluiter. De werkzaamheid wordt vaak summier weergegeven. Patiënten blijken het risico op het krijgen van bijwerkingen met de huidige weergaven in de bijsluiter sterk te overschatten. De bijsluiter lijkt daarmee eerder af te schrikken dan dat het de behandeling met geneesmiddelen ondersteunt. Of patiënten stoppen met het gebruik van het geneesmiddel of zelfs niet gaan gebruiken door de informatie in de bijsluiter is echter nooit onderzocht.

Onderzoek naar de effectiviteit van de bijsluiter in het verbeteren van de werkzaamheid en het verminderen van de risico’s van geneesmiddelen is niet gepubliceerd. Gerandomiseerd onderzoek met een zuivere niet-geïnformeerde controlegroep is onmogelijk vanwege de alomtegenwoordigheid van informatie en de uitgebreide ethische en juridisch bezwaren tegen het niet meegeven van informatie. Het is niet gezegd dat het meegeven van de bijsluiter geen nut heeft. Zonder deze ‘gebruiksaanwijzing’ zijn geneesmiddelen gevaarlijk en potentieel zelfs dodelijk. Dat met behulp van de inbreng van deskundigen op het gebied van voorlichting en informatieontwerp nog het nodige valt te verbeteren moge echter duidelijk zijn. In het algemeen lijken het juridische aspect (voldoen aan de in de wet gestelde eisen) en het ingedekt zijn van de fabrikant tegen aansprakelijkheid te prevaleren boven het door het CBG benoemde doel ‘om het verantwoord gebruik van geneesmiddelen te bevorderen’.

Trefwoorden: bijsluiters, cbg, ema, leesbaarheid, begrijpelijkheid.

Literatuurreferenties

  1. Geneesmiddelenwet augustus 2016, artikel 69, lid 2. Via: www.overheid.nl.
  2. Informatie website College ter beoordeling van Geneesmiddelen, geraadpleegd 15 september 2017. Via: https://www.cbg-meb.nl/mensen/zorgverleners/patientenbijsluiter.
  3. Regeling geneesmiddelenwet juli 2017, artikel 4a.3. Via: www.overheid.nl.
  4. European Commision. Directive 2001/83/EC of the European parliament and of the council. November 2001. Via: www.ema.europa.eu/ema/.
  5. European Commission. Guideline on the summary of product characteristics September 2009. Via: www.ema.europa.eu/ema/
  6. European Commission. Guideline on the readability of the labelling and package leaflet of medicinal products for human use. November 2009. Via: www.ema.europa.eu/ema/.
  7. College ter beoordeling van Geneesmiddelen. MEB 14 – Parallelimport: handelsvergunning en onderhoud. 25 juli 2016. Via: www.cbg-meb.nl.
  8. van Dijk L, Patrício Monteiro S, Vervloet M, de Bie J, Raynor DK. Study on the package leaflets and the summaries of product characteristics of medicinal products for human use – PIL-S study. Europese Unie: 2014.
  9. Garner M, Ning Z, Francis J. A framework for the evaluation of patient information leaflets. Health Expect 2011; 15: 283-294.
  10. QRD Human product information template. Februari 2015. Via: www.ema.europa.eu/ema/.
  11. College ter beoordeling van Geneesmiddelen. Beleidsdocument: Bijsluiter van farmaceutische producten. Augustus 2015. Via: www.cbg-meb.nl.
  12. Lijst met patiëntvriendelijke termen. Maart 2015. Via: https://www.cbg-meb.nl/documenten/richtlijnen/2017/01/01/lijst-met-patientvriendelijke-termen.
  13. Pander Maat H, Lentz L, Andriesen S. Schrijfadviezen voor de geneesmiddelenbijsluiter. December 2012. Via: www.cbg-meb.nl.
  14. Pander Maat H. Hoe (on)leesbaar zijn geneesmiddelenbijsluiters? Een test van drie veel gebruikte bijsluiters. Universiteit Utrecht, maart 2008.
  15. Algemene rekenkamer. Rapport aanpak van laaggeletterdheid 2016.
  16. Europese Commissie. The European Health Literacy Project 2009-2012.
  17. Young A, Tordoff J, Smith A. Regulatory agencies’ recommendations for medicine information leaflets: are they in line with research findings? Res Soc Admin Pharm 2017; xxxx
  18. Sless D, Shrensky R. Writing about Medicines for People 3174 ed. Australian Self-Medication Industry.
  19. Dickinson D, Raynor DK, Duman M. Patient information leaflets for medicines: using consumer testing to determine the most effective design. Pat Edu Couns 2001; 43: 147-159.
  20. Tyers A. Performance based design. Information Design Journal 2008; 16: 202-215.
  21. Faulkner L. Beyond the five-user assumption: Benefits of increased sample sizes in usability testing. Behavior Res Methods, Instr Comp 2003; 35: 379-383.
  22. Raynor DK, Dickinson D. Key principles to guide development of consumer medicine information – content analysis of information design texts. Ann Pharmacother 2009; 43: 700-706.
  23. Pander Maat H, Lentz L. Improving the usability of patient information leaflets. Pat Edu Couns 2010; 80: 113-119.
  24. Dickinson D, Teather J, Gallina S, Newsom-Davis E. Medicine package leaflets – does good design matter? Information Design Journal 2010; 18: 225-240.
  25. van der Waarde K. Measuring the quality of information in medical package leaflets: harmful or helpful? Information Design Journal 2008; 16: 216-228.
  26. Lentz L, Pander Maat H, Dost D. An evidence-based template proposal for patient information leaflets. Inform Design J 2014; 21: 225-243.
  27. Pander Maat, Lentz L, Raynor DK. How to test mandatory text templates: The European patient information leaflet. PLoS ONE 2015; 10: e0139250.
  28. Europese Commissie. Verslag van de commissie aan het Europees parlement en de raad Brussel 22 maart 2017. Via: https://ec.europa.eu/commission/index_nl.
  29. Burgers C, Beukeboom CJ, Sparks L, Diepeveen V. How (not) to inform patients about drug use: use and effects of negations in Dutch patient information leaflets. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24: 137-143.
  30. Beime B, Menges K. Does the Requirement of Readability Testing Improve Package Leaflets? Evaluation of the 100 Most Frequently Prescribed Drugs in Germany Marketed before 2005 and First Time in 2007 or After. Pharmaceut Reg Affairs 2012; 1: 102.
  31. College ter beoordeling van geneesmidddelen. Geneesmiddeleninformatiebank. Geraadpleegd 15 september 2017. Via: www.cbg-meb.nl.
  32. Dickinson R, Raynor DK, Knapp P, MacDonald J. Providing additional information about the benefits of statins in a leaflet for patients with coronary heart disease: a qualitative study of the impact on attitudes and beliefs. BMJ Open 2016; 6: e01202000.
  33. Berry DC, Knapp P, Raynor DK. Expressing medicine side-effects: Assesing the effectiveness of absolute risk, relative risk, and number needed to harm, and the provision of baseline risk information. Pat Edu Couns 2006; 63: 89-96.
  34. Knapp P, Raynor DK, Woolf E, Gardner PH, Carrigan N, McMillan B. Communicating risk of side effects to patients. An evaluation of UK regulatory recommendations. Drug Saf 2009; 32: 837-849.
  35. Knapp P, Gardner P, McMillan B, Raynor DK, Woolf E. Evaluating a combined (frequency and percentage) risk expression to communicate information on medicine side effects to patients. Int J Pharm Practice 2013; 21: 226-232.
  36. Blalock SJ, Sage A, Bitonti M, Patel P, Dickinson R, Knapp P. Communicating information concerning potential medication harm and benefits: What gist do numbers convey? Pat Edu Couns 2016; 99: 1964-1970.
  37. Knapp P, Raynor DK, Berry DC. Comparison of two methods of presenting risk information to patients about the side effects of medicine. Qual Saf Health Care 2004; 13: 176-180.
  38. Knapp P, Gardner PH, Woolf E. Combined verbal and numerical expressions increase perceived risk of medicine side-effects: a randomized controlled trial of EMA recommendations. Health Expect 2015; 19: 264-274.