De werkzaamheid van een testosteronbehandeling op de cognitieve functies van oudere mannen met een testosterontekort

PublicatieNr. 8 - 31 augustus 2017
Jaargang51
RubriekNieuwe onderzoeken
AuteurDr A.J.F.A. Kerst
Pagina's75-76

Achtergrond. De meeste cognitieve functies, zoals verbaal en visueel geheugen en ruimtelijk inzicht, verminderen bij het ouder worden. De vraag is of testosteronsuppletie (capsule en gel) (merkloos, Andriol®, Androgel®, Testim®, Tostran®) bij oudere mannen met nog milde geheugenstoornis en leeftijdsafhankelijke daling van de testosteronconcentratie in het serum van nut is voor het geheugen. Normaal liggen de serumwaarden van testosteron bij mannen tussen 12 en 40 nmol/l. Vanaf het 35e levensjaar neemt de hoeveelheid testosteron bij gezonde mannen af. Een man van 75 jaar heeft nog ongeveer 70% van het testosteron van een man die jonger is dan 35.1

De ‘Cognitive Function Trial’, een multicentrisch door de overheid van de Verenigde Staten (VS) gefinancierd onderzoek bij mannen ouder dan 65 jaar en testosteronwaarde van 9,5 nmol/l of minder, had als primaire hypothese dat behandeling met testosteron gedurende één jaar het verbale geheugen en andere cognitieve functies zou verbeteren of de achteruitgang ervan zou verminderen.2 Dit onderzoek maakt deel uit van zeven onderzoeken naar de invloed van testosteron op tal van ouderdomsveranderingen.
Wat is er bekend? In 2016 werden de resultaten gepubliceerd van drie van de zeven hierboven genoemde placebogecontroleerde, dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken. In deze onderzoeken werden 51.085 mannen gescreend, waarvan aanvankelijk 790 mannen van 65 jaar en ouder ingesloten. 41.111 mannen voldeden niet aan de insluitcriteria en 9.184 mannen weigerden medewerking. De helft van de groep kreeg een testosterongel, de andere helft een placebogel. Primaire uitkomsten waren onder meer seksuele functie (gemeten op basis van een gevalideerde vragenlijst) en fysieke verbetering (gedurende 6 minuten gelopen afstand). De auteurs vonden dat de seksuele functie in bescheiden mate verbeterde tijdens testosterongebruik. De resultaten waren statistisch significant, echter de klinische relevantie ervan wordt betwijfeld.4 Het onderzoek was te kort en te klein om weinig voorkomende of langetermijnbijwerkingen te identificeren.5 In Gebu 2015; 49: 2-10 wordt gewaarschuwd voor arteriële bijwerkingen van geneesmiddelen met testosteron.
Methode. In het in dit artikel beschreven onderzoek naar de primaire uitkomstmaat cognitieve functie bestond de onderzoeksgroep uit 493 mannen. Potentiële deelnemers werden uitgebreid gescreend op contra-indicaties zoals pre-existente prostaatkanker. Mannen met ernstige depressie en aanzienlijke cognitieve stoornis (Mini-Mental State Examination(MMSE)-score <24 van max. 30) en pathologisch hypogonadisme werden uitgesloten. De behandeling was gerandomiseerd: placebogel (n=246) of testosteron-gel (n=247) in doseringen getitreerd op geleide van testosteronbepalingen om een constante spiegel van 17 tot 28 nmol/l (normaalwaarde in de jeugdperiode) te houden. De primaire uitkomstmaat was de verandering in inprenting van een krantenbericht na zes en 12 maanden ten opzichte van de waarde aan het begin van het onderzoek. Verder keek men met behulp van gestandaardiseerde testen naar veranderingen in visueel geheugen, ruimtelijk inzicht en vaardigheidsfuncties. Het onderzoek was zo opgezet dat het oefeneffect van vaker gebruikte zelfde testen minimaal was.
Resultaat. Het onderzoek is weergegeven volgens de CONSORT-richtlijn.6 De gemiddelde leeftijd van de mannen was 72,3 jaar, de gemiddelde MMSE-score 28 en het gemiddelde testosterongehalte 8,2 nmol/l. In beide groepen was er één uitvaller. De twee behandelgroepen toonden geen verschil in klinische of demografische kenmerken en evenmin in cognitieve functies voorafgaand aan de interventie. 63% van de mannen was obees.

In geen van beide groepen werd een significante verandering gevonden in de scores voor inprenting van een krantenbericht. De testosterontoediening was evenmin geassocieerd met een significante verbetering in visueel geheugen, ruimtelijk inzicht, vaardigheidstests of subjectieve geheugenklachten. Ook in bijwerkingen was geen verschil met uitzondering van erythrocytose, dit kwam bij testosterongebruik bij zeven patiënten voor ten opzichte van nul in de placebogroep.
Conclusie onderzoekers. Bij oudere mannen met enig leeftijdsgerelateerd geheugenverlies en een lagere testosteronspiegel geeft testosteron gedurende één jaar geen verbetering van het geheugen of van enig andere cognitieve functie.

Plaatsbepaling

Deze uitkomsten bevestigen dat behandeling van oudere mannen met testosteron geen verbetering van cognitieve functie geeft. Aan dit onderzoek kleven niet de bezwaren van eerdere onderzoeken waarin variabele uitkomsten werden gevonden. Het betreft hier een voldoende grote onderzoeksgroep met constante uitgangswaarden van testosteron, een stabiele, gecontroleerde dubbelblinde behandeling en sensitieve gevalideerde uitkomstmaten. Uiteraard gelden de uitkomsten niet voor andere populaties zoals mannen met normale testosteronspiegels of mannen met ernstige androgeendeficiëntie door testiculaire of hypofysaire ziekte. Gewenste en ongewenste effecten op lange termijn zijn veelal niet bekend.

De commentator van de JAMA merkt op dat de wereldomzet van testosteron de laatste tien jaar honderdvoudig is toegenomen, voornamelijk doordat in de VS de definitie van hypogonadisme om commerciële reden ‘iedere toestand met verminderde testosteronspiegels’ is gaan omvatten. Onder de naam andropauze wordt het fundamentele onderscheid tussen pathologisch hypogonadisme (congenitale of verworven organische ziekte van de voortplanting) en functionele verandering zoals bij veroudering verdoezeld.7 In Nederland zijn er 16.000 gebruikers van Androgel. Het gebruik neemt in de laatste vijf jaar slechts licht toe. 8

Literatuurreferenties

  1. Bouma J, et al. NHG-Standaard Seksuele klachten (eerste herziening). Huisarts Wet 2015; 58: 586-597.
  2. Resnick SM, et al. Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age-associated memory impairment. JAMA 2017; 317: 717-727.
  3. Snyder PJ, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med. 2016; 374: 611-624.
  4. Orwoll ES. Establishing a framework. Does testosterone supplementation help older men? N Engl J Med.  2016; 374: 682-683.
  5. NEJM 2016; 375 : 88-90.
  6. http://www.consort-statement.org/
  7. Handelsman DJ. Testosterone and male aging: Faltering hope for rejuvenation. JAMA 2017; 317: 699-701.
  8. GIP databank van Zorginstituut Nederland.