Dimethylfumaraat

PublicatieNr. 2 - 26 februari 2015
Jaargang49
RubriekNieuwe geneesmiddelen
Pagina's20-22

Nieuwe geneesmiddelen

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van februari 2015, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.


Dimethylfumaraat

Tecfidera® (Biogen Idec)
capsules 120 en 240 mg
behandeling relapsing-remitting multipele sclerose

Dimethylfumaraat (Tecfidera®) is geregistreerd voor ’de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose’.1
Werkingsmechanisme.
Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van dimethylfumaraat wordt bereikt, is niet volledig bekend. Het middel heeft anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. Voorts activeert het bepaalde genen die zijn betrokken bij ontstekingsreacties.2
Klinisch onderzoek.
Ten behoeve van de registratie zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van dimethylfumaraat 2 dd 240 mg is onderzocht.3 4 In beide onderzoeken werden patiënten ingesloten met relapsing-remitting multipele sclerose van 18 tot 55 jaar, met ten minste één exacerbatie in het jaar voorafgaand aan het onderzoek en een score tot 5,0 op de ’Expanded Disability Status Score’ (EDSS, een niet-lineaire schaal van 0-10, waarbij 0 duidt op geen neurologische afwijking, 4-5 op ambulant zijn zonder hulpmiddelen en 10 op overlijden door multipele sclerose) (Gebu 2008; 42: 51-58), en werd tevens een onderzoeksgroep met 3 dd 240 mg ingesloten (waarvan de resultaten verder onbesproken blijven). Uitsluitcriteria waren onder meer een medicamenteuze behandeling voor multipele sclerose in de zes maanden voorafgaand aan het onderzoek met één van de al in de handel zijnde immunomodulantia.
 In het eerste onderzoek met 1.417 patiënten (gem. EDSS-score 2,6) was tevens een niet-geblindeerde groep patiënten opgenomen die met glatirameer (Copaxone®) werd behandeld.3 Het primaire eindpunt was het verschil tussen dimethylfumaraat en placebo ten aanzien van het jaarlijkse absolute aantal exacerbaties (Annual Relapse Rate (ARR)). Na een gemiddelde behandelduur van circa 85 weken was deze ARR bij patiënten die met dimethylfumaraat waren behandeld, berekend met een ’intention-to-treat’-analyse, statistisch significant lager dan met placebo (0,22 vs. 0,40, tegenover uitgangswaarden resp.1,3 vs. 1,4).3 Het percentage patiënten dat binnen twee jaar een recidief had gekregen, een secundair eindpunt, was significant minder bij dimethylfumaraat dan bij placebo (29 vs. 41%). De uitval bedroeg 30% bij dimethylfumaraat en 36% bij placebo. Tijdens het onderzoek vonden drie protocolaanpassingen plaats. De EDSS-score, eveneens een secundair eindpunt, toonde geen significante wijzingen in dit onderzoek.
 In het tweede onderzoek met 1.234 patiënten (gem. EDSS-score 2,4) bleek na 96 weken dat, eveneens berekend met een intention-to-treatanalyse, significant minder patiënten die met dimethylfumaraat waren behandeld een recidief binnen twee jaar, het primaire eindpunt, hadden gekregen dan patiënten die met placebo waren behandeld (27 vs. 46%).4 De ARR, een secundair eindpunt, was respectievelijk 0,17 en 0,36 (uitgangswaarden 1,3 vs. 1,3). De uitval bedroeg 31% bij dimethylfumaraat en 35% bij placebo. In dit onderzoek nam de EDSS-score statistisch significant af bij dimethylfumaraat in vergelijking met placebo.
Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen betreffen flushing en maag-darmbijwerkingen, zoals diarree, misselijkheid, buikpijn, en pijn in de bovenbuik.1 Deze komen zeer vaak (≥1/10) voor. Stijging van de serumconcentraties van de leverenzymen alanine-amino-transferase (ALAT) en aspartaat-amino-transferase (ASAT) komen vaak (≥1/100, <1/10) voor, evenals nierfunctiestoornissen (proteïnurie), en lymfo- en leukopenie.
Contra-indicaties en interacties. Er zijn geen absolute contra-indicaties voor het gebruik van dimethylfumaraat.1 Aangezien het middel het lymfocytenaantal kan verminderen, dient volgens de productinformatie voor aanvang van de behandeling een recent (<6 mnd.) bepaald volledig bloedbeeld beschikbaar te zijn en elke zes maanden te worden herhaald. Een controle van de nierfunctie dient elke drie tot zes maanden plaats te vinden.1 In de productinformatie wordt niet vermeld bij welke waarden van de nierfunctie en leukocyten het gebruik van het middel moet worden gestaakt.
 Het wordt aangeraden het gebruik van levende verzwakte vaccins te vermijden vanwege het risico op infecties. Het gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium (merkloos, Camcolit®, Lithiumcarbonaat FNA, Priadel®), vergroot de kans op bijwerkingen in de nier. Tijdens de behandeling wordt als anticonceptiemethode een niet-hormonale aanbevolen, omdat een interactie van dimethylfumaraat met orale anticonceptiva niet wordt uitgesloten.1
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens over het effect van dimethylfumaraat tijdens de zwangerschap. In het algemeen geldt dat bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose alle geneesmiddelen tijdens een zwangerschap worden afgeraden.2

Plaatsbepaling

Dimethylfumaraat is een fumaarzuurderivaat dat wordt toegepast bij de systemische behandeling van psoriasis vulgaris (Gebu 2011; 45: 121-132). Fumaraten waren alleen als magistrale bereiding beschikbaar en in Duitsland ook in een spécialité Fumaderm®. De fabrikant heeft bij het European Medicines Agency bereikt dat dimethylfumaraat, één van de bestanddelen van Fumaderm® (dat ook monoethylfumaraat bevat), in het preparaat Tecfidera® als New Chemical Entity (NCE) wordt geclassificeerd, zo meldt ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (AT 2014; 45: 28-29). Met de onderzoeken die de fabrikant heeft verricht verwerft het een handelsvergunning voor Tecfidera® en heeft het de komende tien jaar de marktexclusiviteit over dat middel. Met deze ’dossierbescherming’ van een middel dat al vele jaren magistraal werd bereid voor de behandeling van psoriasis vulgaris, heeft de fabrikant het middel tienmaal en in totaal ruim € 1.000 per maand duurder gemaakt (zie tab. pag. 22). Deze wijze van ’patentverwerving’ is zeldzaam en kan worden toegevoegd aan de tips voor fabrikanten over winstmaximalisatie die in Gebu 2012; 46: 148-150 zijn gedaan. De Duitse registratieautoriteit ziet Tecfidera® overigens niet als een NCE. Bij de toepassing van het middel bij psoriasis vulgaris zijn ernstige bijwerkingen aan het licht gekomen, zoals progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (Gebu 2014; 48: 3).
In antwoord op Kamervragen in november 2014 omtrent de prijzen van dimethylfumaraat heeft de minister van VWS aangegeven dat bij Tecfidera® sprake is van een bijzondere situatie vanwege de beschikbaarheid van een alternatief in de vorm van een magistrale bereiding.5 De magistrale bereiding valt nog steeds onder het pakket. De Europese geneesmiddelenwet bepaalt dat apothekers geneesmiddelen magistraal mogen bereiden. Dit betekent dat er dan geen fabrikantenvergunning of handelsvergunning nodig is voor dit geneesmiddel. Het moet dan wel gaan om een geneesmiddel dat door de apotheker in de apotheek wordt bereid op recept van een arts. Artsen mogen derhalve dimethylfumaraat op stofnaam voorschrijven en apothekers mogen een magistrale bereiding afleveren.5
In de twee gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met dimethylfumaraat blijkt dat het middel in vergelijking met placebo een statistisch significante reductie geeft van het aantal exacerbaties bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose gedurende de onderzoeksperiode van circa twee jaar. De reductie van het aantal exacerbaties bij het gebruik van placebo is opmerkelijk hoog en komt grotendeels overeen met de groep die werd behandeld met dimethylfumaraat (1,0 vs. 1,1 in het eerste onderzoek), waarbij de vraag zich aandient of de exacerbatiefrequentie in het jaar voorafgaand aan het onderzoek mogelijk te hoog is ingeschat. Aan de open onderzoeksarm met glatirameer in het eerste onderzoek kunnen geen conclusies worden verbonden, aangezien de vergelijking met placebo of dimethylfumaraat geen primair eindpunt was. In verband met het risico op leukopenie, is het praktischer patiënten te instrueren om bij ernstige infecties de arts te waarschuwen, dan alleen routinematig een volledig bloedbeeld te bepalen. De uitval in de onderzoeken is aanzienlijk en er is geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de werkzaamheid van het middel op de lange termijn gepubliceerd in peer-reviewedtijdschriften. De aard van en het aantal bijwerkingen maakt de kans op deblindering in de onderzoeken aanzienlijk. Derhalve kan de plaats van dimethylfumaraat in de behandeling van multipele sclerose op basis van deze onderzoeken niet worden aangegeven.
In Gebu 2008; 42: 51-58 is in een overzichtsartikel over de behandeling van multipele sclerose vastgesteld dat de ernst van de exacerbaties van relapsing-remitting multipele sclerose mogelijk wat minder groot is door actieve behandeling met andere immunomodulantia, zoals interferon beta 1a (Avonex®, Rebif®) of beta 1b (Betaferon®) of glatirameer bij placebo, maar dat dit positieve resultaat moet worden afgewogen tegen de nadelen van deze therapie, zoals bijwerkingen, ongemakken en hoge kosten. Het is onvoldoende aangetoond dat deze medicatie ook op de lange termijn effectief is. De vraag is daarmee wanneer en bij welke patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose met immunomodulantia moet worden begonnen en wanneer deze moeten worden gestaakt. Om patiënten met een licht verlopende multipele sclerose (hoe moeilijk ook te voorspellen) de nadelen van medicatie te besparen, lijkt het beter om een eerste manifestatie van relapsing-remitting multipele sclerose niet met immunomodulantia te behandelen. Ook omdat niet is aangetoond dat vroeg behandelen op termijn beter is dan laat behandelen.
Aan deze vaststelling uit 2008 is helaas ook met de introductie van dimethylfumaraat nog niets veranderd, terwijl dit nieuwe middel de kosten van de gezondheidszorg alleen maar doet toenemen (zie tab.).


Literatuurreferenties
1.
Productinformatie dimethylfumaraat (Tecfidera ®), via: ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CG-rapport dimethylfumaraat (Tecfidera ®), via: zinl.nl/publicaties/Geneesmiddelenbeoordelingen.
3. Fox RJ, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1087-1097.
4. Gold R, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098-1107.
5. Beantwoording Kamervragen over de vergoeding van een geneesmiddel zonder de meerwaarde ervan te beoordelen (1).pdf.