Dosisverlaging estradiol/dydrogesteron (Femoston®)

PublicatieNr. 11 - 27 november 2014
Jaargang48
RubriekRegistratienieuws
Auteurprof. dr F.M. Helmerhorst
Pagina's127-128

De dosis van continue hormonale suppletietherapie (HST) waarbij estradiol (1 mg per tab.) is gecombineerd met het progestageen dydrogesteron (Femoston®, 5 mg per tab.) is recent met 50% verlaagd tot 0,5 mg estradiol en 2,5 mg dydrogesteron en dit product is ook in de handel gebracht (estradiol wordt in bepaalde bronnen ook wel omschreven als 17β-oestradiol).1 De vraag dient zich aan of er nieuwe inzichten in de problematiek van hormonale suppletietherapie zijn die hebben geleid tot deze dosisverlaging en of de dosis die voorheen werd geadviseerd te hoog was.
In de standaard ’De overgang’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) uit 2012 wordt met terughoudendheid de indicatie voor deze kortdurende (sequentiële dan wel continue) combinatietherapie (bij aanwezigheid van een uterus) beschreven: in het geval van ernstige, invaliderende klachten van opvliegers en nachtelijk transpireren.2 Een systematisch literatuuroverzicht dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek in 2004 toont dat er een significante reductie van 75% is van de frequentie van deze klachten bij het gebruik van deze geneesmiddelen ten opzichte van placebo, maar ook dat er een placebo-effect van bijna 50% is.3 Nadien is een dubbelblind onderzoek gepubliceerd waarin 313 postmenopauzale vrouwen met matige tot ernstige klachten werden gerandomiseerd naar één van drie behandelgroepen: 62 naar de klassieke combinatie (1/5 mg), 124 naar het preparaat met de gehalveerde dosis (0,5/2,5 mg) gedurende 13 weken en de overige naar placebo. Het primaire eindpunt was vermindering van klachten.4 Drie vrouwen verlieten de 1/5 mg-groep en twee de 0,5/2,5 mg-groep. Bij de berekeningen gingen de onderzoekers uit van 59 in plaats van 62 (1/5 mg) en 122 in plaats van de 124 gerandomiseerde vrouwen uit de groep 0,5/2,5 mg (per-protocolanalyse). Het onderzoek was gesponsord door de producent van de preparaten. Er werd geen verschil gemeten in de klachtenfrequentie en de ernst (5 matig-ernstige opvliegers in de placebogroep vs. 6 in de HST-groep) tussen de interventie- en controlegroep.4
Een belangrijke factor om de medicatie te staken is onregelmatig vaginaal bloedverlies, terwijl deze continue medicatie juist is bedoeld om een totale afwezigheid van vaginaal bloedverlies te bewerkstelligen. Alleen gedurende de eerste acht van de 13 weken van het onderzoek bleken vrouwen die de lagere dosis gebruikten minder klachten te hebben van vaginaal bloedverlies ten opzichte van de vrouwen die de hogere dosis gebruikten. Na die acht weken was gedurende de rest van het jaar dat er werd gebruikt het verschil in bloedingsproblemen en amenorroe tussen de twee groepen (31 van de 62 vrouwen (50%) in groep 1/5 mg en 71 van de 124 vrouwen (57%) in groep 0,5/2,5 mg) statistisch niet-significant.
De rationale voor een dosisverlaging was een vermindering van de bijwerkingen met behoud van maximale werkzaamheid. In een dosis-respons onderzoek uit 2000 werden bij 333 patiënten respectievelijk estradiol 0,25, 0,5, 1 en 2 mg onderzocht en het resultaat liet zien dat er een dosis-responseffect werd waargenomen. De auteurs concludeerden dat met estradiol 1 mg de hoogste werkzaamheid werd behaald bij een zo laag mogelijke dosis.5

Plaatsbepaling
Gezien de mogelijk ernstige bijwerkingen, zoals veneuze trombo-embolie, mamma-, ovarium- en endometriumcarcinoom, van hormonale suppletietherapie is terughoudendheid bij het voorschrijven op zijn plaats (Gebu 2001; 35: 71-77). Indien medicamenteuze behandeling noodzakelijk is, dan is kortdurend gebruik gedurende maximaal enkele maanden aangewezen. De kosten van de laaggedoseerde tablet (0,5/2,5 mg) zijn wat hoger dan die van de andere tablet (1/5 mg) (€ 11,68 vs. € 10,90 per mnd.)
Het is altijd goed als de dosis van een geneesmiddel kan worden gehalveerd met een adequate en optimale werking, waarbij de bijwerkingen niet toenemen en mogelijk afnemen. In het verleden hebben dosisaanpassingen van geneesmiddelen plaatsgevonden zonder enig klinisch relevant bewijs en men kan zich afvragen wat de reden van die dosisverlaging is geweest.
Opmerkelijk in het beschreven onderzoek is dat er geen verschil was in klachtenfrequentie en de ernst van de klachten tussen de interventie- en de controlegroep.3 Dit wijst er nog maar eens op dat een behandeling met een placebo de aangewezen behandeling is.
In het geval van estradiol/dydrogesteron continu 0,5/2,5 mg moet worden afgewacht of onafhankelijk onderzoek kan bevestigen dat de dosisverlaging verantwoord was. De thans doorgevoerde dosisverlaging door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is niet gecommuniceerd naar artsen en apothekers en niet naar de gebruiksters. Het is dan ook niet duidelijk of vrouwen moeten worden overgezet naar deze nieuwe lagere dosering en of zij extra risico’s lopen indien zij het gebruik in de huidige dosering continueren (de tabletten met de hogere doseringen zijn nog steeds in de handel, evenals tabletten met nog hogere doseringen). Transparantie hierover is aangewezen.


Literatuurreferenties
1.
Productinformatie 17-oestradiol/didrogesteron (Femoston® continu), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. Bouma J, et al. NHG-Standaard ’De overgang’. Huisarts Wet 2012; 55: 168-172.
3. MacLennan AH, et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Syst Rev 2004: CD002978.
4. Stevenson JC, et al. Oral ultra-low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17β-oestradiol and 2.5 mg dydrogesterone for the treatment of vasomotor symptoms: results from a double-blind, controlled study. Maturitas 2010; 67: 227-232.
5. Notelovitz M, et al. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000; 95: 726-731.