Dubbele blokkering van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem onderzocht op harde eindpunten en bijwerkingen

PublicatieNr. 4 - 3 mei 2013
Jaargang47
RubriekNieuwe onderzoeken
Auteurdr A.J.F.A. Kerst
Pagina's48

Achtergrond. Dubbele blokkering van het renine-angiotensine-aldosteron (RAAS)-systeem werd tot voor kort wel toegepast voor de behandeling van resistente vormen van hartfalen, hypertensie, diabetische nefropathie en proteïnurie. Van een dergelijke combinatie verwachtte men een synergistisch effect. Gunstige effecten op surrogaateindpunten, zoals bloeddruk en proteïnurie, gaven hoop op betere bescherming van hart en nieren, hoewel uitkomsten op harde eindpunten, zoals sterfte en nierinsufficiëntie ontbraken. De meest gebruikte combinatie is die van een ACE-remmer en een angiotensine II-antagonist, soms twee ACE-remmers of één van beide met de directe renineremmer aliskiren (Rasilez®). Op grond van de resultaten van het ’ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial’ (ONTARGET)-onderzoek uit 2008, waarin vaker nierdialyse noodzakelijk was, ontstond twijfel of sterke blokkering van het sleutelsysteem voor de volume- en bloeddrukregulatie wel zo gunstig was voor de nieren.1 Een nieuwe meta-analyse waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van enkele en dubbele blokkering van het RAAS-systeem op de lange termijn werd onderzocht, geeft duidelijkheid.2

Methode. Uit drie elektronische zoeksystemen (PubMed, Embase en de Cochrane-bibliotheek) werden gerandomiseerde onderzoeken verzameld, waarin de werkzaamheid op harde eindpunten (sterfte, opname wegens nierinsufficiëntie) en/of bijwerkingen van enkele RAAS-blokkering werd vergeleken met dubbele. Onderzoeken dienden ten minste 50 patiënten te omvatten en de duur diende wat betreft de werkzaamheid minimaal een jaar te zijn en wat betreft de bijwerkingen minimaal vier weken. Er zouden aparte analysen worden verricht van patiënten met en zonder hartfalen.

Resultaat. In de meta-analyse werden 33 onderzoeken opgenomen met in totaal 68.405 patiënten (gem. 61 jr.,71% man) met een gemiddelde observatieperiode van 52 weken. Tweederde van de onderzoeken betrof groepsvergelijkingen met combinaties van ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten. Van alle onderzoeken waren gegevens over bijwerkingen beschikbaar, over werkzaamheid van slechts zeven met 56.824 deelnemers.
Dubbele RAAS-blokkering was vergeleken met monotherapie niet geassocieerd met een significant verschil in totale sterfte, noch van cardiovasculaire sterfte. Bij dubbele RAAS-blokkering was de kans op ziekenhuisopname wegens hartfalen significant lager dan bij enkelvoudige RAAS-blokkering (relatief risico RR 0,82 [95%BI=0,74-0,92]). Met combinatietherapie was er significant meer kans op hyperkaliëmie (>5,5 mmol/l) (RR 1,55 [1,32-1,82]), significant meer kans op hypotensie (symptomenen/of gemeten) (RR 1,66 [1,38-1,98]) en significant meer kans op nierinsufficiëntie (serumcreatinineconcentratie>177 µmol/l) (RR 1,41 [1,09-1,84]). Ook was er significant meer kans op het staken van de behandeling wegens klinische of biochemische bijwerkingen (RR 1,27 [1,21-1,32]). De verschillende combinaties van blokkering gaven dezelfde uitkomsten. Met combinatietherapie was de totale sterfte in de subgroep zonder hartfalen significant hoger dan in de subgroep met hartfalen. Ook kwamen in de subgroep met hartfalen significant meer gevallen van nierinsufficiëntie voor en significant minder ziekenhuisopnamen wegens hartfalen. Voor het overige waren er geen verschillen tussen beide subgroepen.
De onderzoekers geven een aantal beperkingen van hun onderzoek aan, namelijk dat niet kon worden gecorrigeerd voor therapieontrouw, en dat onderzoeken werden gecombineerd met een verschillende duur en verschillende doseringen van de onderzochte middelen.

Conclusie onderzoekers.  Eén jaar dubbele RAAS-blokkering geeft geen lagere sterfte dan enkele blokkering, maar wel grotere kans op bijwerkingen. Deze balans van werkzaamheid en bijwerkingen vormt een belangrijk argument tegen het voorschrijven van combinatietherapie.

Plaatsbepaling

De resultaten van deze meta-analyse tonen dat dubbele RAAS-blokkering geen effect heeft op de totale en cardiovasculaire sterfte binnen één jaar. Wel vermindert het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen maar vooral in de subgroep van patiënten met hartfalen. Vergeleken met monotherapie is de dubbele blokkering geassocieerd met significant meer bijwerkingen, zoals hyperkaliëmie, hypotensie en nierfalen. In de subgroep zonder hartfalen was de mortaliteit ongeacht de oorzaak hoger dan in de groep met hartfalen. Deze balans in overweging nemende, lijkt het gebruik van de dubbele RAAS-blokkering voorbehouden aan geselecteerde patiënten met hartfalen die met monotherapie symptomen houden en geen aldosteronantagonist kunnen verdragen. Daarbij is voor de renineremmer aliskiren overigens geen plaats (Gebu 2012; 46: 23).
Vastgesteld kan worden dat de hoop op betere bescherming van hart en nieren die uit de gunstige effecten op surrogaatuitkomsten van dubbele blokkering van het RAAS-systeem bleek, zich dus niet laat vertalen in gunstige uitkomsten op harde eindpunten, zoals sterfte en nierinsufficiëntie.


Literatuurreferentie

1. Mann JF, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people with high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-553.
2. Makani H, et al. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2013; 346: f360.