Duloxetine (Yentreve®), behandeling stress-urine-incontinentie

PublicatieNr. 5 - 1 mei 2005
Jaargang39
RubriekNieuwe geneesmiddelen
Auteurdr J.J. Beckeringh
Pagina's54-55

Duloxetine +-
Yentreve® (Eli Lilly)
Capsules 20 en 40 mg
behandeling stress-urine-incontinentie
(Dit middel is tot op heden door de fabrikant niet in de handel gebracht)

In augustus 2004 is de serotonine- en noradrenaline-heropnameremmer (SSRI/SNRI) duloxetine geregistreerd voor de 'behandeling van matige tot ernstige stress-urine-incontinentie (SUI)'. SUI is de meest voorkomende vorm van urine-incontinentie bij vrouwen en treedt vaak op in combinatie met aandrangsincontinentie (gemengde UI). Aandrangsincontinentie kan medicamenteus met anticholinergica worden behandeld. Tot nu toe was SUI daarentegen niet met geneesmiddelen te behandelen.1 2

Werkingsmechanisme.  Duloxetine blokkeert de heropname van zowel noradrenaline als serotonine uit de synaptische spleet. De verhoogde concentratie van deze neurotransmitters in het sacrale ruggenmerg leidt tot een toename van de contractiliteit van de sluitspier van de urinebuis. Dit resulteert in een sterkere urethrale sluiting bij de opslag van urine. Bij SUI lijkt een antidepressief effect van duloxetine geen rol te spelen.3 4

Klinisch onderzoek.  Bij de registratie van duloxetine is matige tot ernstige SUI omschreven als het optreden van meer dan 14 incontinentievoorvallen per week (Incontinentie Episode Frequentie (IEF) >14). Als subjectieve maat gebruikte men de scores van twee specifieke vragenlijsten (Incontinence Quality of Life (I-QoL, schaal 0-100) en Patient Global Impression of Incontinence [PGI-I]).3-7
In vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken is duloxetine vergeleken met placebo.3 5-7 Aan deze kortdurende (12 weken) onderzoeken namen circa 2.000 vrouwen met overwegend matige tot ernstige SUI deel.  Ten behoeve van de Europese registratie is onder meer een samenvattende analyse gemaakt.4 De resultaten toonden dat de percentuele daling van de mediane IEF bij met duloxetine behandelde patiënten significant groter was dan bij de met placebo behandelde patiënten (52 vs. 33%).
Duloxetine is slechts in beperkte mate vergeleken met de standaardbehandeling bestaande uit bekkenbodemspieroefeningen (BBSO).1 2
Bij vrouwen met een matige tot ernstige SUI was duloxetine significant werkzamer dan placebo, zowel wat betreft de afname van de mediane IEF (52 vs. 33%) als de toename van I-QoL-score (van 63,8 naar 73,0 vs. 64,1 naar 70,0 punten).7 Over de werkzaamheid van duloxetine bij een langer dan 12 weken durende behandeling zijn geen gegevens bekend.
Bij een gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 109 vrouwen met een matige tot ernstige SUI die voor een chirurgische behandeling in aanmerking kwamen, bleek duloxetine de IEF significant te verlagen en nam het gebruik van incontinentiemateriaal significant af.8 De scores voor de kwaliteit van leven namen significant toe. Na afloop van het onderzoek wilde 20% van de met duloxetine behandelde vrouwen (10/49) zich niet meer laten opereren, terwijl dit voor niemand uit de placebogroep gold.8 Door de zeer korte duur van het onderzoek is de duurzaamheid hiervan echter onduidelijk.

Bijwerkingen.  Misselijkheid komt het meeste voor (23,2 bij duloxetine versus 3,7% bij placebo.)4 Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond, obstipatie, slapeloosheid en vermoeidheid. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn anorexie en een vermindering van de eetlust, hoofdpijn, duizeligheid en slaperigheid, diarree en overgeven, overmatig zweten en lethargie. Bijwerkingen zijn meestal van voorbijgaande aard en beginnen in de eerste week van de behandeling. Duizeligheid treedt vaak op na het stopzetten van de behandeling.4 Een hoog percentage patiënten is in de onderzoeken met name vanwege de bijwerkingen uitgevallen (20-30%).

Contra-indicaties en interacties.  Door het risico van het ontstaan van het serotoninesyndroom mag duloxetine niet worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele mono-amine-oxidase (MAO)-remmers.
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van andere SSRI's of SNRI's en op het centrale zenuwstelsel werkende geneesmiddelen. Duloxetine mag niet worden gebruikt bij vrouwen met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis.4
In verband met verhoging van de plasmaconcentratie mag duloxetine niet worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine. Omdat er onvoldoende gegevens bekend zijn, moet in het algemeen de combinatie van duloxetine met een ander antidepressivum worden ontraden. Voorzichtigheid is verder geboden bij het gecombineerde gebruik van stoffen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd of de werking van dit enzym beïnvloeden (bv. terbinafine, ritonavir of risperidon).4
Het is bekend dat de combinatie van een SSRI en een NSAID of een salicylaat een verhoogd risico van maag-darmbloedingen geeft. Het lijkt aannemelijk dat dit ook voor duloxetine geldt, maar hierover zijn geen gegevens bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen.  Het is niet duidelijk of er een verband bestaat tussen het gebruik van antidepressiva (ook SSRI's en SNRI's) en het optreden van suïcidaal gedrag. Het is mogelijk dat deze relatie ook van toepassing is op wegens SUI met duloxetine behandelde vrouwen. Door mogelijk hogere plasmaconcentraties als gevolg van een vertraagd metabolisme is voorzichtigheid bij de behandeling van ouderen geboden. Vanwege het mogelijke optreden van onthoudingsverschijnselen dient bij het stopzetten van de behandeling de dosis in veertien dagen te worden afgebouwd.4

Zwangerschap en lactatie.  Duloxetine is niet geïndiceerd bij zwangerschap en bij vrouwen die borstvoeding geven.4

Plaatsbepaling

Binnen korte tijd is duloxetine in de EU geregistreerd voor niet minder dan drie indicaties: achtereenvolgens voor de behandeling van SUI (Yentreve® of Ariclaim®), als antidepressivum (Cymbalta® of Xeristar®) en voor de behandeling van perifere neuropathische pijn bij diabetici. In de VS is duloxetine (Cymbalta®) alleen geregistreerd als antidepressivum en voor de behandeling van perifere neuropathische pijn bij patiënten met diabetes mellitus. Door problemen rond de bijwerkingenparagraaf werd de registratieaanvraag voor de behandeling van SUI daar recentelijk teruggetrokken Vanwege het gegeven dat duloxetine voor drie indicaties met elk een andere naam is geregistreerd, bestaat er een risico van onopgemerkte dubbelmedicaties.
Duloxetine is het eerste geregistreerde geneesmiddel voor de behandeling van SUI. Vooral bij vrouwen met ernstige SUI neemt door behandeling met duloxetine het aantal incontinentievoorvallen af en verbetert de kwaliteit van leven als het wordt gecombineerd met BBSO. Omdat niet is vergeleken met intensieve oefentherapie met BBSO, is het niet duidelijk of deze verbetering ook niet met BBSO alleen kan worden bereikt. Er is voorts sprake van een aanmerkelijk placebo-effect, terwijl de in absolute zin bereikte verbetering beperkt is. In combinatie met niet-intensieve BBSO (alleen instructie, geen oefentherapie) was duloxetine iets werkzamer dan duloxetine of deze vorm van BBSO alleen. Er zijn geen gegevens over een langer dan drie maanden durende behandeling.
In het geval van bijwerkingen wordt geadviseerd de aanbevolen dosering van 80 mg per dag na vier weken te halveren. In het licht hiervan, de snel intredende werking en het hoge aantal uitvallers als gevolg van bijwerkingen bij aanvang van de behandeling is het zinvoller met een lage dosering te starten en deze in stappen te verhogen tot een niveau waarop de behandeling voldoende effect sorteert. Gezien het feit dat er slechts gegevens zijn over werkzaamheid en bijwerkingen bij een behandelduur van enkele maanden, er niet is vergeleken met de standaardbehandeling van SUI en er mogelijk sprake kan zijn van ernstige bijwerkingen, is er vooralsnog slechts een beperkte plaats voor duloxetine. Het middel dient alleen in combinatie met BBSO te worden toegepast. Echter alleen wanneer conservatieve behandelmethoden in het bijzonder intensieve oefentherapie met BBSO, tot een onvoldoende resultaat leiden of niet toepasbaar zijn.

 

stofnaam merknaam® dosis kosten/maand
duloxetine Yentreve 20 mg/2 dd
40 mg/2 dd
50,10
50,10

Literatuurreferenties

1. NHG-Standaard Incontinentie voor urine via: Artsennet.
2. Stressincontinentie bij de vrouw. Behandelrichtlijnen SUI. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Urologie, 2003.
3. Dmochowski RR, et al. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence. J Urol 2003; 170: 1259-1263.
4. Productinformatie duloxetine (Yentreve®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPARs.
5. Norton PA, et al. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 40-48.
6. Kerrebroeck P van, et al. Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJOG 2004; 111: 249-257.
7. Millard RJ, et al. Duloxetine vs placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a four-continent randomized trial. BJU Int 2004; 93: 311-318.
8. Cardozo L, et al. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004; 104: 511-519.