Geneesmiddelengeïnduceerde cornea-afwijkingen

PublicatieNr. 12 - 8 januari 2015
Jaargang48
RubriekHoofdartikel
AuteurDit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.
Pagina's131-138

Dit artikel is een vertaling en bewerking voor de Nederlandse situatie van ’Atteintes de la cornée d’origine médicamenteuse’ dat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2013; 33: 908-913.

CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

De CME-toetsen zijn vanaf het moment van plaatsing gedurende ongeveer één maand gratis te maken. Na deze maand vervalt de mogelijkheid van het gratis maken.

De cornea beschermt het oog en is van belang bij de lichtbreking. Van een aantal geneesmiddelen zijn in de wetenschappelijke literatuur aanwijzingen gevonden dat zij afwijkingen van de cornea kunnen veroorzaken of dat ze de cornea kunnen beschadigen. Dit kan leiden tot klachten, zoals een visusdaling, een pijnlijk of rood oog, of het zien van halo’s. In dit artikel worden de lokale en systemische geneesmiddelen besproken die met deze bijwerkingen in verband zijn gebracht (Gebu 2014; 48: 131-138).

Inleiding   | terug naar boven |

In het Geneesmiddelenbulletin is een aantal malen aandacht geweest voor oculaire bijwerkingen van geneesmiddelen (Gebu 2002; 36: 125-127 en Gebu 2011; 45: 13-18). In dit artikel worden geneesmiddelen besproken die afwijkingen van de cornea kunnen veroorzaken.
Allereerst worden de anatomie en de fysiologie van de cornea besproken. Vervolgens worden de oorzaken en pathofysiologie, en het klinische beeld, de diagnose en het beloop van cornea-afwijkingen besproken. Daarna komen de geneesmiddelen aan de orde die in verband zijn gebracht met afwijkingen van de cornea. Voorts is er aandacht voor algemene maatregelen. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.

Anatomie en fysiologie van de cornea   | terug naar boven |

Aan de voorzijde van het oog bevindt zich de cornea ofwel het hoornvlies, een koepelvormige structuur gelegen voor de pupil en de iris. Samen met de lens vormt deze het belangrijkste deel van het optische systeem van het oog (zie fig. 1A).1 2
De cornea is een transparant weefsel. Dit is noodzakelijk voor de passage van licht. De cornea bevat geen bloedvaten en moet zuurstof uit de lucht betrekken en voedingsstoffen en afvalstoffen met het kamerwater uitwisselen. De cornea heeft een diameter van ongeveer 12 millimeter, een dikte van ongeveer 600 micrometer en bestaat uit vijf afzonderlijke lagen waaronder de buitenste epitheellaag, steunweefsel (stroma) en een binnenste endotheellaag die van belang is voor het behoud van de helderheid van de cornea.1 2
De cornea speelt een rol bij de lichtbreking ofwel refractie van het oog en tevens bij de bescherming van de erachter gelegen oogbolstructuren. De cornea wordt niet bedekt door de conjunctiva. De buitenste epitheellaag wordt beschermd door de traanfilm. De traanfilm hydrateert de cornea, zodat er geen onregelmatige lichtbreking ontstaat, en voorziet de cornea van zuurstof.1 2

Oorzaken en pathofysiologie, klinisch beeld, diagnose en beloop   | terug naar boven |

Oorzaken en pathofysiologie. Veel voorkomende cornea-afwijkingen en -beschadigingen zijn erosie ofwel oppervlakkige beschadiging aan de buitenste epitheellaag, of in ernstiger gevallen een cornea-perforatie, een infectie (keratitis), cornea-oedeem, een ulcus, en een neerslag in de cornea. Omgevingsfactoren zijn vaak de oorzaak van erosies of perforaties, zoals het gebruik van contactlenzen en contactlensvloeistof, ingrepen aan het oog, traumata, of als bepaalde stoffen (bv. basen in gootsteenontstoppers) in het oog spatten. Secundair hieraan kan een keratitis ontstaan. Het frequentst wordt keratitis veroorzaakt door een virus, zoals het herpessimplexvirus (herpeskeratitis), en dit kan ook als het cornea-epitheel intact is. Ook een bacterie kan een keratitis veroorzaken. In zeldzame gevallen is een schimmel de oorzaak. Een keratitis kan ook ontstaan door ultraviolette (UV)-straling, namelijk een fotokeratitis (lasogen of sneeuwblindheid).1 Ook uitdroging van het oog kan leiden tot keratitis of een ulcus, zoals bij het syndroom van Sjögren (Gebu 2012; 46: 97-101), of als de oogleden niet kunnen sluiten bijvoorbeeld bij een ooglid- of aangezichtsverlamming of doordat het oog uitpuilt (exoftalmie bij hyperthyreoïdie).3 Keratitis kan bijvoorbeeld ook ontstaan bij inflammatoire aandoeningen, zoals reumatoïde artritis.4 Een ontsteking gaat gepaard met zwelling van de cornea (cornea-oedeem). Cornea-oedeem kan ook aanleiding geven tot klachten. Bij het voortschrijden van een ontsteking kan een ulcus ontstaan.1
Geneesmiddelen, voornamelijk lokaal toegediende middelen zoals oogdruppels, kunnen eveneens cornea-afwijkingen veroorzaken. Systemische middelen of de metabolieten ervan kunnen via de traanfilm (bv. tamoxifen), het kamerwater, of via de bloedvaten op de grens tussen de cornea en de sclera de cornea bereiken. Ze kunnen een gekleurde neerslag, vaak een waaier- of spiraalvormige neerslag (cornea verticillata), of troebelingen veroorzaken. De neerslag ontstaat waarschijnlijk niet door de farmacologische maar door de chemische eigenschappen van het middel. Dergelijke neerslagen worden bijvoorbeeld ook gezien bij patiënten met de ziekte van Fabry (zie afb. 1).5
Van invloed op de aard en de grootte van de afwijkingen zijn voorts de dosering, de duur van de blootstelling en de eigenschappen van een middel, bijvoorbeeld de viscositeit van oogdruppels. Patiëntgerelateerde factoren, zoals een reeds beschadigde cornea, een verzwakt immuunsysteem of oogchirurgie in de anamnese, spelen ook een rol.
Klinisch beeld, diagnose en beloop. Aangezien de cornea een groot aantal sensibele zenuwuiteinden bevat, veroorzaken erosies, keratitiden of ulcera een scherpe pijn. Ze gaan vaak gepaard met roodheid, tranen, een vreemd-lichaamgevoel en fotofobie. Bij een perforatie staat pijn minder op de voorgrond.1 Een beschadiging kan, afhankelijk van de diepte, de uitgebreidheid en de lokalisatie, leiden tot een verminderde visus. Als deze beschadiging centraal in de cornea zit en daardoor de optische eigenschappen van het oog zijn veranderd, kan het gezichtsvermogen zijn aangedaan. Als de transparantie, de dikte en de vorm van de centrale cornea zijn behouden, is de visus niet aangedaan. Oedeem veroorzaakt visusstoornissen.1 2

Een neerslag ontstaat geleidelijk en veroorzaakt meestal (in het begin) geen klachten. Kenmerkend is dat de neerslag in beide ogen ontstaat en symmetrisch is. Als een neerslag tot klachten leidt, dan zijn dit bijvoorbeeld wazig zien en het zien van gekleurde ringen rond licht (halo’s). De neerslag is niet te zien met het blote oog, maar alleen bij onderzoek met een spleetlamp.5
Als een patiënt met bovengenoemde klachten bij de huisarts komt, zal deze onder meer vragen naar contactlensgebruik, oogtrauma, aandoeningen en het gebruik van geneesmiddelen.6 Bij een rood oog onderzoekt hij onder meer de cornea. Aanvullend onderzoek vindt plaats als een patiënt bijvoorbeeld last heeft van een verminderde visus, pijn of bij afwijkingen van de cornea, die bij voorkeur worden onderzocht met een spleetlamp. Momenteel is het gebruik van de spleetlamp niet wijdverbreid onder huisartsen. In de Standaard ’Het rode oog’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt aangegeven dat verwijzing naar een oogarts dient plaats te vinden bij aanhoudende pijnklachten of een onbegrepen of niet-herstellende visusdaling.6

Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs. | terug naar boven |
Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen onderscheiden, namelijk de type I- (ook wel type A genoemd) en type II-bijwerkingen (ook wel type B genoemd). Type I-bijwerkingen zijn reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Ze zijn vaak dosisafhankelijk. Type II-bijwerkingen zijn ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet aan de hand van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel kunnen worden verklaard (Gebu 2001; 35: 133-137).
Oorzakelijk verband. Het oorzakelijke verband is van belang om vast te stellen of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt. Hierover kan onzekerheid bestaan bij casuïstische mededelingen of bij meldingen bij bijwerkingencentra. Het verband kan aannemelijk worden gemaakt als kan worden getoond dat de bijwerking verdwijnt als het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge). De Naranjoscore, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid van een bijwerking kan worden vastgesteld, kan hierbij behulpzaam zijn (Gebu 2011; 45: 132).
Categorieën van wetenschappelijk bewijs. In Gebu 2012; 46: 25-29 werden de categorieën van wetenschappelijk bewijs ten aanzien van bijwerkingen uiteengezet. De hoogste bewijscategorie (A) wordt vertegenwoordigd door het gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan). Een voorwaarde is wel dat dit gerandomiseerde onderzoek voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen in bijwerkingen te kunnen tonen. Observationeel onderzoek, bijvoorbeeld patiëntcontrole- en cohortonderzoek, is vaak geschikter om (zeldzame) bijwerkingen op te sporen (categorie B). De resultaten uit observationeel onderzoek kunnen echter zijn vertekend door het ontbreken van randomisatie. De andere categorieën zijn: uitgebreide meldingen bij bijwerkingenbureaus (C), gegevens uit de registratietekst (D), casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus (E). Categorie F, bestaande uit de mening van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken of overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding, blijft buiten beschouwing.
Patiëntenseries, dwarsdoorsnedeonderzoek en dossier- ofwel statusonderzoek kunnen worden ingedeeld tussen categorie B en E (Gebu 2011; 45: 132). In patiëntenseries worden patiënten beschreven die bijvoorbeeld een bepaalde behandeling krijgen of een bepaalde aandoening hebben, zonder dat er een controlegroep is. Ze hebben een signalerende functie. In dwarsdoorsnedeonderzoek worden de aan- en afwezigheid van een uitkomst (bv. een bijwerking) en blootstelling (bv. geneesmiddelengebruik) gelijktijdig gemeten. De gegevens uit deze onderzoeken zijn overigens ook onderhevig aan verschillende vormen van vertekening.

Lokale geneesmiddelen   | terug naar boven |

Lokale geneesmiddelen, zoals oogdruppels of -zalven, of bestanddelen daarvan, met name de conserveermiddelen, kunnen in enkele gevallen cornea-afwijkingen veroorzaken.7
Anesthetica. Oxybuprocaïne. Oxybuprocaïne wordt in de oogheelkunde toegepast voor oppervlakte-anesthesie.8 Langdurig of herhaaldelijk gebruik of misbruik kan ernstige corneaschade veroorzaken en dit middel dient alleen in de spreek- of behandelkamer van de arts te worden gebruikt (Gebu 2002; 36: 63-69).9 De diagnose kan soms pas laat worden gesteld, omdat lokale anesthetica de pijn kunnen maskeren.
Antibiotica. Antibiotica in oogdruppels worden toegepast bij de behandeling van ooginfecties.8 In het gegevensbestand van de ’National Registry of drug-induced ocular side effects’ (NR) dat in 1976 door de Amerikaanse registratieautoriteit Food en Drug Administration (FDA) is aangemaakt, waren van 1976 tot 2005 respectievelijk 33 en 107 meldingen gedaan van keratitis door oogdruppels met tobramycine en gentamicine. De bijwerking verdween vaak binnen enkele dagen na het staken van het gebruik (categorie C).7 Ook van de chinolonen zijn in dat gegevensbestand meldingen van keratitis opgenomen, namelijk zes van moxifloxacineoogdruppels (categorie C).7 In een statusonderzoek van patiënten in de tweede lijn, dat de gegevens van 277 gevallen van keratitis omvatte, bleek dat de incidentie van corneaperforaties significant hoger was bij patiënten die werden behandeld met een chinolon dan met een ander antibioticum (18/141 (12,7%) vs. 1/135 (0,7%)).10 Alle perforaties ontstonden bij patiënten die met ofloxacine werden behandeld (categorie B-E).10 Het is onduidelijk op welke manier antibiotica corneaschade kunnen veroorzaken (type II/B-bijwerking). Er dient te worden opgemerkt dat het in de praktijk lastig is om onderscheid te maken tussen een corneaperforatie die wordt veroorzaakt door een antibioticum of door het voortschrijden van de infectie.
Corticosteroïden. Oogdruppels met een corticosteroïde worden onder meer toegepast bij de behandeling van diverse inflammatoire oogaandoeningen of na een corneatransplantatie om afstoting te voorkomen.8 Verondersteld wordt dat corticosteroïden bepaalde vormen van keratitis kunnen verergeren, doordat zij het herstel van de epitheellaag van de cornea kunnen vertragen (type I/A-bijwerking).7 Zo kan het gebruik van corticosteroïden bij patiënten met een herpeskeratitis leiden tot een geperforeerde cornea.8 In de tweede lijn worden corticosteroïden echter wel bij virale keratitis toegepast. In het gegevensbestand van NR waren tot april 2005 50 gevallen bekend van keratitis en ulcera ten gevolge van het gebruik van een corticosteroïdeoogdruppel. Er zijn geen gegevens bekend over de patiëntkarakteristieken, de dosering, de gebruiksduur of het aannemelijk maken van een causaal verband (de- en rechallenge) (categorie C).7
Glaucoommiddelen. In het gegevensbestand van NR waren tot april 2005 360 meldingen van cornea-afwijkingen bekend, waarvan meer dan de helft betrekking had op het gebruik van oogdruppels met een β-blokker, voornamelijk timolol (categorie C).7 In een Nederlands dwarsdoorsnedeonderzoek is de incidentie van oculaire bijwerkingen bij het gebruik van oogdruppels met een β-blokker in kaart gebracht.11 Van 34 patiënten werden gegevens over bijwerkingen ontvangen van oogartsen. Bij vier patiënten (12%) werd keratitis punctata (ofwel keratitis met kleine puntvormige laesies in het cornea-epitheel) gezien (categorie B-E).11 Verondersteld wordt dat β-blokkers cornea-afwijkingen kunnen veroorzaken doordat ze de traanproductie en de stabiliteit van de traanfilm verminderen (type I/A-bijwerking).7
In een statusonderzoek werd bij negen patiënten uit de tweede lijn die de koolzuuranhydraseremmer dorzolamide gebruikten na drie tot 20 weken oedeem van de cornea vastgesteld.12 Deze bijwerking bleek irreversibel. Alle patiënten hadden eerder een oogoperatie ondergaan, waaronder vier maal een corneatransplantatie. De auteurs van het onderzoek geven aan dat de bewijskracht van een statusonderzoek beperkt is en dat langduriger en kwalitatief beter onderzoek nodig is om de oorzaak van deze bijwerking aannemelijk te maken (categorie B-E).12 Van brinzolamide is een aantal gevallen gemeld van reversibel cornea-oedeem bij patiënten die bij de oogarts kwamen met klachten van wazig zien (categorie E).13 14 Hoe koolzuuranhydraseremmers oedeem kunnen veroorzaken, is niet duidelijk (type II/B-bijwerking).
Van de prostaglandineanaloga bimatoprost, latanoprost en travoprost is een klein aantal casuïstische mededelingen gepubliceerd waarin deze middelen in verband werden gebracht met een recidiverende herpeskeratitis van de cornea (categorie E).15-19
Maculadegeneratiemiddelen. De ’Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF)-remmers (VEGF is het cytokine dat choroïdale neovascularisatie stimuleert) pegaptanib en ranibizumab zijn geregistreerd voor de behandeling van neovasculaire (exsudatieve) maculadegeneratie. Ranibizumab is ook geregistreerd voor de behandeling van macula-oedeem bij patiënten met diabetes mellitus.8 Bevacizumab wordt off label toegepast bij deze indicaties. Er zijn casuïstische mededelingen gepubliceerd waarbij het gebruik van pegaptanib (kristalachtige neerslagen),20 ranibizumab (keratitis)21 en bevacizumab (herpeskeratitis)22 heeft geleid tot cornea-afwijkingen (categorie E).
NSAID’s. Oogdruppels met NSAID’s worden voornamelijk gebruikt ter voorkoming van een ontstekingsreactie na een cataractoperatie.8 NSAID’s worden met name in verband gebracht met een brandend of stekend gevoel in het oog, of met hyperemie van de conjunctiva.7 23 In Gebu 2002; 36: 63-69 werd aangegeven dat oogdruppels met diclofenac, indometacine en ketorolac na toediening een verminderde corneasensibiliteit kunnen veroorzaken, die kan leiden tot een beschadiging van het cornea-epitheel (categorie A).24-26 Er zijn casuïstische mededelingen en patiëntenseries gepubliceerd waarin het gebruik van oogdruppels met NSAID’s wordt geassocieerd met andere cornea-afwijkingen, zoals keratitis, ulcera of perforaties. Mogelijk ontstaan deze afwijkingen doordat NSAID’s het genezingsproces van de cornea na een cataractoperatie remmen (type I/A-bijwerking). In de praktijk wordt nogal eens geadviseerd om een oogdruppel met een NSAID na een ingreep pas toe te dienen als het cornea-epitheel is genezen. De duur van dit genezingsproces hangt onder meer af van de grootte van de schade aan het epitheel en kan enkele dagen duren.1
In een statusonderzoek van 129 patiënten (11 pat. beide ogen, 140 ogen in totaal), die allen een oogdruppel met diclofenac of ketorolac kregen, en van wie de meeste cataractchirurgie hadden ondergaan, bleek dat bij 51 ogen (36,4%, gem. gebruiksduur 19 dg.) zich een lichte bijwerking voordeed, zoals keratitis, bij 55 ogen (39,3%, gem. gebruiksduur 26 dg.) een matig-ernstige bijwerking, zoals een cornea-ulcus, en bij 34 ogen (24,3%, gem. gebruiksduur 32 dg.) een ernstige complicatie, zoals een corneaperforatie (categorie B-E).27 In een serie van 16 patiënten die allen door de huisarts waren verwezen, en waarvan 11 recent een cataractoperatie hadden ondergaan, bleek dat het gebruik van een NSAID-oogdruppel (diclofenac of ketorolac) leidde tot ernstige niet-inflammatoire (niet-gespecificeerde) cornea-afwijkingen (2 maal), een cornea-ulcus (2 maal), afbraak van corneaweefsel (6 maal), en een corneaperforatie (5 maal) (categorie B-E).28
Tussen 2000 en 2008 werden acht patiënten in een Franse kliniek opgenomen vanwege ernstige cornea-afwijkingen na het gebruik van oogdruppels met indometacine.29 In één geval ontstond een ulcus en dit genas gedeeltelijk binnen drie maanden na het staken van het gebruik van indometacine. Bij een andere patiënt die daarnaast oogdruppels met een antibioticum en een corticosteroïde gebruikte voor de behandeling van keratoconjunctivitis, was sprake van afbraak van corneaweefsel. Bij zes patiënten werd een perforatie vastgesteld (categorie B-E). De auteurs van deze patiëntenserie geven aan dat een aantal factoren, zoals comedicatie en comorbiditeit, de interpretatie van de associatie belemmert.29 Afbraak van het corneaweefsel is voorts beschreven in twee patiëntenseries van vijf en 11 patiënten.30 31 In de eerste serie ontstond bij vier patiënten vervolgens een perforatie.30 Voor beide series geldt dat andere oorzaken van de bijwerking, zoals het gebruik van andere oogdruppels of aandoeningen, niet kunnen worden uitgesloten.30 31 Van deze en ook van andere NSAID’s, zoals broomfenac en nepafenac, is afbraak van corneaweefsel beschreven in casuïstische mededelingen, veelal bij toepassing na een operatie (categorie E).32-38
Bestanddelen oculaire middelen. Conserveermiddelen in oogdruppels, veelal benzalkoniumchloride, kunnen de oorzaak zijn van allergische of toxische reacties van het epitheel of endotheel van de cornea. Conserveermiddelen hebben als doel het risico op contaminatie na het aanbreken van een verpakking te minimaliseren. Als een overgevoeligheid is aangetoond, moet worden gekozen voor een vergelijkbaar middel met een ander conserveermiddel of zonder conserveermiddel. Oogpreparaten zonder conserveermiddel zijn beperkt houdbaar en vaak duurder dan preparaten met een conserveermiddel (Gebu 2002; 36: 63-69 en Gebu 2012; 46: 97-101).


Systemische middelen   | terug naar boven |

Amantadine. In een literatuuroverzicht zijn de gegevens verzameld van 13 meldingen van oedeem van de cornea door het gebruik van amantadine, een middel dat onder meer wordt toegepast bij de behandeling van de ziekte van Parkinson8.39 De patiënten presenteerden zich met klachten van wazig zien of een visusdaling zonder pijnklachten waarvoor zij werden verwezen naar een oogarts. Deze klachten ontstonden na enkele weken tot maanden en verdwenen enkele dagen nadat het gebruik was gestaakt. In twee van de 13 gevallen was het cornea-oedeem irreversibel. De meldingen suggereren dat de bijwerking niet dosisafhankelijk is (categorie B-E).39 Het mechanisme van de bijwerking is niet bekend (type II/B-bijwerking).
Antipsychotica. In Gebu 2002; 36: 125-127 werd aangegeven dat reversibele (bruine) neerslagen in de cornea het gevolg kunnen zijn van het gebruik van fenothiazinederivaten, zoals chloorpromazine (in Nederland alleen beschikbaar als magistraal bereide zetpil). In de wetenschappelijke literatuur is een aantal casuïstische mededelingen gepubliceerd waarin deze bijwerking van chloorpromazine is beschreven.40-43 Patiënten hadden last van een geleidelijke visusdaling (categorie E).40-43 De neerslag is mogelijk het gevolg van een complexvorming in het oog. De bijwerking ontstaat meestal na een langdurige behandeling en met name bij hogere doseringen (type I/A-bijwerking).44
Cardiovasculaire middelen. Anti-aritmica. Langdurige behandeling met het anti-aritmicum amiodaron leidt vaak tot een geelbruine reversibele neerslag in de cornea (Gebu 2002; 36: 125-127) (cornea verticillata).45 In de wetenschappelijke literatuur zijn patiëntenseries en niet-gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin amiodaron in verband wordt gebracht met een neerslag in de cornea.46-58 In een aantal van deze onderzoeken was oogheelkundig onderzoek onderdeel van het protocol. De neerslag veroorzaakt voornamelijk het zien van gekleurde (groenblauwe) halo’s (ca. 1-40%) en verder onder meer wazig zien en moeilijkheden met het zien bij erg fel licht (>70%). Uit de gegevens van deze patiëntenseries komen aanwijzingen dat de bijwerking afhankelijk is van de dosis en de gebruiksduur. De latentietijd is vaak enkele maanden. De klachten en verschijnselen kunnen verdwijnen na het staken van het gebruik (categorie B-E),46-58 maar dit kan volgens de productinformatie enkele maanden duren vanwege de lange eliminatiehalfwaardetijd (categorie D).59
Eind 2004 waren bij het nationale bijwerkingencentrum van Nieuw-Zeeland 340 meldingen van bijwerkingen van amiodaron bekend. Keratitis en neerslag in de cornea werden respectievelijk 13 en 19 maal gemeld. Het is niet bekend wanneer met die telling is begonnen. De neerslag in de cornea was meestal niet ernstig (categorie C).60 Mogelijk ontstaat de neerslag in de cornea doordat amiodaron stapelt in de lysosomen van bepaalde cellen. Dit leidt uiteindelijk tot de accumulatie van lipiden in lysosomen die zich als een neerslag afzet in de cornea (type I/A-bijwerking).
Van flecaïnide zijn twee casuïstische mededelingen beschreven van patiënten die na aanvang van de behandeling last kregen van fotofobie, wazig zien en een aanhoudende visusverslechtering.61 De oogarts nam bij onderzoek met een spleetlamp een grijze neerslag in de cornea waar. Enkele weken na het staken van het gebruik van flecaïnide verdwenen de verschijnselen (categorie E).61
Er is één casuïstische mededeling gepubliceerd waarin een patiënt vanwege het plotselinge verlies van visus in beide ogen werd opgenomen in een oogkliniek. Vastgesteld werd dat kinidine de oorzaak was van deze klachten, doordat het middel cornea-oedeem had veroorzaakt (categorie E).62
Nicorandil. Nicorandil wordt gebruikt bij de behandeling van angina pectoris. Het kan ulcera van de huid en slijmvliezen veroorzaken (Gebu 2011; 45: 97-104). In het gegevensbestand van NR waren tot 2013 13 gevallen bekend van oogbijwerkingen, waarvan vier cornea-ulcera. In 11 van de 13 gevallen verdwenen de klachten na het staken van het gebruik van nicorandil (categorie C).63 In de productinformatie wordt aangegeven dat deze bijwerking zeer zelden voorkomt en dat de behandeling moet worden gestaakt als een ulcus ontstaat (categorie D).64 Bij een Frans bijwerkingencentrum is één geval bekend van een cornea-ulcus bij het gebruik van nicorandil (categorie E).65 Het mechanisme waarmee nicorandil ulcera veroorzaakt, is niet bekend (type II/B-bijwerking).
Malariamiddelen. Chloroquine en hydroxychloroquine. Chloroquine en hydroxychloroquine zijn geregistreerd voor de profylaxe en behandeling van malaria, en daarnaast voor de behandeling van reumatoïde artritis.8 Van chloroquine is bekend dat het neerslagen en troebelingen in de cornea kan veroorzaken (Gebu 2002; 36: 125-127).7 Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, is mogelijk hetzelfde als bij amiodaron. Er is een aantal patiëntenseries gepubliceerd waarin werd gevonden dat witte puntvormige troebelingen of een witgele spiraalvormige neerslag ontstaat bij ongeveer een derde van de patiënten met reumatoïde artritis die met chloroquine werden behandeld.66 67 In een serie van 272 patiënten met reumatoïde artritis kwam de bijwerking voor bij 35 (totale dosis 500 g) van de gebruikers.68 In een dwarsdoorsnedeonderzoek hadden 19 van 26 patiënten (75%) een neerslag in de cornea bij het gebruik van chloroquine.69 De bijwerking ontstaat vaak na enkele weken, verloopt meestal zonder (visus)klachten, is dosisafhankelijk en verdwijnt meestal na het staken van het gebruik (categorie B-E).66-69
Hydroxychloroquine, een middel dat verwant is aan chloroquine, en dat wordt toegepast bij inflammatoire aandoeningen, zoals systemische lupus erythematodes en reumatoïde artritis,8 veroorzaakt zeer zelden een neerslag in de cornea. In een serie van 758 patiënten die met hydroxychloroquine werden behandeld en tussen 1983 en 1995 voor controle werden verwezen naar een oogkliniek, bleek dat zeven patiënten (0,9%) een neerslag in de cornea hadden, die verdween na het verlagen van de dosering of na het staken van het gebruik.70 In twee patiëntenseries (99 en 65 pat.) bleek dat geen enkele patiënt een neerslag in de cornea had,71 72 en in een serie van 63 patiënten was bij slechts één patiënt de cornea aangedaan (categorie B-E).73
In de productinformatie van hydroxychloroquine staat vermeld dat bij het begin van de behandeling oogheelkundig onderzoek is aangewezen en dat bij verstoring van het gezichtsveld, vaak vanwege netvliesafwijkingen, de behandeling dient te worden gestaakt. Ofschoon cornea-afwijkingen wel als bijwerking in de productinformatie worden genoemd, wordt onderzoek van de cornea niet aanbevolen (categorie D).74
Middelen bij inflammatoire aandoeningen. Goudverbindingen. Goudverbindingen worden thans door een klein aantal patiënten met reumatoïde artritis in Nederland gebruikt (aantal gebruikers aurothiobarnsteenzuur in 2013: 177(75)). Deze middelen worden in verband gebracht met een neerslag van goudkristallen in de cornea (chrysiasis corneae).76 In de productinformatie van aurothiobarnsteenzuur wordt voor deze bijwerking gewaarschuwd (categorie D).77 De bijwerking is vaak goedaardig en het staken van het gebruik kan worden overwogen als de goudneerslag keratitis veroorzaakt. In een serie van 40 patiënten bij wie de ogen routinematig werden onderzocht, bleek dat zeven van 28 (25%) patiënten met een cumulatieve dosis van minder dan 1.500 mg een goudneerslag in de cornea hadden ontwikkeld. Negen van 12 (75%) patiënten die meer dan 1.500 mg kregen, had een goudneerslag in de cornea (categorie B-E).78 Dit suggereert dat de bijwerking dosisafhankelijk is.
NSAID’s. Van de orale NSAID’s is een aantal casuïstische mededelingen gepubliceerd waarin ze in verband worden gebracht met cornea-afwijkingen.
Van diclofenac is een patiënt beschreven met een rood en pijnlijk oog, irritatie en fotofobie, die na het staken van het gebruik verdwenen en terugkwamen toen het gebruik werd hervat (rechallenge).79 Er is één casuïstische mededeling gepubliceerd waarin ibuprofen in verband wordt gebracht met cornea verticillata in beide ogen en de tijdsrelatie wees op een bijwerking.80 Ook van naproxen is in de wetenschappelijke literatuur één casuïstische mededeling gepubliceerd van cornea verticillata (categorie E).81
In een serie van 18 patiënten die met indometacine werden behandeld voor verschillende aandoeningen, die in een aantal gevallen voor specifieke oogklachten naar een kliniek waren verwezen, werden troebelingen in het stroma gevonden bij één patiënt na onderzoek met een spleetlamp. Bij een tweede patiënt werd een spiraalvormige neerslag in de cornea vastgesteld.82 De bijwerkingen verdwenen binnen zes maanden na het staken van het gebruik (categorie B-E).82 In de productinformatie van indometacine worden artsen er op gewezen dat bij langdurig gebruik oogonderzoek noodzakelijk is, omdat cornea-afwijkingen zonder klachten aanwezig kunnen zijn.83
Oncolytica. Cytarabine. Cytarabine is een oncolyticum dat onder meer is geregistreerd voor de behandeling van leukemie.8 In casuïstische mededelingen werden patiënten beschreven bij wie een paar dagen nadat cytarabine in hoge dosering werd toegediend troebelingen in de cornea ontstonden. Zij hadden klachten, zoals oogpijn, tranen, een vreemd-lichaamgevoel, fotofobie en wazig zien (categorie E).84-87 In de productinformatie wordt aangegeven dat corneatoxiciteit kan worden voorkomen of verminderd door het gebruik van oogdruppels met een corticosteroïde.88
EGFR-remmers. De Britse registratieautoriteit ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) waarschuwde artsen en apothekers in mei 2012 dat Epidermale-GroeiFactorReceptor (EGFR)-remmers cornea-erosie en keratitis kunnen veroorzaken.89 90 De eerste aanwijzingen kwamen uit postmarketingonderzoek met panitumumab,91 een middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van colorectaal carcinoom. Niet alleen van panitumumab, maar ook van de andere middelen uit deze groep, zoals cetuximab, erlotinib en gefitinib, die zijn geregistreerd voor diverse oncologische indicaties, waaronder longkanker, zijn in de wetenschappelijke literatuur casuïstische mededelingen verschenen waarin ze in verband worden gebracht met cornea-erosies, keratitiden, ulcera en perforaties (categorie E).92-96 In fase I- en II-onderzoeken met gefitinib zijn ook cornea-afwijkingen gemeld, met name bij hogere doseringen.97 Op basis van gegevens die bij de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) bekend waren, is de productinformatie van deze middelen aangepast.98 De MHRA beschouwt de bijwerking als een groepseffect.89 EGFR komt onder meer voor in de epitheelcellen van de cornea en speelt een rol bij de celproliferatie. Hoe EGFR-remmers cornea-afwijkingen kunnen veroorzaken, is echter niet opgehelderd (type II/B-bijwerking).
Tamoxifen. Tamoxifen kan via de traanfilm de cornea bereiken. Het molecuul tamoxifen vertoont overeenkomstige chemische eigenschappen met middelen, zoals amiodaron en chloroquine, en kan op dezelfde wijze een neerslag in de cornea veroorzaken. In de wetenschappelijke literatuur worden tegenstrijdige gegevens gevonden over de relatie tussen tamoxifen en cornea-afwijkingen. In Gebu 2002; 36: 125-127 werd op basis van een patiëntenserie vastgesteld dat tamoxifen (med. behandelduur 25 mnd.) bij vier van 63 patiënten (6,8%) oculaire bijwerkingen had veroorzaakt, waarvan bij één patiënt troebelingen in de cornea (categorie B-E).99 In een dwarsdoorsnedeonderzoek met 303 vrouwen, waarvan 85 vrouwen langdurig (gem. 4,8 jr.) tamoxifen hadden gebruikt, 140 vrouwen gemiddeld 2,7 jaar geen tamoxifen meer gebruikten, en 78 vrouwen langdurig (gem. 7,8 jr.) tamoxifen gebruikten, bleek dat respectievelijk 3,5, 5 en 9% van de patiënten troebelingen in de cornea had ontwikkeld (categorie B-E).100
Op basis van de gegevens van 4.948 patiënten met een operabel mammacarcinoom, afkomstig uit twee gerandomiseerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van tamoxifen en toremifeen (wel geregistreerd, maar niet in Nederland in de handel) alleen of in combinatie met chemotherapie werd onderzocht, werden de oculaire bijwerkingen in kaart gebracht.101 Er werden geen cornea-afwijkingen vastgesteld.101 Ook in een serie van 66 postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom die werden behandeld met tamoxifen werden geen cornea-afwijkingen gevonden (categorie B-E).102
Retinoïden. Isotretinoïne is een afgeleide van vitamine A en wordt gebruikt bij de behandeling van ernstige vormen van acne (bv. acne conglobata) (Gebu 2014; 48: 95-103). In een patiëntenserie bleek dat 12 van 236 (5,1%) patiënten die met isotretinoïne werden behandeld een grijze neerslag in de cornea hadden ontwikkeld.103 De neerslagen verdwenen twee tot tien maanden na het staken van het gebruik (categorie B-E).103 In een casuïstische mededeling bleek dat de afwijkingen zes jaar na het staken nog aanwezig waren (categorie E).104 In het gegevensbestand van NR waren van 1976 tot 2005 394 meldingen van keratitis en 119 van een (witgrijze) neerslag in de cornea (zie afb. 2, pag. 132) (categorie C).7
Isotretinoïne kan irritatie en droogheid van het oog veroorzaken, mogelijk gerelateerd aan de remmende werking die het middel heeft op de traanproductie.7 In de productinformatie wordt aangegeven dat verwijzing voor oogheelkundig onderzoek is aangewezen bij patiënten met visusstoornissen en oogheelkundige klachten (categorie D).105
Tuberculosemiddelen. In een patiëntenserie (med. 24 mnd.) werd rifabutine onderzocht bij 25 kinderen met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) ter voorkoming van een infectie met het Mycobacterium avium-complex (MAC).106 Tijdens het onderzoek werd bij zes kinderen een (goudkleurige) neerslag in de cornea van beide ogen waargenomen (categorie B-E).106
In een klein cohortonderzoek werden alle patiënten met een infectie met HIV opgenomen die zich tussen mei en juni 1996 meldden bij een oogkliniek in Canada.107 Van de 162 patiënten hadden 25 een witte diffuse neerslag in de cornea (categorie B-E).107 Het mechanisme waarmee rifabutine een neerslag in de cornea veroorzaakt, is niet bekend (type II/B-bijwerking).


Algemene maatregelen   | terug naar boven |

Artsen en apothekers dienen alert te zijn op de mogelijkheid dat sommige geneesmiddelen cornea-afwijkingen kunnen veroorzaken, zodat zij klachten van patiënten, zoals pijn, roodheid, of verlies van gezichtsscherpte, kunnen herkennen en patiënten hierover kunnen informeren. Het kan nodig zijn om het gebruik van een geneesmiddel te staken als dit corneabeschadiging veroorzaakt. Oogheelkundig onderzoek met een spleetlamp kan zijn aangewezen tijdens en/of na het gebruik van het geneesmiddel.

Plaatsbepaling

Afwijkingen van de cornea ofwel het hoornvlies kunnen het gevolg zijn van geneesmiddelengebruik. Niet alleen lokale middelen (bv. oogdruppels), maar ook systemische middelen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn.
Lokale middelen, zoals oogdruppels met antibiotica, corticosteroïden en NSAID’s, kunnen een keratitis, ulcus, een perforatie van de cornea, of afbraak van het corneaweefsel veroorzaken. Deze bijwerkingen veroorzaken onder meer oogpijn, roodheid of een tranend oog, of visusklachten (bv. verminderde visus). Er dient te worden opgemerkt dat de informatie over deze bijwerkingen afkomstig is uit de lagere categorieën van wetenschappelijk bewijs, namelijk patiëntenseries, dwarsdoorsnede- of statusonderzoek, voornamelijk uitgevoerd in de tweede lijn bij patiënten die al bij een oogarts onder behandeling waren of daarheen waren verwezen. Deze onderzoeksvormen zijn onderhevig aan verschillende vormen van vertekening. Zo is niet bekend of de aandoening of infectie dan wel het middel waarmee werd behandeld tot een ulcus of perforatie heeft geleid. Ook glaucoommiddelen kunnen cornea-afwijkingen veroorzaken, zoals keratitis punctata (β-blokkers), oedeem (koolzuuranhydraseremmers) of recidiverende herpeskeratitis (prostaglandineanaloga). Het conserveermiddel in een oogdruppel kan ook voor bijwerkingen verantwoordelijk zijn. Conserveermiddelen geven nogal eens aanleiding tot een overgevoeligheidsreactie. Als dit het geval is, kan worden gekozen voor een preparaat met een ander of zonder een conserveermiddel.
Een aantal systemische middelen kan een neerslag in de cornea veroorzaken (cornea verticillata). In de productinformatie van een beperkt aantal middelen worden artsen en apothekers hiervoor gewaarschuwd. De middelen waarvoor in de wetenschappelijke literatuur de meeste aanwijzingen zijn gevonden dat ze een neerslag in de cornea kunnen veroorzaken, zijn amiodaron, chloorpromazine, chloroquine en tamoxifen. Een neerslag in de cornea veroorzaakt niet altijd visusklachten. Alleen als dat wel het geval is, zijn maatregelen nodig. Er is dan ook geen actieve opsporing noodzakelijk. Ofschoon in een aantal patiëntenseries patiënten routinematig hierop werden gecontroleerd, zijn er ook voorbeelden waarbij de neerslag bij toeval werd ontdekt. De bijwerking is vaak afhankelijk van de dosis en de gebruiksduur, en verdwijnt meestal na het staken van het gebruik. Andere systemische middelen die afwijkingen van de cornea kunnen veroorzaken, waaronder ulcera en perforaties, zijn oncolytica (bv. cytarabine en Epidermale-GroeiFactorReceptor (EGFR)-remmers), isotretinoïne, nicorandil, NSAID’s en rifabutine. Voor de systemische middelen geldt eveneens dat de gegevens veelal afkomstig zijn uit de lagere bewijscategorieën, vaak patiëntenseries, en soms zelfs alleen uit casuïstische mededelingen. Bewijs uit cohort- of patiëntcontrole-onderzoek dat geschikt is voor het opsporen van (zeldzame) bijwerkingen, ontbreekt voor het grootste deel.
Als een patiënt zich presenteert met klachten die wijzen op cornea-afwijkingen, dient rekening te worden gehouden met de mogelijke rol van een geneesmiddel. In het geval dat aannemelijk is gemaakt dat het om een bijwerking gaat, kan worden overwogen om de dosis te verlagen of het gebruik te staken in overleg met de behandelend arts. Dat hangt onder meer af van de ernst en de aard van de klachten (een neerslag zonder klachten behoeft geen maatregelen) en van de indicatie waarvoor het verdachte geneesmiddel wordt gebruikt. Artsen en apothekers dienen deze bijwerking te melden bij bijwerkingencentra. Het is thans niet goed mogelijk om via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb op een bijwerking te zoeken en na te gaan bij welke middelen een cornea-afwijking is gemeld.

Trefwoorden: geneesmiddelengeïnduceerde cornea-afwijkingen, oogdruppels met anesthetica/antibiotica/corticosteroïden/NSAID’s/glaucoommiddelen/conserveermiddelen, maculadegeneratiemiddelen, systemische geneesmiddelen, amantadine, antipsychotica, cardiovasculaire middelen: anti-aritmica/nicorandil, malariamiddelen, goudverbindingen, NSAID’s, oncolytica, retinoïden, tuberculosemiddelen


Literatuurreferenties   | terug naar boven |
1. Tan H, Pol BAE van der, Stilma JS (red). Leerboek Oogheelkunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2013.
2. Gerstenblith AT, Fecarotta CM (red). The Wills Eye Manual. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.
3. Horton JC. Disorders of the eye. In: Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York : McGraw-Hill, 2012: 224-241.
4. McCluskey P, Powell RJ. The eye in systemic inflammatory diseases. Lancet 2004; 364: 2125-2133.
5. Hollander DA, Aldave AJ. Drug-induced corneal complications. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15: 541-548.
6. Rietveld RP, Cleveringa JP, Blom GH, Baggen MEJM, Bink D, Oltheten JMT, et al. NHG-Standaard Het ’rode’ oog. Huisarts Wet 2006; 49: 78-91.
7. Fraunfelder FW. Corneal toxicity from topical ocular and systemic medications. Cornea 2006; 25: 1133-1138.
8. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
9. Patel M, Fraunfelder FW. Toxicity of topical ophthalmic anesthetics. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013; 9: 983-988.
10. Mallari PL, McCarty DJ, Daniell M, Taylor H. Increased incidence of corneal perforation after topical fluoroquinolone treatment for microbial keratitis. Am J Ophthalmol 2001; 131: 131-133.
11. Beek LM van, Keizer RJ de, Polak BC, Elzenaar PR, Haeringen NJ van, Kijlstra A. Incidence of ocular side effects of topical beta blockers in the Netherlands. Br J Ophthalmol 2000; 84: 856-859.
12. Konowal A, Morrison JC, Brown SV, Cooke DL, Maguire LJ, Verdier DV, et al. Irreversible corneal decompensation in patients treated with topical dorzolamide. Am J Ophthalmol 1999; 127: 403-406.
13. Tanimura H, Minamoto A, Narai A, Hirayama T, Suzuki M, Mishima HK. Corneal edema in glaucoma patients after the addition of brinzolamide 1% ophthalmic suspension. Jpn J Ophthalmol 2005; 49: 332-333.
14. Zhao JC, Chen T. Brinzolamide induced reversible corneal decompensation. Br J Ophthalmol 2005; 89: 389-390.
15. Ekatomatis P. Herpes simplex dendritic keratitis after treatment with latanoprost for primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 2001; 85: 1008-1009.
16. Wand M, Gilbert CM, Liesegang TJ. Latanoprost and herpes simplex keratitis. Am J Ophthalmol 1999; 127: 602-604.
17. Deai T, Fukuda M, Hibino T, Higaki S, Hayashi K, Shimomura Y. Herpes simplex virus genome quantification in two patients who developed herpetic epithelial keratitis during treatment with antiglaucoma medications. Cornea 2004; 23: 125-128.
18. Kroll DM, Schuman JS. Reactivation of herpes simplex virus keratitis after initiating bimatoprost treatment for glaucoma. Am J Ophthalmol 2002; 133: 401-403.
19. Villegas VM, Díaz L, Izquierdo NJ. Herpetic keratitis in a patient who used two different prostaglandin analogue ophthalmic solutions: a case report. P R Health Sci J 2008; 27: 348-349.
20. Hamrah P, Singh PK, Hoesl L, Tezel TH. Development of crystalline keratopathy after intravitreal injections of pegaptanib. Eye (Lond) 2010; 24: 1527-1528.
21. Aslan Bayhan S, Bayhan HA, Adam M, Gürdal C. Marginal keratitis after intravitreal injection of ranibizumab. Cornea 2014; 33: 1238-1239.
22. Khalili MR, Mehdizadeh M, Mehryar M. Herpetic epithelial keratitis after intravitreal injection of bevacizumab (avastin). Cornea 2009; 28: 360-361.
23. Gaynes BI, Fiscella R. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for ophthalmic use: a safety review. Drug Saf 2002; 25: 233-250.
24. Seitz B, Sorken K, LaBree LD, Garbus JJ, McDonnell PJ. Corneal sensitivity and burning sensation. Comparing topical ketorolac and diclofenac. Arch Ophthalmol 1996; 114: 921-924.
25. Aragona P, Tripodi G, Spinella R, Lagana E, Ferreri G. The effects of the topical administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs on corneal epithelium and corneal sensitivity in normal subjects. Eye 2000; 14: 206-210.
26. Szerenyi K, Sorken K, Garbus JJ, Lee M, McDonnell PJ. Decrease in normal human corneal sensitivity with topical diclofenac sodium. Am J Ophthalmol 1994; 118: 312-315.
27. Congdon NG, Schein OD, Kulajta P von, Lubomski LH, Gilbert D, Katz J. Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 622-631.
28. Guidera AC, Luchs JI, Udell IJ. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ophthalmology 2001; 108: 936-944.
29. Gueudry J, Lebel H, Muraine M. Severe corneal complications associated with topical indomethacin use. Br J Ophthalmol 2010; 94: 133-134.
30. Lin JC, Rapuano CJ, Laibson PR, Eagle RC Jr, Cohen EJ. Corneal melting associated with use of topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs after ocular surgery. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1129-1132.
31. Asai T, Nakagami T, Mochizuki M, Hata N, Tsuchiya T, Hotta Y. Three cases of corneal melting after instillation of a new nonsteroidal anti-inflammatory drug. Cornea 2006; 25: 224-227.
32. Zanini M, Savini G, Barboni P. Corneal melting associated with topical diclofenac use after laser-assisted subepithelial keratectomy. J Cataract Refract Surg 2006; 32: 1570-1572.
33. Wolf EJ, Kleiman LZ, Schrier A. Nepafenac-associated corneal melt. J Cataract Refract Surg 2007; 33: 1974-1975.
34. Isawi H, Dhaliwal DK. Corneal melting and perforation in Stevens Johnson syndrome following topical bromfenac use. J Cataract Refract Surg 2007; 33: 1644-1646.
35. Bekendam PD, Narváez J, Agarwal M. Case of corneal melting associated with the use of topical nepafenac. Cornea 2007; 26: 1002-1003.
36. Johnson CC. Central corneal melting associated with reformulated generic diclofenac in a patient with inferior fornix foreshortening. Ophthalmol Eye Dis 2011; 3: 21-24
37. Pascuale MA di, Whitson JT, Mootha VV. Corneal melting after use of nepafenac in a patient with chronic cystoid macular edema after cataract surgery. Eye Contact Lens 2008; 34: 129-130.
38. Feiz V, Oberg TJ, Kurz CJ, Mamalis N, Moshirfar M. Nepafenac-associated bilateral corneal melt after photorefractive keratectomy. Cornea 2009; 28: 948-950.
39. Hotehama A, Mimura T, Usui T, Kawashima H, Amano S. Sudden onset of amantadine-induced reversible bilateral corneal edema in an elderly patient: case report and literature review. Jpn J Ophthalmol 2011; 55: 71-74.
40. Koh V, Khor WB, Lim L. Chlorpromazine-induced corneal toxicity. Arch Ophthalmol 2012; 130: 1409.
41. Leung AT, Cheng AC, Chan WM, Lam DS. Chlorpromazine-induced refractile corneal deposits and cataract. Arch Ophthalmol 1999; 117: 1662-1663.
42. Webber SK, Domniz Y, Sutton GL, Rogers CM, Lawless MA. Corneal deposition after high-dose chlorpromazine hydrochloride therapy. Cornea 2001; 20: 217-219.
43. Razeghinejad MR, Nowroozzadeh MH, Zamani M, Amini N. In vivo observations of chlorpromazine ocular deposits in a patient on long-term chlorpromazine therapy. Clin Experiment Ophthalmol 2008; 6: 560-563.
44. Aronson JK (red.). Meyler’s side effects of psychiatric drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
45. Aronson JK (red.). Meyler’s side effects of cardiovascular drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
46. D’Amico DJ, Kenyon KR, Ruskin JN. Amiodarone keratopathy: drug-induced lipid storage disease. Arch Ophthalmol 1981; 99: 257-261.
47. Rosenbaum MB, Chiale PA, Ryba D, Elizari MV. Control of tachyarrhythmias associated with Wolff-Parkinson-White syndrome by amiodarone hydrochloride. Am J Cardiol 1974; 34: 215-223.
48. Rosenbaum MB, Chiale PA, Halpern MS, Nau GJ, Przybylski J, Levi RJ, et al. Clinical efficacy of amiodarone as an antiarrhythmic agent. Am J Cardiol 1976; 38: 934-944.
49. Ingram DV, Jaggarao NS, Chamberlain DA. Ocular changes resulting from therapy with amiodarone. Br J Ophthalmol 1982; 66: 676-679.
50. Kaplan LJ, Cappaert WE. Amiodarone keratopathy. Correlation to dosage and duration. Arch Ophthalmol 1982; 100: 601-602.
51. Greene HL, Graham EL, Werner JA, Sears GK, Gross BW, Gorham JP, et al. Toxic and therapeutic effects of amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias. J Am Coll Cardiol 1983; 2: 1114-1128.
52. Hyatt RH, Sinha B, Vallon A, Bailey RJ, Martin A. Noncardiac side-effects of long-term oral amiodarone in the elderly. Age Ageing 1988; 17: 116-122.
53. Nielsen CE, Andreasen F, Bjerregaard P. Amiodarone induced cornea verticillata. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983; 61: 474-480.
54. Harris L, McKenna WJ, Rowland E, Krikler DM. Side effects and possible contraindications of amiodarone use. Am Heart J 1983; 106: 916-923.
55. Orlando RG, Dangel ME, Schaal SF. Clinical experience and grading of amiodarone keratopathy. Ophthalmology 1984; 91: 1184-1187.
56. Raeder EA, Podrid PJ, Lown B. Side effects and complications of amiodarone therapy. Am Heart J 1985; 109: 975-983.
57. Duff GR, Fraser AG. Impairment of colour vision associated with amiodarone keratopathy. Acta Ophthalmol (Copenh) 1987; 65: 48-52.
58. Ikäheimo K, Kettunen R, Mäntyjärvi M. Visual functions and adverse ocular effects in patients with amiodarone medication. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80: 59-63.
59. Productinformatie amiodaron (Cordarone®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
60. Anoniem. Adverse effects of amiodarone: even after the end of treatment. Prescrire Int 2006; 15: 62.
61. Møller HU, Thygesen K, Kruit PJ. Corneal deposits associated with flecainide. BMJ 1991; 302: 506-507.
62. Meyer E, Storch R, Meyer E, Zonis S. Acute decompensation of cornea probably due to quinidine intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1986-1987; 24: 555-557.
63. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Conjunctival and corneal ulceration associated with nicorandil. Cutan Ocul Toxicol 2014; 33: 120-121.
64. Productinformatie nicorandil (Ikorel®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
65. Anoniem. Nicorandil: ulcerations cornéennes aussi? Rev Prescrire 2008; 28: 835.
66. Karo T, Mäntyjärvi M. Eye complications caused by chloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Acta Ophthalmol (Copenh) 1963; 41: 189-192.
67. Sandvig K. Corneal changes during chloroquine treatment. An investigation of 70 patients with chronic rheumatoid arthritis receiving chloroquine treatment. Acta Rheumatol Scand 1963; 9: 150-156.
68. Percival SP, Meanock I. Chloroquine: ophthalmological safety, and clinical assessment in rheumatoid arthritis. Br Med J 1968; 3: 579-584.
69. Ma X, He L, He D, Xu J. Chloroquine keratopathy of rheumatoid arthritis patients detected by in vivo confocal microscopy. Curr Eye Res 2012; 37: 293-299.
70. Grierson DJ. Hydroxychloroquine and visual screening in a rheumatology outpatient clinic. Ann Rheum Dis 1997; 56: 188-190.
71. Rynes RI, Krohel G, Falbo A, Reinecke RD, Wolfe B, Bartholomew LE. Ophthalmologic safety of long-term hydroxychloroquine treatment. Arthritis Rheum 1979; 22: 832-836.
72. Tobin DR, Krohel G, Rynes RI. Hydroxychloroquine. Seven-year experience. Arch Ophthalmol 1982; 100: 81-83.
73. Mäntyjärvi M. Hydroxychloroquine treatment and the eye. Scand J Rheumatology 1985; 14: 171-174.
74. Productinformatie hydroxychloroquine (Plaquenil®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
75. Zorginstituut Nederland. gipdatabank.nl.
76. Aronson JK (red.). Meyler’s side effects of analgesics and anti-inflammatory drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
77. Productinformatie aurothiobarnsteenzuur (Tauredon®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
78. Hashimoto A, Maeda Y, Itŏ H, Okazaki M, Hara T. Corneal chrysiasis. A clinical study in rheumatoid arthritis patients receiving gold therapy. Arthritis Rheum 1972; 15: 309-315.
79. Tabbara KF. Peripheral corneal infiltrates following oral diclofenac administration. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1451-1452.
80. Fitt A, Dayan M, Gillie RF. Vortex keratopathy associated with ibuprofen therapy. Eye (Lond) 1996; 10: 145-146.
81. Szmyd L Jr, Perry HD. Keratopathy associated with the use of naproxen. Am J Ophthalmol 1985; 99: 598.
82. Palimeris G, Koliopoulos J, Velissaropoulos P. Ocular side effects of indomethacin. Ophthalmologica 1972; 164: 339-353.
83. Productinformatie indometacine (merkloos), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
84. Hopen G, Mondino BJ, Johnson BL, Chervenick PA. Corneal toxicity with systemic cytarabine. Am J Ophthalmol 1981; 91: 500-504.
85. Lass JH, Lazarus HM, Reed MD, Herzig RH. Topical corticosteroid therapy for corneal toxicity from systemically administered cytarabine. Am J Ophthalmol 1982; 94: 617-621.
86. Lochhead J, Salmon JF, Bron AJ. Cytarabine-induced corneal toxicity. Eye (Lond) 2003; 17: 677-678.
87. Dhillon VK, Faraj LA, Elalfy MS, Bhatt U, Said DG, Dua HS. Corneal microcysts. Br J Ophthalmol 2014; 98: 138: 147-148.
88. Productinformatie cytarabine (DepoCyte®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
89. Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors: serious cases of keratitis and ulcerative keratitis [document op het internet]. Medicines and Healthcare Products Regulatory Authorithy. Via: mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON152728.
90. Anoniem. Panitumumab et autres anti-EGFR: ulcerations de la cornée. Rev Prescrire 2012; 32: 748.
91. Direct Healthcare Professional Communication on the association of Vectibix® (panitumumab) on keratitis and ulcerative keratitis [document op het internet]. Medicines and Healthcare Products Regulatory Authorithy. Via: mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con120203.pdf.
92. Johnson KS, Levin F, Chu DS. Persistent corneal epithelial defect associated with erlotinib treatment. Cornea 2009; 28: 706-707.
93. Saint-Jean A, Sainz de la Maza M, Morral M, Torras J, Quintana R, Molina JJ, et al. Ocular adverse events of systemic inhibitors of the epidermal growth factor receptor: report of 5 cases. Ophthalmology 2012; 119: 1798-1802.
94. Chow VW, Jhanji V, Chi SC. Erlotinib-related corneal melting. Ophthalmology 2013; 120: 1104.
95. Morishige N, Hatabe N, Morita Y, Yamada N, Kimura K, Sonoda KH. Spontaneous healing of corneal perforation after temporary discontinuation of erlotinib treatment. Case Rep Ophthalmol 2014; 5: 6-10.
96. Foerster CG, Cursiefen C, Kruse FE. Persisiting corneal erosion under cetuximab (Erbitux) treatment (epidermal growth factor receptor antibody). Cornea 2008; 27: 612-614.
97. Tullo AB, Esmaeli B, Murray PI, Bristow E, Forsythe BJ, Faulkner K. Ocular findings in patients with solid tumours treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib (’Iressa’, ZD1839) in Phase I and II clinical trials. Eye (Lond) 2005; 19: 729-738.
98. Iressa – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/001016/WC500070343.pdf.
99. Pavlidis NA, Petris C, Briassoulis E, Klouvas G, Psilas C, Rempapis J, et al. Clear evidence that long-term, low-dose tamoxifen treatment can induce ocular toxicity. A prospective study of 63 patients. Cancer 1992; 69: 2961-2964.
100. Gorin MB, Day R, Costantino JP, Fisher B, Redmond CK, Wickerham L, et al. Long-term tamoxifen citrate use and potential ocular toxicity. Am J Ophthalmol 1998; 125: 493-501.
101. Gianni L, Panzini I, Li S, Gelber RD, Collins J, Holmberg SB, et al. Ocular toxicity during adjuvant chemoendocrine therapy for early breast cancer: results from International Breast Cancer Study Group trials. Cancer 2006; 106: 505-513.
102. Parkkari M, Paakkala AM, Salminen L, Holli K. Ocular side-effects in breast cancer patients treated with tamoxifen and toremifene: a randomized follow-up study. Acta Ophthalmol Scand 2003; 81: 495-499.
103. Fraunfelder FT, LaBraico JM, Meyer SM. Adverse ocular reactions possibly associated with isotretinoin. Am J Ophthalmol 1985; 100: 534-537.
104. Ellies P, Dighiero P, Legeais JM, Pouliquen YJ, Renard G. Persistent corneal opacity after oral isotretinoin therapy for acne. Cornea 2000; 19: 238-239.
105. Productinformatie isotretinoïne (Roaccutane®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
106. Smith JA, Mueller BU, Nussenblatt RB, Whitcup SM. Corneal endothelial deposits in children positive for human immunodeficiency virus receiving rifabutin prophylaxis for Mycobacterium avium complex bacteremia. Am J Ophthalmol 1999; 127: 164-169.
107. Holland SP, Chang CW, Vagh M, Courtright P. Corneal endothelial deposits in patients with HIV infection or AIDS: epidemiologic evidence of the contribution of rifabutin. Can J Ophthalmol 1999; 34: 204-209.