Geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen

PublicatieNr. 5 - 31 mei 2013
Jaargang47
RubriekHoofdartikel
Auteurdr D. Bijl, drs K.R. van Deventer
Pagina's51-56

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Het geheugen behoort tot de hogere cerebrale functies en is nodig voor normaal cognitief functioneren. Stoornissen in het geheugen kunnen verschillende oorzaken hebben, waarvan de ziekte van Alzheimer de voornaamste is. Ze komen voornamelijk voor op een hogere leeftijd. Een geheugenstoornis kan ook een bijwerking van een geneesmiddel zijn (Gebu 2013; 47: 51-56).

 

Inleiding

Terug naar boven

Een geheugenstoornis kan verschillende oorzaken hebben, waarvan de ziekte van Alzheimer de belangrijkste is. Geheugenstoornissen worden vaak toegeschreven aan het ouder worden. Bij zelfstandig wonende personen van 65 jaar en ouder varieert de prevalentie van lichte cognitieve stoornissen, waarmee het gebied tussen normaal functioneren en dementie wordt aangeduid, van ongeveer 13 tot 19%.1 Het beloop is relatief gunstig. Van deze personen die aanvankelijk een lichte cognitieve stoornis hadden, zal een klein deel zich ontwikkelen tot dementie. Dit varieert van ongeveer 6 tot 10% in de algemene populatie tot 10 tot 15% in een tweedelijnspopulatie.1 Uiteindelijk zal bij een aanzienlijk deel de ernst van de stoornis gelijk blijven (ca. 6-56,5%)3 4 of zelfs normaliseren (ca. 40%).1
Geheugenstoornissen kunnen ook worden veroorzaakt door geneesmiddelen. Hierover is weinig bekend. Tot nu toe zijn gegevens over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen niet op systematische wijze in het Geneesmiddelenbulletin gerubriceerd. In dit artikel worden eerst besproken het geheugen, geheugenstoornissen, en de diagnose en maatregelen. Daarna komen aan de orde typen bijwerkingen, het oorzakelijke verband en de categorieën van wetenschappelijk bewijs. Vervolgens worden de gegevens die bekend zijn over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen op een rij gezet. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.

 

Geheugen, geheugenstoornissen, en diagnose en maatregelen

Terug naar boven

Geheugen. Het geheugen behoort tot de hogere cerebrale functies waartoe ook het taalgebruik, het handelen en het kunnen plaatsen van zintuiglijke informatie behoren. Deze functies zijn noodzakelijk voor normaal cognitief functioneren en zij bepalen voor een groot deel de persoonlijkheid. Onderscheiden worden het korte- en langetermijngeheugen.
Geheugenstoornissen. Als recente informatie niet in het geheugen kan worden opgeslagen, vastgehouden en kan worden opgeroepen na de aandoening of het incident dat de geheugenstoornis ofwel amnesie heeft veroorzaakt, wordt gesproken van anterograde amnesie (stoornis van het kortetermijngeheugen).5 Retrograde amnesie is een stoornis van het langetermijngeheugen, waarbij men informatie voor een bepaald incident (bv. een verkeersongeval met een hersenkneuzing tot gevolg) niet kan oproepen.5
Om geheugenstoornissen te classificeren die in het grijze gebied tussen normaal en dementie vallen, is ruim tien jaar geleden het begrip lichte cognitieve stoornis geïntroduceerd.1 2 Onderscheiden worden de amnestische cognitieve stoornis waarbij vooral het korte- en/of langetermijngeheugen is aangedaan, de niet-amnestische cognitieve stoornis die onder meer wordt gekenmerkt door stoornissen van aandacht, concentratie en informatieverwerking, en gecombineerde vormen.1 2
Diagnose en maatregelen. Geheugenstoornissen komen vaak voor in het kader van dementie, voornamelijk bij de ziekte van Alzheimer. Ook kunnen ze voorkomen bij neurologische aandoeningen of kunnen ze zijn ontstaan door alcoholmisbruik leidend tot het syndroom van Korsakov (m.n. stoornis van het kortetermijngeheugen).5 Voorts kunnen ook somatische aandoeningen ten grondslag liggen aan een geheugenstoornis.6
In de praktijk zal een arts bij een patiënt die zich presenteert met een geheugenstoornis nader onderzoek verrichten om de aard en omvang van de stoornis vast te stellen. Daarbij dient de arts na te gaan hoe en wanneer de problemen zijn begonnen en hoe het beloop in de tijd is.6 Als de bovengenoemde aandoeningen zijn uitgesloten of niet waarschijnlijk zijn, moet ook de mogelijkheid worden onderzocht of een geneesmiddel de oorzaak van de stoornis is.6
Of vervolgens wordt besloten om het verdachte middel te staken of de dosis ervan te verlagen, hangt af van de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel de veroorzaker is. Om dit zogenoemde causale verband aannemelijk te maken, kan gebruik worden gemaakt van de Naranjo-score (Gebu 2011; 45: 132). Verder kunnen in dat besluit worden meegewogen de werkzaamheid van het verdachte middel en eventueel andere behandelopties die geen of minder uitgesproken effecten hebben op het geheugen.7

 

Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs

Terug naar boven

Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen van geneesmiddelen onderscheiden. Type I -bijwerkingen, ook wel type A genoemd, zijn tot op zekere hoogte voorspelbare reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Dit type bijwerking is doorgaans dosisafhankelijk. Bij type II -bijwerkingen, ook wel type B genoemd, gaat het om ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet kunnen worden verklaard door de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel als het in een gebruikelijke dosering wordt gebruikt. Vaak gaat het om immunologische reacties (Gebu 2001; 35: 133-137).10
Oorzakelijk verband. Bij de vaststelling of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt, is het oorzakelijke verband van belang. In casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra is niet altijd duidelijk of een oorzakelijk verband aannemelijk is gemaakt. Dit verband kan worden aangetoond wanneer de bijwerking verdwijnt als het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge) (Gebu 2011; 45: 132). Deze criteria zijn ook onderdeel van de Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid dat een bijwerking door een geneesmiddel wordt veroorzaakt, kan worden vastgesteld.

Begrippenlijst.

Gestandaardiseerd verschil van het gemiddelde (SMD): deze maat wordt toegepast om resultaten van verschillende onderzoeken met verschillende uitkomstmaten vergelijkbaar te maken als ze statistisch worden samengevat. Het SMD geeft de grootte van het bereikte effect weer (effect size). Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect en 0,8 of groter op een groot effect.
Reporting Odds Ratio (ROR): de ROR wordt op eenzelfde manier berekend als de odds ratio (OR) in een patiëntcontrole-onderzoek: (A x D)/(B x C) (Gebu 1999; 33: 127-134). Als de ROR wordt berekend dan is: (A) het aantal meldingen van de bijwerking bij gebruik van het verdachte geneesmiddel, (B) het aantal meldingen van andere bijwerkingen bij gebruik van het verdachte geneesmiddel, (C) het aantal meldingen van de bijwerking bij gebruik van andere geneesmiddelen en (D) het aantal meldingen van andere bijwerkingen bij gebruik van andere geneesmiddelen (zie tab.1 hieronder).8

Met de odds ratio in een patiënt-controleonderzoek kan het relatieve risico (RR) worden benaderd. Dit kan in theorie ook met de ROR, er van uitgaande dat de mate van (on)volledigheid van melden gelijk is voor alle soorten bijwerkingen. In de praktijk is dit waarschijnlijk niet het geval, bijvoorbeeld door aandacht van een registratieautoriteit of de media voor een bepaalde bijwerking. Om die reden kan met de ROR geen relatief risico worden geschat. De ROR heeft een signalerende functie en kan worden ingezet bij geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie) in grote gegevensbestanden van bijwerkingen en spontane meldingen.8 9

Categorieën van wetenschappelijk bewijs. Bij de beschrijving van bijwerkingen is het van belang te weten tot welke categorie van wetenschappelijk bewijs de bron behoort waaruit de gegevens afkomstig zijn en dit zal verderop in de tekst telkens worden aangegeven. Gerandomiseerd onderzoek (of meta-analysen daarvan) vertegenwoordigt de hoogste categorie (A) van wetenschappelijk bewijs. Echter voor onderzoek naar zeldzame bijwerkingen van geneesmiddelen is met name ook observationeel onderzoek (bv. patiëntcontrole-onderzoek) geschikt (Gebu 2010; 44: 25-29), omdat in gerandomiseerde onderzoeken de patiëntenaantallen vaak te klein zijn en de onderzoeksduur te kort is om zeldzame bijwerkingen op te sporen. 11 De uitkomsten van observationeel onderzoek kunnen daarentegen zijn vertekend (bv. selectiebias, confounding by indication) door de afwezigheid van randomisatie. Selectiebias houdt in dat de vertekening van de onderzoeksresultaten wordt veroorzaakt door het selectief insluiten van patiënten, bijvoorbeeld als ziekere patiënten worden uitgesloten (Gebu 1999; 33: 127-134). 11 Vertekening door de reden van voorschrijven speelt geen rol bij type II-bijwerkingen, omdat de arts een geneesmiddel voorschrijft onafhankelijk van het risico op een onverwachte type II-bijwerking.
Alleen gerandomiseerd onderzoek naar bijwerkingen dat voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen te kunnen tonen, heeft voldoende bewijskracht om een uitspraak over bijwerkingen te kunnen onderbouwen (categorie A). Van een hoge naar een lagere bewijslast volgen daarna: (B) patiëntcontrole- en cohortonderzoek, (C) uitgebreide meldingen bij bijwerkingencentra en gegevens uit postmarketingonderzoek, (D) gegevens uit de registratietekst, (E) casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra, en (F) de mening van deskundigen en gegevens ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding (Gebu 2002; 36: 125-127).

 

Geneesmiddelen en geheugenstoornissen

Terug naar boven

Moeilijkheden bij de interpretatie van gegevens over geneesmiddelengeinduceerde geheugenstoornissen. Bij de interpretatie van de gegevens over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen doen zich verschillende moeilijkheden voor. Allereerst zijn veel onderzoeken opgezet om veranderingen in de cognitie in het algemeen te meten. Het geheugen is daarvan een onderdeel. Daarom worden in dit artikel alleen de onderzoeken besproken waarin specifiek de uitkomsten op het geheugen worden beschreven. Daarnaast worden in geneesmiddelenonderzoek verschillende functieonderzoeken gebruikt waarmee de ernst van een geheugenstoornis of veranderingen in het geheugen kunnen worden gekwantificeerd. Deze functieonderzoeken bestaan doorgaans uit een leer- en inprentingsfase, waarin personen een woordenlijst, tekst of afbeeldingen krijgen te zien die zij moeten memoriseren. Tijdens een testfase dient het in de leerfase aangeboden testmateriaal te worden opgeroepen (recall). De tijd tussen deze twee fasen, de zogenoemde retentiefase, kan variëren in lengte (delayed recall). Om het kortetermijngeheugen te meten, kan ook direct worden overgegaan naar de testfase.12 Voorbeelden van dit soort functieonderzoeken, waarvan veel varianten bestaan, zijn de ’(Buschke) Selective Reminding Test’ (SRT) waarmee het verbale leerproces inzichtelijk wordt gemaakt, de ’Benton Visual Retention Test’ (BVRT) waarmee het visuele geheugen kan worden onderzocht, en de ’Rey Auditory Verbal Learning Test’ (RAVLT) waarmee het auditoire en verbale geheugen kunnen worden gemeten. Er is geen gouden standaard om geheugenstoornissen of (amnestische) cognitieve stoornissen te meten. Voorts worden in de productinformatie van diverse geneesmiddelen begrippen gehanteerd, zoals een verminderde mentale capaciteit, die onvoldoende duidelijk maken of er ook sprake is van geheugenstoornissen. Een soortgelijk probleem doet zich voor bij meldingen bij bijwerkingencentra, waarbij diverse definities worden gebruikt, zoals amnesie, anterograde amnesie, globale amnesie, geheugenstoornis en amnestische stoornis.
Gegevens uit (meta-analysen van) gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek (categorie A). In een meta-analyse zijn gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken verzameld bij volwassenen zonder aandoeningen van het centrale zenuwstelsel die neuropsychologisch onderzoek (bv. woordenlijsten inprenten en memoriseren) ondergingen en daarna waren begonnen met een behandeling met geneesmiddelen die acetylcholine-, histamine-, gamma-aminoboterzuur (GABA)-receptoren of opioïde receptoren beïnvloedden.13 De onderzoekers selecteerden deze geneesmiddelengroepen omdat zij meenden dat deze de neurotransmissie, die van invloed is op de cognitie, het meest beïnvloedden (type I/A-bijwerking). Er werden 68 onderzoeken gevonden waarin kort-, middellang- en langwerkende benzodiazepinen werden onderzocht. Het bleek dat deze middelen op consistente wijze amnestische en niet-amnestische cognitieve stoornissen veroorzaakten. Ook werden aanwijzingen voor een dosisresponsrelatie gevonden. In 12 onderzoeken met antihistaminica en in 15 onderzoeken met tricyclische antidepressiva bleek dat deze middelen vooral niet-amnestische stoornissen van aandacht en informatieverwerking veroorzaakten. De resultaten van onderzoeken met zolpidem, zopiclon en het niet in Nederland beschikbare zaleplon toonden dat deze middelen amnestische en/of niet-amnestische cognitieve stoornissen veroorzaakten, maar de uitkomsten van de onderzoeken waren tegenstrijdig. Er was onvoldoende bewijs dat urologische spasmolytica (9 ond.), opioïde analgetica (5 ond.) en antipsychotica (5 ond.) bepaalde cognitieve stoornissen veroorzaakten.13 In Gebu 2012; 46: 85-92 is aangegeven dat de kwaliteit van een meta-analyse afhankelijk is van de kwaliteit van de ingesloten onderzoeken. In deze meta-analyse zijn voornamelijk onderzoeken ingesloten met kleine patiëntenaantallen (doorgaans <50 pat.) en een duur van slechts enkele dagen tot hooguit een paar weken, waarin soms maar één enkele toediening werd onderzocht. Op basis van de uitkomsten van deze meta-analyse kunnen daarom geen conclusies worden getrokken ten aanzien van de langetermijneffecten van deze middelen op het geheugen.
Gegevens uit meta-analysen van gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde onderzoeken (categorie A-B). Lithium. Onderzoekers wilden weten wat de effecten zijn van lithium op de cognitie, waaronder het geheugen (type II/B-bijwerking), en daartoe voerden zij een meta-analyse uit. 14 Zij verzamelden 12 gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 539 volwassenen (gem. 37 jr., 61% man, 213 (40%) gezonde vrijwilligers), waarvan bij 73% van 326 patiënten een bipolaire stoornis was gediagnosticeerd. Acht onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd en in tien onderzoeken fungeerden patiënten als hun eigen controle (gekruiste opzet). Het waren onderzoeken met kleine patiëntenaantallen (20-106 pat.). Het effect op de cognitie werd uitgedrukt als het gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde (SMD, zie begrippenlijst) ofwel ’effect size’ (ES). Van de meeste onderzoeken in de meta-analyse was niet duidelijk hoe de cognitieve status was gemeten. Bij gebruikers van lithium was sprake van een significante achteruitgang van het geheugen, maar het effect was klein (ES 0,24 [95%BI=0,05-0,43]). 14
Gegevens uit observationeel onderzoek (categorie B). Anticholinerg werkende geneesmiddelen. In diverse observationele onderzoeken is het effect van anticholinerg werkende geneesmiddelen op de cognitie onderzocht (type I/A-bijwerking). In een deel van deze onderzoeken was het geheugen een specifiek aandachtspunt en die onderzoeken worden hier kort besproken. In een op de algemene populatie gebaseerd Frans cohortonderzoek werden 6.912 patiënten (60% vrouw) tot vier jaar gevolgd. 15 7,5% van de patiënten gebruikte een middel dat ook anticholinerge effecten had (bv. antidepressiva (1,9%), urologische spasmolytica (1,3%), antihistaminica (1%), cardiovasculaire geneesmiddelen (0,5%), anti-epileptica (0,5%), antipsychotica (0,3%) en antiparkinsonmiddelen (0,1%)). Bij mannen was het risico op achteruitgang van het visuele geheugen, gemeten met de BVRT, significant verhoogd bij het gebruik van een anticholinerg werkend middel vergeleken met geen gebruik (odds ratio OR 1,6 [1,1-2,5]). 15 De effecten op het geheugen van de afzonderlijke geneesmiddelengroepen zijn niet onderzocht. Het ’Personnes, âgées quid’ (PAQUID)-onderzoek was een cohortonderzoek met 1.780 peatiënten van 70 jaar en ouder (58% vrouw), afkomstig uit de algemene populatie, waarin eveneens de associatie tussen het gebruik van anticholinerg werkende middelen en de cognitie werd onderzocht. 16 Het mediane aantal geneesmiddelen dat werd gebruikt, was vier. 14% van de deelnemers gebruikte een anticholinerg werkend middel, voornamelijk een antipsychoticum (4,5%), een antihistaminicum (3,2%) of een tricyclisch antidepressivum (3%). Veranderingen in het directe visuele geheugen werden gemeten met de BVRT. Het gebruik van anticholinerg werkende middelen was geassocieerd met een significant lagere score (OR 1,6 [1,1-2,3]). 16 De effecten op het geheugen van de afzonderlijke geneesmiddelengroepen zijn niet onderzocht.
In weer een ander Frans cohortonderzoek bestaande uit 372 patiënten van 60 jaar en ouder zonder de diagnose dementie werd het effect van diverse anticholinerg werkende middelen op de cognitie en het geheugen met verschillende functieonderzoeken (namenlijsten memoriseren en gezichten herkennen, zowel directe functieonderzoeken als functieonderzoeken met een retentietijd) onderzocht. 17 Ofschoon de auteurs concludeerden dat de cognitie wordt verminderd door het gebruik van anticholinerg werkende middelen, zijn de uitkomsten op verschillende geheugenfunctieonderzoeken tegenstrijdig. 17 In een Australisch cohortonderzoek van ruim 2.000 patiënten van 60 tot 64 jaar uit de algemene populatie kon de associatie tussen anticholinerg werkende middelen en een achteruitgang van het geheugen niet aannemelijk worden gemaakt. 18

Bezodiazepinen. Er is een aantal observationele onderzoeken gepubliceerd waarin de effecten van benzodiazepinen op de cognitie en het geheugen (type A-bijwerking) zijn onderzocht. De uitkomsten hiervan waren deels in overeenstemming met die van de eerder beschreven meta-analyse13. Zo toonden de resultaten van een in 1998 gepubliceerd prospectief cohortonderzoek (2.765 personen met normale cognitieve status, vervolgduur 3 jr., 70% <74 jr.) dat huidige gebruikers van benzodiazepinen significant slechter scoorden op een geheugentest dan niet-gebruikers.19 Tevens suggereerden de resultaten van het cohortonderzoek een dosis-responsrelatie: gebruikers met een hogere dosis scoorden het slechtst op het geheugenfunctieonderzoek.19 Ook in een Nederlands cohortonderzoek met 2.105 patiënten (gem. 69,2 jr., 53% vrouw) en een vervolgduur van bijna tien jaar werd aannemelijk gemaakt dat het geheugen van gebruikers van benzodiazepinen was verslechterd, zij het in geringe mate.20 Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een Canadees (2.035 pat., gem. 80 jr., 28% gebruikers benzodiazepinen) en een Frans cohortonderzoek (1.389 pat., 60-70 jr.).21 22 In twee kleinere cohortonderzoeken werd geen statistisch significante associatie tussen benzodiazepinengebruik en achteruitgang van het geheugen gevonden.23 24
Gegevens uit registratieteksten (categorie D). Van diverse geneesmiddelen(groepen) is in het registratiedossier opgenomen dat ze geheugenstoornissen kunnen veroorzaken. Het gaat daarbij vooral om psychofarmaca (type I/A-bijwerking), hetgeen ook blijkt uit de gegevens van onderzoeken uit de hogere categorieën van wetenschappelijk bewijs, maar ook om anti-epileptica. Hierbij doet zich een definitieprobleem voor. Zo worden begrippen gehanteerd die onvoldoende duidelijk maken of er ook sprake is van geheugenstoornissen, zoals een verminderde mentale capaciteit. Van diverse afzonderlijke middelen is in de productinformatie opgenomen dat ze geheugenstoornissen kunnen geven, zoals bupropion,25 lithium,26 medicinale cannabis27 en mefloquine28.
Gegevens van regionale en landelijke bijwerkingencentra (categorie E). Een regionaal bijwerkingencentrum in Frankrijk heeft relevante meldingen over geheugenstoornissen geanalyseerd uit het gegevensbestand van het nationale farmacovigilantiecentrum.29 De periode van 1 januari 2000 tot 31 december april 2009 werd onderzocht. Patiënten werden geïdentificeerd als in de melding sprake was van geheugenverlies waaronder amnesie, anterograde amnesie, globale amnesie, een geheugenstoornis en een amnestische stoornis. Meldingen die in verband werden gebracht met dementie werden uitgesloten. Alleen als er ten minste vier meldingen van een bepaald geneesmiddel waren gedaan, werd een middel in de analyse opgenomen. In de onderzoeksperiode werden in totaal 188.284 meldingen van bijwerkingen van geneesmiddelen in het Franse gegevensbestand gedaan. In totaal werden 519 gevallen van geheugenstoornissen geïdentificeerd, overeenkomend met 0,3% van alle meldingen. De 519 meldingen werden vergeleken met de andere meldingen over bijwerkingen en de relatie werd uitgedrukt als ’reporting odds ratio’ (ROR, zie kader pag. 52). Het type geheugenstoornis bleek vaak niet te zijn gespecificeerd. Circa 60% van de meldingen betrof vrouwen. De mediane leeftijd van de patiënten was 54 jaar. 98 meldingen werden gedaan bij patiënten in de leeftijd van 40 tot 49 jaar, 96 bij patiënten van 50 tot 59 jaar en de meeste bij patiënten van 70 jaar en ouder, namelijk 127. Van de meldingen werd 60% als niet-ernstig beschouwd. In geen enkele melding was sprake van irreversibele schade. In 63% van de gevallen verdwenen de symptomen na het staken van het desbetreffende geneesmiddel (positieve dechallenge). De 519 meldingen hadden betrekking op 301 geneesmiddelen. De belangrijkste therapeutische groepen waren hypnotica (n=76), anti-epileptica (n=68), anxiolytica (n=66), antidepressiva (n=55), analgetica (n=45) en antipsychotica (n=29). Statistisch significante ROR’s werden gevonden voor 30 geneesmiddelen. De hoogste ROR’s werden gevonden bij benzodiazepinen (zolpidem (23,9 [17,9-31,9]), alprazolam (8,0 [4,7-13,7]), bromazepam (7,6 [4,4-13,0]) en zopiclon (8,7 [5,2-14,3])) en bij het anti-epilepticum topiramaat (11,6 [6,3-11,3]) (dit wordt vermeld in het artikel, er is geen correctie geplaatst).29 Met de ROR kan echter geen relatief risico worden geschat. Deze maat heeft alleen een signalerende functie.8 9 Slechts van enkele van de 30 geneesmiddelen wordt in de productinformatie melding gemaakt van geheugenstoornissen. Het betreft alprazolam, 30 bupropion,25 gabapentine,31 levetiracetam,32 mefloquine,28 pregabaline,33 topiramaat,34 valproïnezuur35 en zolpidem36. De auteurs geven aan dat van drie geneesmiddelen geen eerdere publicaties zijn verschenen over geheugenstoornissen: ciclosporine, isotretinoïne en het hepatitis-B-vaccin.29
Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire presenteerde gegevens van een ander regionaal Frans bijwerkingencentrum dat dezelfde gegevens analyseerde, maar de nadruk legde op andere middelen dan benzodiazepinen, met betrekking tot voorbijgaande amnesie die één tot 24 uur duurde zonder bewustzijnsveranderingen of neurologische symptomen.37 Tussen 1985 en 2007 waren er 51 spontane meldingen. De meldingen betroffen ongeveer evenveel mannen als vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 57,5 jaar. In 20 gevallen ontstond de amnesie binnen 24 uur na de eerste dosis. Bij 13 patiënten was sprake van predisponerende factoren, zoals recente invasieve medische ingrepen of anesthesie. In 38 gevallen werd vermoed dat het één geneesmiddel betrof. De meeste meldingen betroffen cardiovasculaire middelen, psychofarmaca, NSAID’s, middelen tegen infectieziekten en middelen tegen hoest (3-4 meldingen).38 In een cohortonderzoek (2.765 pat., vervolgduur 3 jr.) kon de associatie tussen het gebruik van een NSAID, waarvan in het verleden nogal eens werd aangenomen dat het een beschermend effect op geheugenstoornis had, en achteruitgang van het geheugen echter niet aannemelijk worden gemaakt (categorie B).38
Bij het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb worden eveneens verschillende definities gehanteerd voor geheugenstoornissen. Zo waren er tot en met mei 2013 van ruim 40 geneesmiddelen meldingen over geheugenvermindering geregistreerd.39 De middelen waarvan de meeste meldingen van geheugenvermindering (aantal) zijn geregistreerd, zijn: amitriptyline (8), atorvastatine (17), fluoxetine (4), gabapentine (8), lamotrigine (6), levetiracetam (5), mefloquine (6), metoprolol (10), paroxetine (11), pregabaline (8), rosuvastatine (11), sertraline (5), simvastatine (19), topiramaat (8), tramadol (5), valproïnezuur (10) en venlafaxine (7). Voorts zijn van de bijwerking amnesie de meeste meldingen binnengekomen op respectievelijk: atorvastatine (16), bupropion (9), carbamazepine (4), diazepam (4), mefloquine (7), midazolam (4), mirtazapine (4), paroxetine (14), pravastatine (4), rosuvastatine (5), simvastatine (10), topiramaat (5), valproïnezuur (10), venlafaxine (6), zolpidem (17) en zopiclon (7).39 Voorts worden enkele meldingen gerubriceerd als anterograde, retrograde of globale amnesie.39
Casuïstische mededelingen en gegevens ontleend aan deskundigen of leerboeken zonder duidelijke bronvermelding (categorie E en F). Van diverse geneesmiddelen(groepen) worden geheugenstoornissen gemeld in casuïstische mededelingen, namelijk atropine, ß-blokkers, buspiron, digoxine, isoniazide, het röntgencontrastmiddel johexol en prednison.40

 

Plaatsbepaling

Geheugenstoornissen worden vaak toegeschreven aan het ouder worden. Bij slechts een klein deel van ouderen met lichte cognitieve stoornissen ontwikkelt deze stoornis zich tot dementie, terwijl in de meeste gevallen de ernst van de stoornis gelijk blijft of de stoornis zelfs normaliseert. Geheugenstoornissen worden nogal eens verward met vroege dementie, de voornaamste oorzaak ervan. Een aantal geneesmiddelen(groepen) wordt ook in verband gebracht met geheugenstoornissen.
Voor de praktijk geldt dat als patiënten zich met geheugenstoornissen presenteren en onderliggende aandoeningen zijn uitgesloten of niet waarschijnlijk zijn, ook de mogelijkheid moet worden onderzocht of een geneesmiddel de oorzaak van de stoornis is. Daarbij moeten artsen en apothekers voornamelijk bedacht zijn op geneesmiddelen die acetylcholine-, histamine- of gamma-aminoboterzuur (GABA)-receptoren, of opioïde receptoren beïnvloedden. Van deze middelen, waaronder de antipsychotica, de tricyclische antidepressiva en de benzodiazepinen, is in een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek, de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs (categorie A), en in observationeel onderzoek (categorie B) gevonden dat ze geheugenstoornissen kunnen veroorzaken. Het betreft een zogenoemde type I-bijwerking, ook wel type A genoemd, die in zekere mate voorspelbaar is gezien de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel.
Voorts wordt van diverse geneesmiddelen in de registratietekst (categorie D), door deskundigen of in leerboeken en overzichtsartikelen (categorie F) beschreven dat ze geheugenstoornissen kunnen veroorzaken, of zijn hiervan meldingen bekend bij nationale bijwerkingencentra (categorie E). Van deze middelen is niet altijd op basis van de farmacologie te verklaren dat het middel de bijwerking veroorzaakt (type II/B-bijwerking). Een causaal verband tussen geneesmiddel en bijwerking is vaak niet af te leiden uit deze bronnen, zodat hieraan weinig wetenschappelijke bewijskracht kan worden ontleend.
Over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen is weinig gedocumenteerd en gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur. Die constatering onderstreept de noodzaak om, als zorgverleners vermoeden dat een geheugenstoornis wordt veroorzaakt door een geneesmiddel, dit te melden bij bijwerkingencentra.

Terug naar boven

Trefwoorden: geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen, cognitieve stoornissen, amnestische cognitieve stoornissen, niet-amnestische cognitieve stoornissen, type I- en type II bijwerkingen

Tabel 2. Stof- en merknamen.



Literatuurreferenties

1. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K, et al. Mild cognitive impairment. Lancet 2006; 367: 1262-1270.
2. Petersen RC, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, Ivnik RJ, Smith GE, et al. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol 2009; 66: 1447-1455.
3. Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, Fabrigoule C, Amieva H, Le Carret N, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 59: 1594-1599.
4. Artero S, Ancelin ML, Portet F, Dupuy A, Berr C, Dartigues JF, et al. Risk profiles for mild cognitive impairment and progression to dementia are gender specific. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 979-984.
5. Mesulam MM. Aphasia, memory loss and other focal cerebral disorders. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008: 162-171.
6. Moll van Charante E, Perry M, Vernooij-Dassen MJFJ, Boswijk DFR, Stoffels J, Achthoven L, et al. NHG-Standaard ’Dementie’. Huisarts Wet 2012; 55: 306-317.
7. Ghoneim MM. Drugs and human memory (part 2). Clinical, theoretical, and methodologic issues. Anesthesiology 2004; 100: 1277-1297.
8. Waller P, Puijenbroek E van, Egberts A, Evans S. The reporting odds ratio versus the proportional reporting ratio: ’deuce’. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 525-526.
9. Hennessy S. Disproportionality analyses of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 503-504.
10. Soorten bijwerkingen [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/Soorten-bijwerkingen.
11. Vandenbroucke JP, Hofman A. (red.). Grondslagen der epidemiologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2004.
12. Ghoneim MM. Drugs and human memory (part 1): Clinical, theoretical, and methodologic issues. Anesthesiology 2004; 100: 987-1002.
13. Tannenbaum C, Paquette A, Hilmer S, Holroyd-Leduc J, Carnahan R. A systematic review of amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment induced by anticholinergic, antihistamine, GABAergic and opioid drugs. Drugs Aging 2012; 29: 639-658.
14. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of lithium on cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1588-1597.
15. Carrière I, Fourrier-Reglat A, Dartigues JF, Rouaud O, Pasquier F, Ritchie K, et al. Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Arch Intern Med 2009; 169: 1317-1324.
16. Lechevallier-Michel N, Molimard M, Dartigues JF, Fabrigoule C, Fourrier-Réglat A. Drugs with anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly: results from the PAQUID Study. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 143-151.
17. Ancelin ML, Artero S, Portet F, Dupuy AM, Touchon J, Ritchie K. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ 2006; 332: 455-459.
18. Low LF, Anstey KJ, Sachdev P. Use of medications with anticholinergic properties and cognitive function in a young-old community sample. Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: 578-584.
19. Hanlon JT, Horner RD, Schmader KE, Fillenbaum GG, Lewis IK, Wall WE Jr, et al. Benzodiazepine use and cognitive function among community-dwelling elderly. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 684-692.
20. Bierman EJM, Comijs HC, Gundy CM, Sonnenberg C, Jonker C, Beekman ATF. The effect of chronic benzodiazepine use on cognitive functioning in older persons: good, bad or indifferent? Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 1194-1200.
21. Ebly EM, Hogan DB, Fung TS. Potential adverse outcomes of psychotropic and narcotic drug use in Canadian seniors. J Clin Epidemiol 1997; 50: 857-863.
22. Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 285-293.
23. Vliet P van, Mast RC van der, Broek M van den, Westendorp RGJ, Craen AJM de. Use of benzodiazepines, depressive symptoms and cognitive function in old age. Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: 500-508.
24. Allard J, Artero S, Ritchie K. Consumption of psychotropic medication in the elderly: a re-evaluation of its effect on cognitive performance. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 874-878.
25. Productinformatie bupropion (Zyban®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
26. Productinformatie lithium (Camcolit®, Priadel®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
27. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
28. Productinformatie mefloquine (Lariam®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
29. Chavant F, Favrelière S, Lafay-Chebassier C, Plazanet C, Pérault-Pochat M-C. Memory disorders associated with consumption of drugs: updating through a case/noncase study in the French Pharmacovigilance database. BJCP 2011; 72: 898-904.
30. Productinformatie alprazolam (Xanax®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
31. Productinformatie gabapentine (Neurontin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
32. Productinformatie levetiracetam (Keppra®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
33. Productinformatie pregabaline (Lyrica®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
34. Productinformatie topiramaat (Topamax®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
35. Productinformatie valproïnezuur (Depakine®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
36. Productinformatie zolpidem (Stilnoct®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
37. Anoniem. Médicaments et troubles de la mémoire: à évoquer avant de parler trop vite de démence. Rev Prescrire 2009; 29: 827.
38. Hanlon JT, Schmader KE, Landerman LR, Horner RD, Fillenbaum GG, Pieper CF, et al. Relation of prescription nonsteroidal antiinflammatory drug use to cognitive function among community-dwelling elderly. Ann Epidemiol 1997; 7: 87-94.
39. Bijwerkingendatabank [internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: www.lareb.nl/databank.
40. Dukes MNG, Aronson JK. (red.). Meyler’s side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000.