Geneesmiddelengeïnduceerde gingivazwelling*

PublicatieNr. 3 - 16 maart 2012
Jaargang46
RubriekHoofdartikel
Pagina's25-29

* Dit artikel is een vertaling en bewerking, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie, van Acroissements gingivaux d’origine médicamenteuse dat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2011; 31: 432-433.

Zwelling van het tandvlees kan onder meer het gevolg zijn van parodontitis, hormonale veranderingen of zeldzame aandoeningen. Het is van belang dat men zich realiseert dat een dergelijke zwelling ook het gevolg kan zijn van geneesmiddelengebruik. Maatregelen bestaan uit het eventueel verlagen van de dosering of het staken van het veroorzakende geneesmiddel en daarnaast het onderhouden van een goede mondhygiëne (Gebu 2012; 46: 25-29).

 

Inleiding

Terug naar boven

In Gebu 2001; 35: 133-137 werd voor het laatst uitgebreid aandacht besteed aan orale bijwerkingen van geneesmiddelen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van door geneesmiddelen veroorzaakte zwelling van het tandvlees ofwel gingivazwelling. Doorgaans wordt de zwelling als een cosmetisch probleem ervaren. De bijwerking kan ook niet-cosmetische gevolgen hebben, bijvoorbeeld als deze pijnlijk is of het kauwen of bijten bemoeilijkt. Achtereenvolgens komen in dit artikel aan de orde de oorzaken, de symptomen en het beloop en de geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze gingivazwelling kunnen veroorzaken. Vervolgens worden de algemene maatregelen besproken en wordt afgesloten met een plaatsbepaling.

 

Oorzaken, symptomen en beloop

Terug naar boven

Algemeen. Gingivazwelling kan het gevolg zijn van hypertrofie of hyperplasie. Gingivahyperplasie, waarbij sprake is van een volumevermeerdering door een toename van het aantal cellen, en gingivahypertrofie, waarbij het tandvlees is gezwollen zonder dat het aantal cellen is toegenomen, kunnen alleen onder de microscoop van elkaar worden onderscheiden. In casuïstische mededelingen en in meldingen bij bijwerkingencentra over hypertrofie en hyperplasie wordt vaak niet duidelijk of dit verschil daadwerkelijk is vastgesteld. Daarnaast kan ook gingivitis zwelling veroorzaken. Ofschoon gingivitis zich anders presenteert dan de andere twee zwellingen, namelijk vaak wat glanzend en glad, met vooral roodheid en snel bloedend tandvlees bij aanraking of beschadiging,1 2 zal in dit artikel verder alleen van gingivazwelling worden gesproken, waaronder gingivahyperplasie, -hypertrofie en gingivitis worden verstaan.
Oorzaken. Gingivazwelling kan zowel lokaal als diffuus voorkomen. De zwelling kan tot een enkele plaats in de mond beperkt zijn en dan spreekt men van epulis, bijvoorbeeld wanneer deze wordt veroorzaakt door hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap (epulis gravidarum) of in de puberteit. Ook zeldzame aandoeningen, zoals familiaire gingivale fibromatose, kunnen een zwelling van het tandvlees veroorzaken.3 4 Mogelijk speelt ook foliumzuurdeficiëntie hierbij een rol.3 Een exact mechanisme is niet bekend. De belangrijkste oorzaak voor een ontsteking, gepaard gaand met zwelling, is de vorming van tandplaque door een slechte mondhygiëne met gingivitis of paradontitis als gevolg.1 2 4 Ook geneesmiddelen kunnen gingivazwelling veroorzaken (zie paragraaf ’Geneesmiddelen’).
Symptomen en beloop. Gingivazwelling begint gewoonlijk in de interdentale weefsels (papillen) van de voortanden waarna het zich verder naar achteren in de tandenrij kan uitbreiden. Het tandvlees kan hierdoor een wat lobulair ofwel kwabachtig uiterlijk krijgen (zie afb. 1 t/m 3). De zwelling neemt geleidelijk toe in omvang. Als de zwelling wordt veroorzaakt door een geneesmiddel, kan deze toenemen zo lang dit geneesmiddel wordt gebruikt. In ernstige gevallen kan het tandvlees de tanden nagenoeg volledig bedekken.5 De zwelling komt doorgaans niet voor op het slijmvlies van de tandeloze delen van de kaak.5 
De gevolgen zijn voornamelijk van cosmetische aard.5 In sommige gevallen kan de zwelling meer dan alleen een cosmetisch probleem vormen, namelijk als deze (bij aanraking) pijnlijk is of zo uitgesproken dat de boven- en/of ondertanden bij het sluiten van de mond het gezwollen tandvlees raken.5

 

Geneesmiddelen

Terug naar boven

Algemeen. Bij de beschrijving van bijwerkingen is het van belang te weten tot welke categorie van wetenschappelijk bewijs de bron behoort waaruit de gegevens afkomstig zijn (zie kader, hieronder) en dit zal hieronder telkens worden aangegeven. Geneesmiddelen waarvan bij bijwerkingencentra maar één enkele melding is gedaan, blijven hier buiten beschouwing.

Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs.
Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen van geneesmiddelen onderscheiden. Type I-bijwerkingen, ook wel type A genoemd, zijn in zekere mate voorspelbare reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Dit type bijwerking is doorgaans dosisafhankelijk. Bij type II-bijwerkingen, ook wel type B genoemd, gaat het om een ongewone (en onvoorspelbare) reactie die niet kan worden verklaard door de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel als het in een gebruikelijke dosering wordt gebruikt. Vaak gaat het om immunologische reacties (Gebu 2001; 35: 133-137).6
Oorzakelijk verband. Bij de vaststelling of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt, is het oorzakelijke verband van belang. In casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus is niet altijd duidelijk of een oorzakelijk verband aannemelijk is gemaakt. Dit verband kan worden aangetoond wanneer de bijwerking verdwijnt als het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge) (Gebu 2011; 45: 132). Deze criteria zijn ook onderdeel van de Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid dat een bijwerking door een geneesmiddel wordt veroorzaakt, kan worden vastgesteld (Gebu 2011; 45: 132).
Categorieën van wetenschappelijk bewijs. Gerandomiseerd onderzoek (of meta-analysen daarvan) vertegenwoordigt de hoogste categorie (A) van wetenschappelijk bewijs. Echter voor onderzoek naar zeldzame bijwerkingen van geneesmiddelen is met name ook observationeel onderzoek (bv. patiëntcontrole-onderzoek, dwarsdoorsnede-onderzoek) geschikt (Gebu 2010; 44: 25-29), omdat in gerandomiseerde onderzoeken de patiëntenaantallen vaak te klein zijn en de onderzoeksduur te kort is om zeldzame bijwerkingen op te sporen.7 De uitkomsten van observationeel onderzoek kunnen daarentegen zijn vertekend (bv. selectiebias, confounding by indication) door de afwezigheid van randomisatie. Selectiebias houdt in dat de vertekening van de onderzoeksresultaten wordt veroorzaakt door het selectief insluiten van patiënten, bijvoorbeeld als ziekere patiënten worden uitgesloten. Vertekening door de reden van voorschrijven speelt geen rol bij type II-bijwerkingen (Gebu 1999; 33: 127-134).8
Alleen gerandomiseerd onderzoek naar bijwerkingen dat voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen te kunnen tonen, heeft voldoende bewijskracht om een uitspraak over bijwerkingen te kunnen onderbouwen. Van een hoge naar een lagere bewijslast volgen na categorie A: (B) patiëntcontrole- en cohortonderzoek, (C) uitgebreide meldingen bij bijwerkingenbureaus en gegevens uit postmarketingonderzoek, (D) gegevens uit de registratietekst, (E) casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus en (F) de mening van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding (Gebu 2002; 36: 125-127). Patiëntenseries en dwarsdoorsnede-onderzoeken kunnen worden ingedeeld tussen categorie B en E. Hetzelfde geldt voor medisch dossier- ofwel statusonderzoek. In patiëntenseries worden patiënten beschreven, die bijvoorbeeld een bepaalde behandeling krijgen of een bepaalde aandoening hebben, zonder dat er een controlegroep is. Patiëntenseries hebben een signalerende functie. In dwarsdoorsnede-onderzoek worden de aan- en afwezigheid van een uitkomst (bv. bijwerking of aandoening) en blootstelling (bv. geneesmiddelengebruik) tegelijkertijd gemeten. In dit type onderzoek, dat geen tijdsverloop kent, wordt de prevalentie gemeten. Men dient zich te realiseren dat ook gegevens uit deze onderzoeken onderhevig zijn aan verschillende vormen van vertekening.

Afbeelding 1. Gingivazwelling bij gebruik van fenytoïne (met dank aan prof. dr A. Vissink)


Anti-epileptica. Gingivazwelling is in casuïstische mededelingen (categorie E) als bijwerking gemeld van verschillende anti-epileptica, waaronder carbamazepine, ethosuximide, fenobarbital, levetiracetam en primidon, maar met name bij gebruik van fenytoïne.3 9 10 11 In patiëntenseries zijn prevalenties van door fenytoïne veroorzaakte gingivazwelling van nul tot bijna 85% gevonden.12 Uit dergelijke onderzoeken komen eveneens aanwijzingen dat deze bijwerking met name gedurende de eerste maanden van de behandeling en voornamelijk bij kinderen voorkomt.3 11 
In Nederland zijn twee meldingen van gingivazwelling (gemeld als gingivitis) bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb bekend.6 Van de 114 meldingen van gingivazwelling die tot en met 1999 waren gedaan bij het Australische ’Adverse Drug Reactions Advisory Committee’ (ADRAC), een instelling die dat de Australische registratieautoriteit adviseert over de veiligheid van geneesmiddelen, waren er 13 over fenytoïne (categorie E).13
Daarnaast zijn er ook bij gebruik van valproïnezuur enkele casuïstische mededelingen (categorie E) gepubliceerd van gingivazwelling, voornamelijk bij kinderen.14 Bij de beschreven patiënten begon de reactie één tot 18 maanden na aanvang van het gebruik en verdween de zwelling als het gebruik van valproïnezuur werd gestaakt. In één geval werd gerapporteerd dat de bijwerking dosisafhankelijk was,14 hetgeen zou kunnen duiden op een type I-bijwerking.
Bij Lareb zijn tot op heden vier meldingen van gingivazwelling (3 maal gemeld als gingivitis, 1 maal als hypertrofie) bij gebruik van valproïnezuur bekend (categorie E).10 Tot 2008 waren er in het gegevensbestand van de Wereldgezondheidsorganistatie (WHO) 53 meldingen gedaan van gingivazwelling bij gebruik van valproïnezuur (categorie E).14

Bij de vaststelling of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt, is het van belang of het oorzakelijke verband aannemelijk is gemaakt.

Calciumantagonisten. Gingivazwelling is een bijwerking die ook kan worden veroorzaakt door calciumantagonisten. Ofschoon er meldingen zijn gedaan van deze reactie bij gebruik van de niet-dihydropyridinen (diltiazem en verapamil), komt gingivazwelling met name voor bij de dihydropyridinen.15 
Het risico op gingivazwelling werd onderzocht in een Nederlands patiëntcontrole-onderzoek (categorie B) dat was gebaseerd op een cohort van nieuwe gebruikers van calciumantagonisten of renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)-remmers.16 103 patiënten (mediane leeftijd 61 jr., 58% vrouw) met gingivazwelling werden ingesloten. Zij werden gekoppeld aan bijna 7.700 controlepersonen op basis van geslacht en leeftijd. Het risico op gingivazwelling was significant verhoogd bij gebruikers van calciumantagonisten vergeleken met personen die geen calciumantagonist gebruikten (odds ratio OR 2,1 [95%BI=1,4-3,2]). Dit gold voor de dihydropyridinen (OR 2,1 [1,3-3,5]) en voor diltiazem (OR 2,9 [1,3-6,5]), maar niet voor verapamil. Bij een dosering hoger dan de ’Defined Daily Dose’ (DDD) was het risico bij gebruik van een calciumantagonist eveneens verhoogd (OR 2,9 [1,6-5,3]), maar niet als de dosering lager dan één DDD was. Bij gebruik langer dan zes maanden was het risico niet verhoogd.16

Afbeelding 2. Gingivazwelling bij gebruik van nifedipine (met dank aan prof dr. A. Vissink)


In enkele observationele onderzoeken is getracht de prevalentie van gingivazwelling in kaart te brengen.17-19 In een Engels cohortonderzoek (n=1.013, categorie B) concludeerden de onderzoekers dat deze bijwerking met name bij nifedipine (6,3%) voorkwam en dat het risico drie maal hoger was bij mannen dan vrouwen.17 In een Amerikaans dwarsdoorsnede-onderzoek uitgevoerd bij 115 mannelijke patiënten in een geriatrische instelling, kwam gingivazwelling vaker voor, namelijk bij 38% van de nifedipinegebruikers, 21% van de diltiazemgebruikers, 19% van de verapamilgebruikers en bij 4% in de controlegroep, bestaande uit personen die geen calciumantagonist gebruikten. In geen enkel geval was er sprake van ernstige gingivazwelling.18 In een Amerikaans onderzoek waarin de statussen van 5.000 tandartspatiënten werden onderzocht, bleek dat van de 24 patiënten die nader klinisch werden onderzocht en die langer dan één jaar verapamil gebruikten, één patiënt (4,1%) last had van gingivazwelling.19 
De percentages uit de hierboven genoemde onderzoeken zijn vele malen hoger dan de gegevens uit de productinformatie (categorie D) van de calciumantagonisten (bv. amlodipine ≤0,01%, nifedipine 0,01-0,1%, diltiazem niet bekend, verapamil 0,1-1%),20-23 waarschijnlijk omdat de onderzochte patiënten, zoals in het dwarsdoorsnede-onderzoek in een geriatrische instelling,18 niet representatief zijn voor de algemene populatie.
Van de tot en met 1999 in Australië bij het ADRAC bekende meldingen (categorie E) van gingivazwelling, waren er 61 van de 114 het gevolg van het gebruik van een dihydropyridine (nifedipine 25, amlodipine 22, felodipine 14).13 Dit komt nagenoeg overeen met het tot op heden in Nederland gerapporteerde aantal gevallen van gingivazwelling bij dihydropyridinen: 20 maal bij amlodipine (10 maal hypertrofie, 7 maal hyperplasie, 2 maal gingivitis en 1 maal zwelling), 22 maal bij nifedipine (8 maal hyperplasie, 7 maal hypertrofie, 6 maal gingivitis en 1 maal zwelling) en felodipine één maal (gingivitis).10 Amlodipine (ruim 370.000 gebruikers) en nifedipine (ca. 170.000 gebruikers) zijn de in Nederland meest gebruikte dihydropyridinen (www.gipdatabank.nl). Verder wordt gingivazwelling in de bijwerkingendatabank van Lareb als bijwerking genoemd van isradipine (1 maal gingivitis), lacidipine (1 maal gingivahyperplasie) en lercadinipine (1 maal gingivazwelling).
 

Afbeelding 3. Gingivazwelling bij gebruik van ciclosporine (met dank aan prof. dr A. Vissink)


Immunosuppressiva. Van de immunosuppressiva is voornamelijk van ciclosporine bekend dat het gingivazwelling kan veroorzaken. Van de andere immunosuppressiva wordt de bijwerking alleen gemeld in de productinformatie van mycofenolzuur (categorie D).24 In gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken (n=31-448), waarin ciclosporine werd toegepast bij patiënten die een transplantatie ondergingen of bij de behandeling van reumatoïde artritis, werd gingivazwelling (variërend van 5,4-21%) significant vaker gemeld in de ciclosporine- dan in de controlegroep (0% in alle onderzoeken bij placebo, tacrolimus of azathioprine).25-28 De gerapporteerde prevalentie verschilt sterk in kleine patiëntenseries maar varieert doorgaans van 25 tot 50%.29 Men dient zich te realiseren dat de hardheid van deze getallen onduidelijk is omdat de onderzoeken waaruit deze gegevens afkomstig zijn vaak sterk verschillen, onder meer wat betreft de populatie of de manier waarop de zwelling is vastgesteld.3 29 Uit dit soort onderzoeken komen eveneens aanwijzingen dat mogelijk de duur van de behandeling en de cumulatieve dosering gedurende de eerste zes maanden een rol spelen bij het ontstaan van gingivazwelling, dat de bijwerking mogelijk verdwijnt bij het staken van het geneesmiddel of verlagen van de dosering en dat de bijwerking met name bij kinderen en mannen voorkomt.29 De dosisafhankelijkheid zou suggereren dat het hier om een type I-bijwerking gaat. Onduidelijk is of er een relatie is met de plasmaconcentratie.29 Wederom geldt dat in deze onderzoeken het risico op vertekening van de resultaten aanwezig is en dat de uitkomsten van deze onderzoeken niet als hard bewijs mogen gelden maar als een aanwijzing. 
Van de tot en met 1999 in Australië gemelde gevallen van gingivazwelling, waren er negen veroorzaakt door ciclosporine (categorie E).13 Bij Lareb zijn geen meldingen over ciclosporine bekend.10 In de productinformatie wordt gemeld dat gingivazwelling vaak (1-10%) voorkomt bij gebruikers van ciclosporine en met name bij gelijktijdig gebruik van nifedipine.30
Overige geneesmiddelen. In de wetenschappelijke literatuur wordt in enkele casuïstische mededelingen (categorie E) gingivazwelling genoemd als bijwerking van gecombineerde hormonale anticonceptiva (ethinylestradiol met norethisteron31, niet gespecificeerd32), het antibioticum erytromycine33 en tranexaminezuur34. Voorts zijn bij Lareb meldingen gedaan waarbij verscheidene geneesmiddelen betrokken waren (bv. alprazolam, tamoxifen), maar deze meldingen zijn doorgaans moeilijk te interpreteren omdat patiënten gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruikten en een oorzakelijk verband onvoldoende of niet werd beschreven.10

 

Algemene maatregelen

Terug naar boven

Uit kleine en ongecontroleerde onderzoeken en casuïstische mededelingen komen aanwijzingen dat geneesmiddelengeïnduceerde gingivazwelling mogelijk verdwijnt wanneer het geneesmiddel dat de klacht veroorzaakt, wordt gestaakt. Soms kan een verlaging van de dosering voldoende zijn om de klachten te verminderen. Dit zou betekenen dat het om een type I-bijwerking gaat. Bij een eventuele ’rechallenge’ (zie ook kader, pag. 26) kan worden vastgesteld dat het geneesmiddel daadwerkelijk de bijwerking veroorzaakte.
Als het niet mogelijk is om de dosis te verlagen of het geneesmiddel te staken en/of te vervangen, kan mondhygiëne in combinatie met regelmatige controle hiervan door de tandarts of de mondhygiëniste mogelijk gingivazwelling tegengaan of de ernst ervan verminderen. Deze maatregel omvat bijvoorbeeld het laten verwijderen van tandplaque en tandsteen, en het instellen en handhaven van een goede dagelijkse gebitsreiniging.3 5 Of dit advies ook daadwerkelijk leidt tot een vermindering van de zwelling, kan niet worden onderbouwd met gegevens uit gepubliceerd gerandomiseerd onderzoek. Verder is het van belang dat de tandartsen en mondhygiënisten zich realiseren dat een gingivazwelling het gevolg kan zijn van geneesmiddelengebruik en dat zij, als zij vermoeden dat een geneesmiddel de veroorzaker van de reactie is, hierover contact opnemen met de voorschrijver of de apotheker. Gingivectomie ofwel het chirurgisch verwijderen van het bovenmatige tandvlees, is soms nodig als er een restzwelling is die door de eerder genoemde maatregelen niet is verdwenen.3 5

De meeste meldingen van gingivazwelling als bijwerking betreffen anti-epileptica, calciumantagonisten en ciclosporine.

 

Plaatsbepaling

Gingivazwelling ofwel zwelling van het tandvlees, waaronder in dit artikel hyperplasie, hypertrofie en ook ontsteking van het tandvlees (gingivitis) worden verstaan, is een relatief zeldzame bijwerking van geneesmiddelen. De zwelling vormt voornamelijk een cosmetisch probleem, maar kan ook niet-cosmetische gevolgen hebben en pijnlijk zijn of in ernstiger gevallen het kauwen of bijten bemoeilijken. Het mechanisme van de door geneesmiddelen veroorzaakte zwelling is niet volledig opgehelderd.
Geneesmiddelen waarvan het meest is gemeld dat zij gingivazwelling kunnen veroorzaken, zijn de anti-epileptica fenytoïne en valproïnezuur, de calciumantagonisten (met name dihydropyridinen) en het immunosuppresivum ciclosporine. Gegevens hierover zijn afkomstig uit observationele onderzoeken, ongecontroleerde onderzoeken, en met name uit casuïstische mededelingen en meldingen bij bijwerkingencentra. In deze laatste twee gevallen is het oorzakelijke verband, bijvoorbeeld aangetoond met ’dechallenge’ (reactie verdwijnt na staken geneesmiddel) en rechallenge (reactie komt terug bij hervatting gebruik), vaak niet aannemelijk gemaakt. De resultaten uit ongecontroleerd onderzoek kunnen zijn vertekend door het ontbreken van randomisatie. Gegevens uit deze onderzoeken mogen niet als hard bewijs worden gezien. Voorts kan men zich, gezien het geringe aantal meldingen bij bijwerkingencentra, afvragen hoe hard de prevalentiegegevens uit de observationele onderzoeken zijn, hoe ernstig de bijwerking is en of de bijwerking in de praktijk misschien niet wordt opgemerkt of niet wordt gemeld bij bijwerkingencentra.
Er zijn aanwijzingen dat geneesmiddelengeïnduceerde gingivazwelling mogelijk verdwijnt als het geneesmiddel dat de klacht veroorzaakt, wordt gestaakt of de dosering wordt verlaagd en dat de reactie dus dosisafhankelijk zou zijn. Dit zou betekenen dat het mogelijk om een type I-bijwerking gaat, ofwel een reactie die in zekere mate voorspelbaar is op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel. Als het niet mogelijk is om het geneesmiddel te staken of te vervangen, kunnen hygiënische maatregelen (bv. regelmatige controle door tandarts of mondhygiëniste) het ontstaan van de gingivazwelling mogelijk tegengaan of de ernst verminderen. Ofschoon hiervoor geen bewijs is uit gerandomiseerd onderzoek, wordt dit in de praktijk wel geadviseerd. Zorgverleners dienen er alert op te zijn dat zwelling van de gingiva een reactie op een geneesmiddel kan zijn.

Terug naar boven

Trefwoorden: geneesmiddelengeïnduceerde gingivahyperplasie en gingivahypertrofie, gingivitis, gingivazwelling, anti-epileptica, calciumantagonisten, immunosuppressiva, bijwerkingen
Tabel. Stof- en merknamen.



Literatuurreferenties

1. Carlée AW. Parodontale aandoeningen: gingivitis en parodontitis. Ned Tijdsch Geneeskd 1983; 127: 1913-1919.
2. Winkelhoff AJ van, Bergh JPA van den, Overbeek BP, Pavicic MJAMP, Graaff J de. Tandvleesontstekingen; microbiologie en samenhang met elders in het lichaam voorkomende infecties. Ned Tijdsch Geneeskd 1992; 136: 679-681.
3. Hallmon WW, Rossmann JA. The role of drugs in the pathogenesis of gingival overgrowth. A collective review of current concepts. Periodontol 2000; 21: 176-196.
4. Durso SC. Oral manifestations of disease. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Larry Jameson J, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008: 214-221.
5. Anoniem. Accroissement gingival dû aux médicaments. Rev Prescr 2003; 23: 433-435.
6. Soorten bijwerkingen [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/Soorten-bijwerkingen.
7. Vandenbroucke JP, Hofman A. (red.). Grondslagen der epidemiologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2004.
8. Golder S, Loke YK, Bland M. Meta-analyses of adverse effects data derived from randomised controlled trials as compared to observational studies: methodological overview. PLoS Med 2011; 8: e1001026.
9. Sweetman SC (ed.). Martindale, the complete drug reference. Londen: Pharmaceutical Press, 2009.
10. Bijwerkingendatabank [internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: www.lareb.nl/databank.
11. Dukes MNG, Aronson JK (ed.). Meyler’s side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000.
12. Angelopoulos AP, Goaz PW. Incidence of diphenylhydantoin gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1972; 34: 898-906.
13. Anoniem. Drug-induced gingival overgrowth. WHO Adverse Reaction Newsletter 1999; 2: 1 [document op het internet]. Via: http://www.who-umc.org/graphics/4753.pdf.
14. Valproic acid and gingival disorders [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/LarebCorporateWebsite/media/publicaties/kwb_2008_3_valpr.pdf.
15. Aronson JK. (red.). Meyler’s side effects of cardiovascular drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
16. Kaur G, Verhamme KM, Dieleman JP, Vanrolleghem A, van Soest EM, Stricker BH, et al. Association between calcium channel blockers and gingival hyperplasia. J Clin Periodontol 2010; 37: 625-630.
17. Ellis JS, Seymour RA, Steele JG, Robertson P, Butler TJ, Thomason JM. Prevalence of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers: a community-based study. J Periodontol 1999; 70: 63-67.
18. Steele RM, Schuna AA, Schreiber RT. Calcium antagonist-induced gingival hyperplasia. Ann Intern Med 1994; 120: 663-664.
19. Miller CS, Damm DD. Incidence of verapamil-induced gingival hyperplasia in a dental population. J Periodontol 1992; 63: 453-456.
20. Productinformatie amlodipine (Norvasc®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
21. Productinformatie nifedipine (Adalat®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
22. Productinformatie diltiazem (Tildiem®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
23. Productinformatie verapamil (Isoptin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
24. Productinformatie mycofenolzuur (Myfortic®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
25. Ponticelli C, Minetti L, Di Palo FQ, Vegeto A, Belli L, Corbetta G, et al. The Milan clinical trial with cyclosporine in cadaveric renal transplantation. A three-year follow-up. Transplantation 1988; 45: 908-913.
26. Tugwell P, Bombardier C, Gent M, Bennett KJ, Bensen WG, Carette S, et al. Low-dose cyclosporin versus placebo in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1990; 335: 1051-1055.
27. Mayer AD, Dmitrewski J, Squifflet JP, Besse T, Grabensee B, Klein B, et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: a report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation 1997; 64: 436-443.
28. Trompeter R, Filler G, Webb NJ, Watson AR, Milford DV, Tyden G, et al. Randomized trial of tacrolimus versus cyclosporin microemulsion in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2002; 17: 141-149.
29. Aronson JK. (red.). Meyler’s side effects of drugs used in cancer & immunology. Amsterdam: Elsevier, 2009.
30. Productinformatie ciclosporine (Neoral®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
31. Pearlman BA. An oral contraceptive drug and gingival enlargement; the relationship between local and systemic factors. J Clin Periodontol 1974; 1: 47-51.
32. Kaufman AY. An oral contraceptive as an etiologic factor in producing hyperplastic gingivitis and a neoplasm of the pregnancy tumor type. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1969; 28: 666-670.
33. Valsecchi R, Cainelli T. Gingival hyperplasia induced by erythromycin. Acta Derm Venereol 1992; 72: 157.
34. Diamond JP, Chandna A, Williams C, Easty DL, Scully C, Eveson J, et al. Tranexamic acid-associated ligneous conjunctivitis with gingival and peritoneal lesions. Br J Ophthalmol 1991; 75: 753-754.