Groeihormoonbehandeling bij kinderen en het risico op een hersenbloeding op jongvolwassen leeftijd

PublicatieNr. 3 - 28 maart 2016
Jaargang50
RubriekLet op!
Pagina's35-36

Achtergrond. Recombinant-groeihormoon somatropine (Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, NutropinAq®, Omnitrope®, Zomacton®) is sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw op de markt. Vooral kinderen met ernstige persisterende groeiachterstand (korte gestalte) die al of niet het gevolg is van een aangeboren geïsoleerde groeihormoondeficiëntie komen in aanmerking voor een behandeling met dit hormoon. De effectiviteit van een behandeling met recombinant-groeihormoon bij de idiopathische vorm van persisterende groeiachterstand is echter beperkt en het indicatiegebied staat niet vast.1-3 Behandeling met groeihormoon bij kinderen kan ook zijn geïndiceerd bij tal van andere ziektebeelden, waaronder groeivertraging ten gevolge van syndromale aandoeningen (ziekte van Turner, ziekte van Prader-Willi), chronische nierinsufficiëntie en hypofyse-uitval door bijvoorbeeld (de behandeling van een) craniofaryngioom.

In Frankrijk was het tot 1996 wettelijk verplicht om de gegevens van kinderen die met recombinant-groeihormoon werden behandeld in een landelijk hypofyseregister vast te leggen. Het wettelijk-verplichte karakter van dit landelijk register werd destijds ingegeven door de hypothese dat toediening van groeihormoon gepaard gaat met een verhoogd risico op kanker.

Een eerder prospectief observationeel onderzoek liet zien dat behoudens een verhoogde sterftekans op botkanker, behandeling met groeihormoon niet is geassocieerd met een verhoogde sterftekans op andere kwaadaardige aandoeningen.4 Wel bleek uit dit onderzoek dat behandeling met groeihormoon mogelijk is geassocieerd met een verhoogde sterftekans door cardio- en cerebrovasculaire aandoeningen.

Methode. Naar aanleiding hiervan werd door een groep onderzoekers de incidentie van een cerebrovasculair accident (CVA) bij kinderen met een geïsoleerde groeihormoondeficiëntie en/of een korte gestalte, bij wie de behandeling met groeihormoon werd begonnen tussen 1985 en 1996, vergeleken met de incidentiegegevens uit een referentiegroep die bestond uit twee grote gegevensbestanden die op de algemene populatie waren gebaseerd in respectievelijk Dijon (Frankrijk) en Oxford (Verenigd Koninkrijk) waarin CVA-incidentiecijfers in diezelfde periode zijn vastgelegd.5

Resultaat. Groeihormoondeficiëntie werd gediagnosticeerd bij 4.600 (67%) van de 6.874 kinderen die in de onderzoeksperiode met groeihormoon werden behandeld. De gemiddelde leeftijd waarop met de behandeling werd begonnen was 11 jaar. De gemiddelde dosis groeihormoon bedroeg 24,5 µg/kg/dag en de gemiddelde duur van behandeling was 3,9 jaar. Bij 11 van de 6.874 behandelde kinderen uit de onderzoeksgroep werd een CVA vastgesteld. Vier van hen overleden, van wie drie ten gevolge van CVA. Het merendeel van de CVA’s berustte op een intracraniële (3 pat.) of subarachnoïdale bloeding (5 pat.). Geen van de overleden kinderen had een aangeboren groeihormoondeficiëntie.

Aan de hand van de voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde incidentie (gestandaardiseerde incidentieratio’s (SIR’s)) werd geschat of het aantal geobserveerde ziektegevallen (CVA) ten gevolge van een behandeling met groeihormoon hoger is dan het verwachte aantal leeftijd- en geslachtspecifieke ziektegevallen in de referentiegroep. De SIR voor CVA bedroeg 1,5 (95%BI=0,7-2,7). Na correctie voor het geschatte aantal gemiste ziektegevallen bedroeg de SIR 2,2 (1,3-3,6), een statistisch significant verschil.

Conclusie onderzoekers. Er is een sterk verband tussen een behandeling met groeihormoon bij kinderen en het latere risico op een CVA.

Plaatsbepaling

Op grond van de geobserveerde bevindingen is het absolute risico op een CVA in de groep met groeihormoon behandelde kinderen laag (11 op 6.874=0,16%). In de referentiegroep die idealiter zou moeten bestaan uit onbehandelde kinderen, is de kans hierop 0,11%. Dit betekent dat van vier van de 6.874 kinderen het CVA mogelijk is toe te schrijven is aan een behandeling met groeihormoon (Number Needed to Harm (NNH) ca. 2.000, d.w.z. dat als men ca. 2.000 pat. behandelt er bij één een CVA ontstaat). Ondanks alle inspanningen voor het verkrijgen van relevante gegevens door middel van vragenlijsten was de respons bij de onderzoeksgroep slechts 45,5%. Mede naar aanleiding hiervan werd door middel van een ingewikkelde statistische analyse de SIR naar boven toe bijgesteld (2,2). Dit cijfer wordt echter niet onderbouwd met harde gegevens en er kunnen vraagtekens worden gezet bij de interpretatie.

Er zijn andere factoren die de mogelijke verhoogde kans op CVA bij de onderzoeksgroep zouden kunnen verklaren, zoals diabetes mellitus, overgewicht en hypertensie. Gegevens hierover ontbreken. Ook kan de eventueel verhoogde kans op CVA worden toegeschreven aan de kenmerken van de onderliggende aandoening, waaronder craniofaciale malformatie bij ernstige groeiachterstand. De auteurs betogen dat er een mogelijke biologische verklaring is voor de verhoogde kans op CVA. Patiënten met acromegalie hebben een sterk verhoogd groeihormoongehalte en zij hebben een verhoogde kans op intracraniale aneurysmata.7

Op de lange termijn kan niet worden uitgesloten dat behandeling met recombinant-groeihormoon de kans op een CVA verhoogt. Het risico op deze zeldzame doch zeer ernstige complicatie is op basis van hun gegevens vrijwel niet verhoogd. In een redactioneel commentaar op dit onderzoek wordt gesteld dat ouders over de eventuele schadelijke langetermijngevolgen van de behandeling van hun kinderen zorgvuldig moeten worden geïnformeerd.6 Ook is het wenselijk een richtlijn op te stellen voor de aard van het vervolgonderzoek van jongvolwassenen die in hun jeugd zijn behandeld met groeihormoon. In de richtlijn ’Groeihormoonbehandeling kinderen in Nederland’ van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is daartoe een eerste aanzet gegeven.8

 Literatuurreferenties

  1. Cohen LE. Idiopathic short stature: a clinical review. JAMA 2014; 311: 1787-1796.
  2. Kelnar CJ. Growth hormone for short children–whom should we be treating and why? J R Coll Physicians Edinb 2012; 42: 32-33.
  3. Deodati A, et al. Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short stature: systematic review. BMJ 2011; 342: c7157.
  4. Carel JC, et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 416-425.
  5. Poidvin A, et al. Growth hormone treatment for childhood short stature and risk of stroke in early adulthood. Neurology 2014; 83: 780-786.
  6. Ichord RN. Adult stroke risk after growth hormone treatment in childhood: first do no harm. Neurology 2014; 83: 776-777.
  7. Manara R, et al. Increased rate of intracranial saccular aneurysms in acromegaly: an MR angiography study and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1292-1300.
  8. Richtlijn ’Groeihormoonbehandeling kinderen in Nederland’. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Via: http://www.nvk.nl/Portals/0/richtlijnen/Groeihormoon/Richtlijn%20GH-Behandeling%202015.pdf.