Het patiënt-controle-onderzoek

PublicatieNr. 12 - 1 december 1999
Jaargang33
RubriekHoofdartikel
Auteurprof. dr D.E. Grobbee, drs D. Bijl
Pagina's127-134

Inleiding

Terug naar boven

Het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoek geldt momenteel als de belangrijkste onderzoeksvorm in de klinische geneeskunde. Niet alle onderzoeksvragen lenen zich echter voor uitvoering door middel van dergelijk experimenteel onderzoek. Voorbeelden hiervan zijn de vragen of een bepaalde ernstige bijwerking, zoals agranulocytose, vaker bij één bepaald geneesmiddel voorkomt dan bij een ander geneesmiddel en de vraag wat het effect is van een interventie bij een zeldzame aandoening. Men tracht dergelijke onderzoeksvragen vaak te beantwoorden in een observationeel onderzoek, zoals een patiënt-controle-onderzoek (PCO). In het verleden werd voor deze onderzoeksvorm ook wel de, inmiddels achterhaalde, term retrospectief onderzoek gebruikt. Een PCO is niet-experimenteel van opzet. Sommigen verguizen deze vorm van onderzoek omdat de methode die men daarin toepast niet onmiddellijk even doorzichtig is als die van een gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek of een vervolgonderzoek en omdat er meer dan bij andere vormen van onderzoek discussie ontstaat over de talrijke factoren die de resultaten van het onderzoek kunnen vertekenen. Anderen hechten er wel degelijk waarde aan: de negatieve aandacht die is verbonden aan het gebruik van calciumantagonisten, stamt voor het grootste deel uit patiënt-controle-onderzoeken (Gebu 1996; 30: 51-57). Het teratogene effect van diëthylstilbestrol (DES) en het uit de handel nemen ervan, waren gebaseerd op een PCO met slechts 38 personen, waarvan slechts acht patiënten.1  Hetzelfde gold voor thalidomide. Dat beide middelen teratogene effecten hebben, is vrijwel niet in twijfel getrokken.

In dit blad werd eerder aandacht besteed aan onderzoeksvormen voor farmacotherapie, zoals de meta-analyse (Gebu 1995; 29: 11-16) en de methodologische aspecten van het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoek (Gebu 1987: 21: 73-83  en Gebu 1999; 33: 71-77).

Dit artikel bespreekt eerst de opzet en uitvoering van een PCO, en daarna de voordelen ervan. Vervolgens komt de interpretatie van een PCO aan de orde, waarbij de verschillende factoren worden besproken die de resultaten van een PCO kunnen vertekenen. Deze worden toegelicht aan de hand van voorbeelden uit de literatuur.

Opzet en uitvoering van het patiënt-controle-onderzoek

Terug naar boven

Het doel van een PCO is het bestuderen van de relatie tussen bepaalde factoren waarvan men denkt dat ze iets met de oorzaak van een ziekte te maken hebben (determinanten) en het vóórkomen van een ziekte. In de praktijk verzamelt men de gegevens over blootstelling aan een mogelijk ziekmakende factor, bijvoorbeeld het gebruik van een bepaald geneesmiddel, bij patiënten én bij een groep personen die de desbetreffende ziekte niet hebben (de controlepersonen). Vervolgens wordt het risico in geval van blootstelling uitgerekend. De controlegroep is in principe een steekproef van dezelfde populatie waaruit ook de patiënten voortkomen. Met andere woorden, een juiste controlegroep wordt gevormd door personen die indien zij de ziekte zouden hebben gekregen ook in de patiëntengroep terecht zouden zijn gekomen.

Men verzamelt patiënten met de aandoening die men wil onderzoeken, door specialisten in een bepaald vakgebied te raadplegen, door het raadplegen van geautomatiseerde registraties, het plaatsen van een oproep via de media of het selecteren van patiënten die deelnamen aan een bevolkingsonderzoek. Nadat men een voldoende aantal patiënten met de aandoening waarin men is geïnteresseerd heeft gevonden, tracht men hierbij een geschikte controlegroep te vinden. Als men slechts een beperkt aantal patiënten kan vinden, is het mogelijk de statistische zeggingskracht ofwel de ‘power’ van het onderzoek te vergroten door meer personen in de controlegroep op te nemen.3 Voor de exacte berekening van het benodigde aantal patiënten voor het onderzoek kan men gebruik maken van formules of tabellen. Men kiest in de praktijk vaak een verhouding van één patiënt tegenover maximaal vier controlepersonen.

Vervolgens verzamelt men informatie door middel van interviews, vragenlijsten of ziekenhuisarchieven met betrekking tot de expositie aan (vermoede) relevante factoren.

In het onderstaand schema zijn A + C de ziektegevallen, waarbij A de gevallen zijn die waren blootgesteld aan een bepaalde factor en C de ziektegevallen die niet waren blootgesteld. De expositieratio onder ziektegevallen is A/(A + C). Deze ratio wordt vervolgens vergeleken met de expositieratio bij de niet-zieke controlepersonen, B/(B + D), waarbij B de ziektevrije personen zijn die waren blootgesteld aan dezelfde factor en D de ziektevrije personen die nooit waren blootgesteld.4

Schema: 2 x 2 tabel van het patiënt-controle-onderzoek
Ziekte 
Expositie Aanwezig Afwezig
Aanwezig A B
Afwezig C D

Idealiter selecteert men de controlepersonen uit dezelfde (basis)populatie als die waaruit de patiënten voortkomen. Vaak is deze basispopulatie niet bekend. Daarom kan men uit een PCO niet simpelweg het relatief risico berekenen, omdat er voor de beide steekproeven weliswaar tellers zijn maar geen noemers. Met andere woorden: de ziekte-incidentie kan in de regel niet rechtstreeks worden berekend. Men kan echter het relatief risico benaderen met de odds ratio (OR). Voor de mathematische afleiding verwijzen wij naar de leerboeken.5 6 De odds ratio verkrijgt men als volgt: (A x D)/(B x C) = OR. In het kader is een rekenvoorbeeld gegeven aan de hand van een PCO naar de invloed van salicylaten op het ontstaan van het syndroom van Reye.

Met het oog op de interpretatie is het van belang dat een PCO in de regel geen absolute risicoschatting geeft en ook geen risicoverschillen.8  Als men de beschikking heeft over gegevens van alle gebruikers van een bepaald middel of de grootte van de populatie waaruit patiënten en controlepersonen zijn geselecteerd (de basispopulatie), kan wel een schatting van het absolute risico worden gegeven. Ook kan een dergelijke schatting worden gegeven als een PCO wordt uitgevoerd binnen een cohortonderzoek, een zogenoemd ‘genest’ PCO. Het cohort is hier de basispopulatie.9

 

 

Rekenvoorbeeld PCO
Met de medewerking van 90 ziekenhuizen in de VS konden onderzoekers 30 patiënten met het syndroom van Reye identificeren.7 Zij selecteerden hier 145 controlepersonen bij, die in hun recente medische voorgeschiedenis (infectie met koorts) overeenkwamen met de patiënten. Van 28 van de 30 patiënten bleek dat zij salicylaten hadden gekregen tijdens hun koortsende ziekte [A=28 en C: 30-28=2]. Van de controlepersonen hadden 66 van de 145 tijdens de voorafgaande koortsende infectieziekte salicylaten ontvangen [B=66 en D: 145-66= 79].
In schema:

Salicylaat
Ja Nee
syndroom van Reye
Ja 28 66
nee 2 79

 

De bruto odds ratio wordt als volgt berekend: OR= (AxD) / (BxC) = (28×79) / (66×2) = 16,7 [95%BI= 3,9 — 72,9]. Dit betekent dat de odds (kansen) voor patiënten met het syndroom van Reye om salicylaten voorgeschreven te hebben gekregen 16,7 keer zo groot is als de odds voor controlepersonen. Er is dus een sterke associatie tussen het gebruik van salicylaten tijdens een koortsende infectieziekte en de ontwikkeling van het syndroom van Reye.

 

 

De uitkomst van een PCO is de odds ratio (OR)

De OR in een PCO komt globaal overeen met het relatief risico (RR)

In de regel geeft een PCO geen schatting van het absolute risico (AR)

De odds ratio wordt vaak weergegeven als de bruto of ruwe OR. Door gebruik te maken van moderne analysetechnieken, zoals multivariate analysen waarmee men de bijdrage van verstorende factoren aan de bruto OR kan elimineren, wordt naast de bruto OR ook de gecorrigeerde OR weergegeven.

Voordelen van het PCO

Terug naar boven

Het PCO biedt een aantal voordelen boven andere onderzoeksopzetten. Deze voordelen betreffen de efficiëntie, de mogelijkheid om zeldzame ziekten te bestuderen en een ethisch voordeel.10

In tegenstelling tot het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoek of een vervolgonderzoek van een cohort, die vaak jaren in beslag nemen voordat de resultaten ervan beschikbaar zijn, kan een PCO veelal betrekkelijk snel en efficiënt worden uitgevoerd. De patiënten met de aandoening waarin men is geïnteresseerd, kunnen vaak relatief eenvoudig worden opgespoord in registraties van ziekenhuizen of automatiseringssystemen.

Een PCO is vaak de enige mogelijkheid om zeldzame ziekten en bijwerkingen, met name de minder frequent voorkomende, van geneesmiddelen te bestuderen. In het begin van de jaren tachtig kwam uit diverse patiënt-controle-onderzoeken een associatie naar voren tussen het gebruik van acetylsalicylzuur en een ernstige vaak levensbedreigende bijwerking: het syndroom van Reye, een vorm van encefalopathie en acute leververvetting die optreedt na een koortsende virale infectie. Gezondheidsautoriteiten in de VS adviseerden daarop aan artsen geen salicylaten meer voor te schrijven aan kinderen met koortsende virale infecties.11 Recent werd gerapporteerd dat het aantal gevallen van het syndroom van Reye in de VS sterk was gedaald: 555 gevallen in 1980 en na 1987 jaarlijks niet meer dan 36 gevallen (zie fig.). Uit dit voorbeeld blijkt de betekenis van patiënt-controle-onderzoeken bij het onderzoek naar ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen. Bovendien blijkt dat effectieve implementatie van de resultaten van deze onderzoeken tot verdere, belangrijke gezondheidswinst kan leiden.

Voor nieuwe geneesmiddelen geldt dat de resultaten van een ‘post marketing surveillance’ (PMS)-onderzoek vaak jaren op zich laten wachten. Daarom is het noodzakelijk dat artsen die nieuwe geneesmiddelen voorschrijven aan patiënten (vermoede) bijwerkingen melden aan Lareb. Dergelijke meldingen bieden vervolgens aanknopingspunten voor een PCO. Ook als er slechts enkele meldingen van bijwerkingen van een bepaald middel zijn, zou kunnen worden overgegaan tot het uitvoeren van een PCO. Met een dergelijk actiever beleid zouden vermoede bijwerkingen eerder kunnen worden vastgesteld.

In sommige gevallen was het mogelijk om de door een PCO gesuggereerde associaties, zoals die tussen het gebruik van acetylsalicylzuur en de preventie van een myocardinfarct of die tussen foliumzuur en de preventie van neurale-buisdefecten, te onderzoeken en ook te bevestigen in gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek.12 Dit is echter niet altijd mogelijk.

Voordelen van het PCO

Terug naar boven

  • Snelle en efficiënte uitvoering
  • Mogelijkheid om zeldzame ziekten en bijwerkingen te onderzoeken
  • Afwezigheid van ethische bezwaren

Sommige onderzoeksvragen, zoals bijvoorbeeld die naar de schadelijke invloed van bepaalde geneesmiddelen op de ongeboren vrucht, kunnen niet op ethisch verantwoorde wijze worden onderzocht in een experimenteel onderzoek. Het PCO is voor dergelijke onderzoeksvragen bij uitstek een, zo niet de enige, geschikte onderzoeksvorm.10 In een PCO werd de teratogene eigenschap van oraal metronidazol onderzocht.13 De onderzoekers vergeleken het gebruik hiervan bij vrouwen die kinderen met aangeboren afwijkingen hadden gebaard met een controlegroep van vrouwen die gezonde kinderen hadden gebaard. Patiënten werden geïdentificeerd via een geautomatiseerd gegevensbestand dat alle bekende aangeboren afwijkingen bijhoudt. Van 17.300 vrouwen met kinderen met aangeboren afwijkingen had 3,8% metronidazol gebruikt tijdens de zwangerschap, tegenover 3,4% van 30.663 controlepersonen. Het bleek dat het risico van aangeboren afwijkingen niet was verhoogd bij gebruik van oraal metronidazol. De resultaten van dit onderzoek kwamen overeen met een meta-analyse van onderzoeken die enkele jaren daarvoor was gepubliceerd.14 Deze resultaten lieten weliswaar ook geen duidelijk verhoogd risico zien, maar door de kleine aantallen patiënten was er nog veel ruimte voor discussie.

Interpretatie van het PCO

Terug naar boven

Er bestaat geen consensus over welke waarde van de odds ratio aanleiding zou moeten zijn tot verandering van het prescriptiegedrag. Dit geldt met name als ook de absolute risico’s op een gebeurtenis onbekend zijn. In de praktijk kan men zich laten leiden door het al dan niet aanwezig zijn van vervangende geneesmiddelen en natuurlijk de ernst van de aandoening of bijwerking. Een praktisch advies zou kunnen zijn dat er bij een waarde van de odds ratio van 3 of hoger, met een bescheiden betrouwbaarheidsinterval, een reden is om het voorschrijfgedrag vrijwel onmiddellijk ter discussie te stellen, bijvoorbeeld in het Farmacotherapie-overleg (FTO). Kleinere odds ratio’s, bijvoorbeeld van 2 of minder, worden aannemelijk bij herhaalde bevestigingen in onderzoek waarin men de invloed van vertekenende factoren (‘bias’ en ‘confounding’, zie verderop) heeft trachten tegen te gaan en zeker wanneer ook een geloofwaardig biologisch mechanisme aanwezig is.15

Vanwege de in de regel retrospectieve gegevensverzameling is een PCO potentieel onderhevig aan diverse vormen van verstoringen van de uitkomsten.16  In het algemeen kunnen deze bronnen van vertekening van de resultaten worden gerubriceerd in drie groepen: confounding (confounder = ‘verstorende variabele’),6 informatie-bias en selectie-bias.10  In feite kunnen alle bronnen die tot vertekening van de resultaten leiden, worden herleid tot confounding (zie hierna). In een overzichtsartikel worden richtlijnen beschreven voor de interpretatie van patiënt-controle-onderzoeken.17  Aan onderzoekers mag de eis worden gesteld dat zij bias en confounding zoveel mogelijk hebben uitgesloten. Dezelfde eis mag worden gesteld aan de redactie van tijdschriften: publicatie van een PCO in tijdschriften zonder een systeem van ‘peer review’ of in supplementen, roept in het algemeen wantrouwen op.

Het is verder voor de interpretatie van de resultaten van belang dat er geen verschil is in de nauwkeurigheid waarmee de diagnose of de expositie is vastgesteld bij patiënten en controlepersonen. Als dat wel het geval is spreekt men van misclassificatie. Deze kan non-differentieel zijn (voor patiënten en controlepersonen in gelijke mate) of differentieel (voor patiënten en controlepersonen in verschillende mate). In het eerste geval vindt men vaak een onderschatting van het werkelijke bestaande risico, in het tweede geval kan zowel sprake zijn van onder- als overschatting. De drie vormen van bias, confounding, informatie-bias en selectie-bias, zullen achtereenvolgens worden besproken.

Confounding

 

Terug naar boven

 

Men spreekt in het geneesmiddelenonderzoek van confounding als de risicoschatting van de associatie tussen geneesmiddelengebruik en een bepaalde gezondheidsuitkomst, wordt verstoord door een of meerdere factoren die zelf eveneens risicofactoren zijn voor de desbetreffende uitkomst, én verband houden met het gebruik van het geneesmiddel. Bij een geneesmiddelenonderzoek gaat het met name om ‘confounding by indication’.18 

‘Confounding by indication’
Deze vorm van confounding staat bekend als  ‘confounding door de reden van voorschrijven’, ‘channelling’ of ‘confounding by severity’. Deze termen duiden alle op hetzelfde principe, namelijk dat de resultaten van een geneesmiddelenonderzoek zijn vertekend, doordat patiënten met ernstiger vormen van een aandoening meer kans hebben een bepaald geneesmiddel te ontvangen. Hierdoor kan ten onrechte een slechte uitkomst worden toegeschreven aan het gebruik van het middel. Anders gezegd: het selectief voorschrijven van geneesmiddelen uit dezelfde therapeutische klasse aan patiënten met verschillende prognostische kenmerken of verschillende mate van ernst van de aandoening.19

Bij het experimenteel geneesmiddelenonderzoek beoogt men met randomisatie te bereiken dat de prognostische factoren die van belang zijn voor het al dan niet verkrijgen van een bepaald effect van een geneesmiddel, bij de aanvang van een onderzoek gelijk zijn verdeeld over de behandelingsgroepen. Vergelijkbaarheid van prognostische factoren is van belang voor de validiteit van een onderzoek.20 

In niet-experimenteel onderzoek en ook in de dagelijkse medische praktijk zal de indicatie voor een medicamenteuze behandeling per definitie niet door randomisatie kunnen zijn verkregen. Het ontbreken van randomisatie maakt het PCO gevoelig voor ‘confounding by indication’ en dat vormt de belangrijkste methodologische kritiek op dit type onderzoek.

‘Confounding by indication’ kan men voorkomen door zich te beperken tot patiënten die medicamenteus worden behandeld voor een bepaalde aandoening. Hiermee selecteert men vergelijkbare groepen wat de ernst van de aandoening betreft. Het gebruik van specifieke middelen of een bepaalde dosering kan daarbij echter nog steeds een teken zijn van een verschil in indicatie en daarmee van een verschil in prognose.21 Men beperkt zich daarom tot groepen die gelijk zijn in deze factoren. Een alternatief is te corrigeren voor verschillen in deze factoren. Het PCO biedt meestal de mogelijkheid om verschillende doseringen of een verschil in behandelingsduur te onderzoeken.21  ‘Confounding by indication’ speelt geen rol als men een aandoening onderzoekt bij patiënten waarbij geen enkele risicofactor bekend was of als men idiosyncratische bijwerkingen onderzoekt, zoals allergische reacties.12

Bij een PCO naar genetische risicofactoren of naar interacties tussen genetische risicofactoren en geneesmiddelen gelden veel van de bezwaren die men aan een PCO toekent (vrijwel) niet. De blootstelling aan een genetische risicofactor is blijvend aanwezig en behoeft niet retrospectief te worden vastgesteld. Ook van ‘confounding by indication’ is geen sprake, omdat de genetische factoren onbekend zijn bij het ontstaan van een ziekte en bij het voorschrijven van een geneesmiddel. Bij het optreden van bijwerkingen zullen interacties met genetische factoren niet vervuild zijn door ‘confounding by indication’. Uit een PCO bij premenopauzale vrouwen die veneuze trombose hadden ontwikkeld, bleek dat de aanwezigheid van een mutatie in een van de stollingsfactoren (factor-V Leiden) het risico van veneuze trombose achtmaal verhoogde bij gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva, in vergelijking met vrouwen die deze factor niet hadden.22 Voorts bleek dat vrouwen die anticonceptiva gebruikten en drager waren van de mutatie een 30-maal zo hoog risico hadden van veneuze trombose dan vrouwen die beide risicofactoren niet hadden.

In een onderzoek werd nagegaan of een bepaalde nieuwe farmaceutische formulering van ketoprofen die door de farmaceutische industrie werd gepropageerd vanwege het milde bijwerkingenprofiel, selectief werd voorgeschreven aan patiënten met een verhoogd risico van gastro-intestinale problemen.23  De onderzoekers analyseerden gegevens van apotheekregistraties. Men vergeleek nieuwe gebruikers van het middel, waarbij uit de registratie bleek dat zij al langer andere NSAID’s gebruikten, met een controlegroep die bestond uit nieuwe gebruikers van een NSAID dat al langer op de markt was. Het bleek dat zich onder de nieuwe gebruikers van ketoprofen met name meer ouderen bevonden en meer patiënten die in het verleden grote hoeveelheden NSAID’s hadden gebruikt. Van deze nieuwe gebruikers had 24,1% in de twee voorafgaande jaren middelen tegen ulcus pepticum ontvangen, vergeleken met 15,7% in de controlegroep. Het verschil was significant (RR 1,54 [95%BI=1,36-1,74]). De onderzoekers concluderen dat er sprake is van ‘channelling’ van de nieuwe farmaceutische formulering van ketoprofen naar patiënten met bekende risicofactoren voor gastro-intestinale bloedingen. Dit fenomeen zou daarom een verklaring kunnen zijn voor het relatief grote aantal gastro-intestinale bijwerkingen.

In een ander PCO werd het risico van fataal en bijna-fataal astma bij gebruikers van medicatie onderzocht bij 12.301 patiënten.24 Het bleek dat het risico verschillend was voor salbutamol en fenoterol. Het risico van sterfte bij gebruik van fenoterol was significant groter dan voor salbutamol. In een nadere, longitudinale, analyse van dit PCO werd de vraag onderzocht of de verschillen in risico’s voor salbutamol en fenoterol toe te schrijven waren aan ‘confounding by indication’,19 hetgeen werd gesuggereerd in dwarsdoorsnede-onderzoek.25 Geconcludeerd werd dat de initiële keuze tussen salbutamol en fenoterol onafhankelijk was van de ernst van het astma en de controle van de aandoening. Het bleek echter dat fenoterol bij voorkeur werd voorgeschreven aan patiënten die salbutamol gebruikten en waarbij sprake was van een toegenomen ernst van het astma of onvoldoende controle ervan.19 De auteurs concludeerden dat in het eerdergenoemde onderzoek24 de risico’s van het gebruik van salbutamol en fenoterol op fataal of bijna-fataal astma waren vertekend door ‘confounding by indication’. Recent werd echter duidelijk dat dit fenomeen toch geen verklaring kan vormen voor de toegenomen mortaliteit bij patiënten die fenoterol gebruikten.26 

Uit dit voorbeeld blijkt dat het argument van ‘confounding by indication’ ten onrechte is gebruikt en is ontsnapt aan de kritische blik van de redactie van een toonaangevend tijdschrift. Door met de hierboven aangegeven voorzorgen rekening te houden bij de opzet van een PCO, kan men het gevaar van ‘confounding by indication’ beperken. Dit voorbeeld laat eveneens zien dat bepaalde onderwerpen in de farmacotherapie dermate controversieel zijn, dat het vele jaren duurt voordat ze kunnen worden opgelost.

‘Confounding by contra-indication’
Als de contra-indicatie voor een geneesmiddel is gerelateerd aan de bijwerking die men onderzoekt, dan fungeert deze contra-indicatie als een ‘confounder’. Men spreekt van ‘confounding by contra-indication’.20 Onderzoek naar de relatie tussen het gebruik van de b -blokker propranolol en het optreden van astma-aanvallen, zal met een niet-experimentele onderzoeksopzet geen relatie aantonen, omdat astma wordt beschouwd als een contra-indicatie voor het gebruik van b -blokkers. ‘Confounding by contra-indication’ zal dus een onderschatting geven van de ware relatie tussen het geneesmiddelengebruik en de bijwerking. Dit fenomeen zal met name optreden als de bijwerking van het middel het gevolg is van het directe werkingsmechanisme van het middel en relatief frequent voorkomt. In het algemeen zullen artsen dan afzien van het voorschrijven van dit middel bij patiënten met een contra-indicatie. ‘Confounding by contra-indication’ geldt overigens niet als de bijwerking (nog) niet bekend is en de waarschijnlijkheid om de bijwerking te ontwikkelen het voorschrijfgedrag nog niet heeft beïnvloed.20

Informatie-bias

Terug naar boven

Als men gebruik maakt van medische dossiers in bijvoorbeeld ziekenhuizen, zal niet steeds alle informatie die men nodig heeft, zijn geregistreerd. Soms, maar lang niet altijd, zal het mogelijk zijn ontbrekende informatie alsnog via een andere weg te verkrijgen. Het is voor de vergelijkbaarheid van patiënten en controlepersonen noodzakelijk dat de informatie van beide groepen volledig en kwalitatief goed is. Als dit niet het geval is spreekt men van informatie-bias. Twee belangrijke vormen van informatie-bias zijn: diagnostische misclassificatie en expositie misclassificatie.

Informatie-bias treedt op als de gegevens van patiënten en controlepersonen verschillen in volledigheid en kwaliteit. Dit geldt vooral met betrekking tot de diagnose en de blootstelling. 

 

Diagnostische misclassificatie
Patiënten en controlepersonen kunnen foutief worden geclassificeerd als een diagnostische procedure fout-negatieve en fout-positieve diagnosen oplevert. Dit geldt met name voor aandoeningen waarvoor geen diagnostische gouden standaard bestaat. Veel onderzoek naar de menopauze gaat bijvoorbeeld gebukt onder een definitieprobleem. Het definiëren van de menopauzale status op grond van een leeftijdscriterium en niet op basis van het uitblijven van menstruaties, kan aanleiding geven tot vertekende resultaten omdat de geïncludeerde patiënten onvoldoende representatief zijn voor de patiëntenpopulatie.27 

Expositie misclassificatie
Een ander probleem is de betrouwbaarheid van het geheugen van zowel patiënten als controlepersonen. Patiënten zullen in het algemeen hebben nagedacht over de oorzaak van hun ziekte. Hierdoor hebben zij vaak meer informatie over de invloed van bepaalde risicofactoren dan controlepersonen. Bij het achterhalen van informatie, bijvoorbeeld over het gebruik van geneesmiddelen in de zwangerschap, is het daarom van belang dat aan patiënten en controlepersonen dezelfde vragen worden gesteld. Het is gebleken dat ook de soort vragen die worden gesteld van belang zijn. In een onderzoek werd het effect van verschillende soorten vragen onderzocht bij moeders van kinderen met aangeboren afwijkingen.28 De opbrengst, in termen van geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap, was groter als gericht werd gevraagd naar het gebruik van specifieke geneesmiddelen, in vergelijking met open vragen. Voorts is het van belang dat degene die de vragen stelt, geblindeerd is en blijft voor zowel de blootstelling van de te ondervragen patiënt als voor die van de controlepersoon.  In de praktijk is dit echter niet altijd gemakkelijk te realiseren.

Selectie-bias

Terug naar boven

Een belangrijk punt bij de interpretatie van de resultaten van een PCO is hoe de selectie van controlepersonen tot stand is gekomen.29 Het is niet noodzakelijk dat patiënten en controlepersonen volledig vergelijkbaar zijn met betrekking tot andere vermoede of bekende prognostische factoren, uitgezonderd de aandoening zelf natuurlijk, omdat dit de analyse van de resultaten bemoeilijkt.

Selectie-bias treedt op als de controlepersonen geen goede afspiegeling vormen van de basispopulatie waaruit ook de patiënten voortkomen. Er is sprake van een verstoring van de uitkomst ten gevolge van selectie, als personen in het onderzoek terecht zijn gekomen die een ongebruikelijke en ongelijke relatie hebben tussen blootstelling aan een geneesmiddel en de uitkomst.30  Achtereenvolgens komen de volgende, belangrijke vormen van selectie-bias aan de orde: bias bij de selectie van patiënten of controlepersonen, protopathische-bias en detectie-bias.31 

Selectie-bias treedt op als de controlepersonen geen goede afspiegeling vormen van de basispopulatie waaruit ook de patiënten voortkomen. Dit fenomeen kan optreden bij het uitsluiten van ziekere patiënten, bij het gebruik van ziekenhuispatiënten als con-trolepersonen, bij onduidelijkheid over de oorzaak-gevolg relatie en bij het gebruik van onvolledige gegevensbestanden.

Selectie-bias van patiënten
Als ziekere patiënten worden uitgesloten van een onderzoek of als zij reeds zijn overleden bij de aanvang van het onderzoek, kan dit de resultaten aanzienlijk vertekenen. In een PCO werden de risicofactoren, alsmede andere kenmerken van CVA’s, geanalyseerd door middel van interviews.32 Van 197 opeenvolgende patiënten werden er 77 uitgesloten vanwege dementie, afasie of gestoord bewustzijn. De van het onderzoek uitgesloten patiënten bleken significant ouder dan de geïncludeerde patiënten en bovendien hadden zij grotere herseninfarcten, vaker meerdere herseninfarcten en vaker hartfalen. De onderzoekers konden via het ziekenhuisarchief toch de informatie verkrijgen over de risicofactoren die zij nodig hadden voor hun onderzoek. Door de analyse te herhalen met de aanvankelijk uitgesloten patiënten, namen de odds ratio’s voor het krijgen van een CVA toe met 21% bij hypertensie en met 63% bij hartfalen. De onderzoekers concludeerden dat de geïncludeerde patiëntengroep onvoldoende representatief was voor de basispopulatie voor CVA’s. Het excluderen van patiënten op een niet aselecte wijze (differentiële misclassificatie), vertekende in dit onderzoek de resultaten.

Als men in een PCO alleen prevalente gevallen opneemt, is er ook een groot risico van vertekening van de resultaten.30 Aangezien de duur van een aandoening in het algemeen een goede indicator is van de prognose (ernstig zieke patiënten overlijden veelal snel) zal men in een PCO met prevalente gevallen een associatie met een prognostische factor meten. Het heeft de voorkeur alleen nieuwe gevallen in een PCO op te nemen.30

Selectie-bias van controlepersonen
Het probleem van selectie-bias doet zich nog al eens voor bij het gebruik van bijvoorbeeld ziekenhuispatiënten als controlepersonen. Het gegeven dat een patiënt is opgenomen in een ziekenhuis kan namelijk zowel zijn geassocieerd met de aandoening zelf als met de ‘causale’ factor die men onderzoekt. In dat geval is de ziekenhuisopname een verstorende variabele van de relatie die men onderzoekt, waarvoor men in de analyse niet altijd kan corrigeren.33 De odds ratio’s die men vindt zijn meestal kleiner dan ze zouden moeten zijn. Een dergelijk probleem kan bij vrijwel elk type onderzoek een rol spelen.4  Ziekenhuispatiënten worden daarom door velen beschouwd als een minder geschikte controlegroep. In een PCO werd de relatie onderzocht tussen het gebruik van hormonale substitutietherapie in de vorm van monotherapie met oestrogenen en het ontwikkelen van endometriumcarcinoom.34 Van 56 patiënten met endometriumcarcinoom had 28,6% oestrogenen gebruikt, in vergelijking met 27,5% van de controlegroep, hetgeen niet significant verschilde en dus geen associatie suggereerde tussen het gebruik van oestrogenen en endometriumcarcinoom. Het probleem in dit onderzoek was echter dat de controlegroep geen goede afspiegeling vormde van de basispopulatie, omdat zij bestond uit vrouwen die waren opgenomen in verband met postmenopauzaal bloedverlies, waarvoor oestrogenen juist predisponeren.

Sommige onderzoekers kiezen bij twijfel of men de juiste controlegroep heeft gekozen, voor zowel een controlegroep uit het ziekenhuis als een uit de algemene populatie.35 Bij gelijkluidende resultaten met beide controlegroepen, zou kunnen worden aangenomen dat de resultaten robuust zijn. Tegenwoordig gaat de voorkeur echter uit naar het gebruik van één controlegroep in een onderzoek en het vergelijken van de resultaten van verschillende patiënt-controle-onderzoeken.36 

Protopathische-bias
Hiervan is sprake als de vroege symptomen van een aandoening aanleiding geven tot een gedragsverandering of tot het gebruik van een geneesmiddel. Het gebruik van dat geneesmiddel kan later een expositiefactor blijken bij het veroorzaken van een ziekte.37 In een fictief geval zouden de vroege symptomen van colonkanker aanleiding kunnen geven tot het gebruik van laxantia. In een later verricht PCO zouden laxantia dan als een causale factor in het veroorzaken van deze aandoening kunnen gelden.31 Men verwart hier dus in feite het gevolg met de oorzaak.

Detectie-bias
Farmaco-epidemiologisch onderzoek wordt tegenwoordig nogal eens verricht met gegevens uit grote computerbestanden, zoals deze bijvoorbeeld worden bijgehouden door verzekeringsmaatschappijen. Dergelijke bestanden lenen zich met name voor de analyse van bijwerkingen.30 Uit deze bestanden kan men op vrij eenvoudige wijze een aselecte steekproef van controlepersonen kiezen. Er bestaat hierbij echter een aanzienlijk risico van vertekening van de resultaten, vooral als het ziekten betreft met een lang asymptomatisch klinisch beloop. Als verder informatie over belangrijke risicofactoren niet is geregistreerd, kan dit aanleiding geven tot een aanzienlijke selectie-bias. In een PCO werd het risico onderzocht van glaucoom bij het gebruik van verschillende toedieningsvormen van corticosteroïden.38 Patiënten konden uit het geautomatiseerde bestand worden geselecteerd als zij een oogarts hadden geconsulteerd en de diagnose van verhoogde oogboldruk of open-kamerhoekglaucoom was gesteld tezamen met een medicamenteuze of chirurgische behandeling ervoor. Alleen nieuwe gevallen werden geanalyseerd. Er werden twee controlegroepen gebruikt: een aselecte steekproef uit het bestand van personen die een prescriptie hadden gekregen én een aselecte steekproef van personen die een oogarts hadden geconsulteerd in het afgelopen jaar. De resultaten toonden dat patiënten die ophthalmologische of orale corticosteroïden gebruikten een aanzienlijk verhoogd risico hadden van glaucoom in vergelijking met controlepersonen uit de algemene populatie respectievelijk OR 8,00[95%BI=6,82-9,32] en OR 1,40[95%BI=1,20-1,62]. De risico’s van glaucoom in vergelijking met controlepersonen die een oogarts hadden geconsulteerd, waren respectievelijk: OR 1,67[95%BI=1,50-1,86] en OR 1,40[95%BI=1,21-1,62]. Het risicoverschil laat zich als volgt verklaren: patiënten die corticosteroïde-oogdruppels gebruiken, worden vaker gezien door een oogarts dan patiënten die orale corticosteroïden gebruiken en hebben derhalve meer kans dat de aandoening wordt herkend. Dit onderzoek toont dat het uitgangspunt van aselecte controlepersonen uit de algemene populatie niet valide is bij een asymptomatische aandoening waarbij de kans op het stellen van de diagnose afhankelijk is van een andere variabele, in dit geval een consultatie van een oogarts.39

 

Samenvatting en conclusie
In toenemende mate worden tegenwoordig in medische tijdschriften patiënt-controle-onderzoeken (PCO) gepubliceerd. Zij kunnen snel en efficiënt worden uitgevoerd omdat de gegevens ervoor meestal gemakkelijk zijn te verkrijgen. Voorts hoeft men geen rekening te houden met ethische bezwaren en kunnen zij met name worden ingezet voor de bestudering van zeldzame ziekten en bijwerkingen. Het is in de praktijk niet altijd mogelijk om de door een PCO gesuggeerde associatie te onderzoeken in gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek.

Bij de interpretatie van de resultaten dient men rekening te houden met variabelen die de uitkomst kunnen verstoren. Men spreekt van informatie-bias, als de aard, omvang en de kwaliteit van de informatie verkregen bij de patiënten afwijkt van die bij de controlepersonen. Ook selectie-bias speelt een rol. Dit geldt vooral als de meer ernstige patiënten worden uitgesloten van het onderzoek en als de controlepersonen niet zijn geselecteerd uit dezelfde populatie als waar de patiënten uit voortkomen. Ten slotte spelen confounders een rol. ‘Confounding by indication’, dat is het selectief voorschrijven van bepaalde geneesmiddelen aan patiënten met een afwijkend prognostisch risicoprofiel, is daarvan de belangrijkste. ‘Confounding by indication’ speelt geen rol bij onderzoek naar de interactie tussen genetische risicofactoren en geneesmiddelen. Door bepaalde voorzorgen in acht te nemen kan men het risico van ‘confounding by indication’ beperken.

De betekenis en de interpretatie van resultaten van een PCO zal mede afhangen van de wijze waarop de auteurs rekening hebben gehouden met de hier aangegeven bronnen van vertekening. Aan onderzoekers mag de eis worden gesteld dat zij bias en confounding zoveel mogelijk hebben uitgesloten. Dezelfde eis mag worden gesteld aan de redactie van tijdschriften: publicatie van een PCO in tijdschriften zonder een systeem van ‘peer review’ of in supplementen, roept in het algemeen wantrouwen op.

Het inzicht in de theoretische concepten die aan de basis liggen van het PCO is de laatste decennia verbeterd. Voor vele mogelijke bronnen van vertekening zijn tegenwoordig analysetechnieken ontwikkeld die de kans op verstoring verkleinen. Het patiënt-controle-onderzoek heeft zich daarmee een volwaardige plaats verworven binnen het geneesmiddelenonderzoek. Voor onderzoeksvragen naar zeldzame en ernstige bijwerkingen en congenitale afwijkingen is het vaak de enige onderzoeksvorm waarmee men op een snelle, efficiënte en valide wijze een associatie kan vaststellen tussen een geneesmiddel en een aandoening.

 

Stofnaam Merknamen®
acetylsalicylzuur merkloos, div. fabr., Alka Seltzer, Aspirine, Aspro
fenoterol Berotec
ketoprofen merkloos, div. fabr., Orudis, Oscorel
metronidazol merkloos, div. fabr., Flagyl
propranolol div. fabr., Inderal
salbutamol merkloos, div. fabr., Aerolin, Airomir, Ventolin

 


 

Literatuurreferenties

  1. Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971; 284: 878-881.
  2. Mellin GW, Katzenstein M. The saga of thalidomide. N Engl J Med 1962; 267: 1238-1244.
  3. Ashby D, Smyth RL, Brown PJ. Statistical issues in pharmacoepidemiological case-control studies. Stat Med 1998; 17: 1839-1850.
  4. Smith MW. The case control or retrospective study in retrospect. J Clin Pharmacol 1981; 21: 269-274.
  5. Bouter LM, Dongen MCJM van. Epidemiologisch onderzoek. Opzet en interpretatie. Utrecht: Bohn, Scheltema & Holkema, 1994.
  6. Vandenbroucke JP, Hofman A. Grondslagen der epidemiologie. Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1993.
  7. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, Gunn WJ, Schonberger LB, Fairweather WR et al. Public health service study on Reye’s syndrome and medications. N Engl J Med 1985; 313: 849-857.
  8. Andersen B. Methodological errors in medical research. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1990.
  9. Rothman KJ, Greenland S (eds.). Modern epidemiology. Philadelphia: Lippincoor-Raven, 1998.
  10. Gehlbach SH. Interpreting the medical literature. New York: Macmillan, 1988.
  11. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB. Reye’s syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999; 340: 1377-1382.
  12. Jick H, Garcia Rodriguez LA, Pérez-Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects. Lancet 1998; 352: 1767-1770.
  13. Czeizel AE, Rockenbauer M. A population based case-control teratologic study of oral metronidazole treatment during pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 322-327.
  14. Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, Einarson TR, Koren G. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 525-529.
  15. VandenBroucke JP, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Omgaan met kleine relatieve risico’s in wetenschap en beleid: de derdegeneratiepil. Ned Tijdschr Geneeskd: in druk.
  16. Sackett DL. Bias in analytic research. J Chronic Dis 1979; 32: 51-63.
  17. Lichtenstein MJ, Mulrow CD, Elwood PC. Guidelines for reading case-control studies. J Chronic Dis 1987; 40: 893-903.
  18. Grobbee DE, Hoes AW. Confounding and indication for treatment in evaluation of drug treatment for hypertension. BMJ 1997; 315: 1151-1154.
  19. Blais L, Ernst P, Suissa S. Confounding by indication and channeling over time: the risks of b2-agonists. Am J Epidemiol 1996; 144; 1161-1169.
  20. Hoes AW, Grobbee DE. Some notes on the absence of randomization in nonexperimental studies assessing drug efficacy and adverse drug reactions. In: Hoes AW. Non-potassium sparing diuretics and sudden cardiac death in hypertensive patients: a pharmacoepidemiologic approach [Proefschrift]. Rotterdam 1991.
  21. Hoes AW, Grobbee DE, Lubsen J. Primary prevention in hypertension. Valid conclusions from observational studies. Circulation 1991; 84 (suppl): 178-183.
  22. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina PH, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden. Lancet 1994; 344: 1453-1457.
  23. Leufkens HG, Urquhart J, Stricker BH, Bakker A, Petri H. Channelling of controlled release formulation of ketoprofen (Oscorel) in patients with history of gastrointestinal problems. J Epidemiol Community Health 1992; 46: 428-432.
  24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, Habbick B, Cockcroft D et al. The use of b-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501-506.
  25. Petri H, Urquhart J, Herings R, Bakker A. Characteristics of patients prescribed three different inhalational beta-2 agonists: an example of the channeling phenomenon. Post Marketing Surveillance 1991; 5: 57-66.
  26. Pearce N, Hensley MJ. Epidemiologic studies of beta agonists and asthma deaths. Epidemiologic reviews 1998; 20: 173-186.
  27. Morabia A, Flandre P. Misclassification bias related to definition of menopausal status in case-control studies of breast cancer. Int J Epidemiol 1992; 21: 222-228.
  28. Mitchell AA, Cottler LB, Shapiro S. Effect of questionnaire design on recall of drug exposure in pregnancy. Am J Epidemiol 1986; 123: 670-676.
  29. Wacholder S, Silverman DT, McLaughlin JK, Mandel JS. Selection of controls in case-control studies. II. Types of controls. Am J Epidemiol 1992; 135: 1029-1041.
  30. Strom BL (ed.). Pharmacoepidemiology. Chichester: Wiley, 1994.
  31. Herman JH, Slawson DC. Case-control studies. Fam Med 1990; 22: 52-56.
  32. Stewart A, Davis P, Kittner S, Langenberg P. The effect on risk estimates of excluding cases from a case-control study of ischemic stroke. Neuroepidemiology 1997; 16: 191-198.
  33. Miller AB. Hospital or population controls? It depends on the question. Prev Med 1994; 23: 263-266.
  34. Dunn LJ, Bradbury JT. Endocrine factors in endometrial carcinoma. A preliminary report. Am J Obstet Gynecol 1967; 97: 465-471.
  35. Evans SJW. Discussion. Stat Med 1998; 17: 1859-1862.
  36. Hoes AW. Case-control studies. Neth J Med 1995; 47: 36-42.
  37. Horwitz RI, Feinstein AR. The problem of ‘protopathic bias’ in case-control studies. Am J Med 1980; 68: 255-258.
  38. Garbe E, Boivin JF, LeLorier J, Suissa S. Selection of controls in database case-control studies: glucocorticoids and the risk of glaucoma. J Clin Epidemiol 1998; 51: 129-135.
  39. Wacholder S, Silverman DT, McLaughlin JK, Mandel JS. Selection of controls in case-control studies. III. Design options. Am J Epidemiol 1992; 135: 1042-1050.