Incretinen, aanknopingspunten voor de behandeling van diabetes mellitus type 2

PublicatieNr. 5 - 1 mei 2010
Jaargang44
RubriekHoofdartikel
Auteurdr A. Kooy
Pagina's49-55

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In de afgelopen jaren zijn twee nieuwe geneesmiddelengroepen voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in de handel gebracht, namelijk de ‘glucagon-like peptide’-1-receptoragonisten met exenatide en liraglutide en de dipeptidylpeptidase-4-remmers met saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine. Beide groepen grijpen aan op het incretinesysteem. Gezien de intensieve marketing die deze middelen vergezelt, is de vraag aan de orde hoe deze middelen zich verhouden ten opzichte van de huidige bloedglucoseverlagende middelen en insuline wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen op de langere termijn (Gebu 2010; 44: 49-55).

 

Inleiding

Terug naar boven

Diabetes mellitus is een veel voorkomende aandoening die de levensverwachting verkort en het risico op hart- en vaatziekten verhoogt.1 2 Het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) van het Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg (NIVEL) stelde vast dat in 2008 de incidentie van diabetes mellitus in de huisartsenpraktijk 5,3 per 1.000 personen was. In datzelfde jaar is diabetes mellitus bij bijna 45 per 1.000 patiënten in de huisartsenpraktijk vastgesteld. In de leeftijdsgroep van 65 tot 75 jaar heeft 15% diabetes mellitus.3
Ondanks de introductie van insuline in 1922 en van diverse orale bloedglucoseverlagende middelen in de jaren daarna, blijken complicaties op de lange termijn nog steeds onvermijdelijk. Metformine is in Nederland het meest voorgeschreven orale bloedglucoseverlagende middel met ruim 530.000 gebruikers in 2008, gevolgd door de sulfonylureum (SU)-derivaten glimepiride en tolbutamide met ruim 140.000 en 80.000 gebruikers. In datzelfde jaar gebruikten ruim een kwart miljoen patiënten insuline.4
In Gebu 2000; 34: 103-110 is voor het laatst een overzicht gegeven van de tot dan toe beschikbare orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en in 2007 zijn de thiazolidinedionderivaten nader besproken (Gebu 2007; 41: 105-112). Sindsdien zijn twee nieuwe geneesmiddelengroepen geïntroduceerd met als aangrijpingspunt het incretinesysteem, namelijk de ‘glucagon-like peptide’ (GLP)-1-receptoragonisten en de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers. De vraag is echter hoe werkzaam en veilig deze nieuwe middelen zijn en wat men op de langere termijn van deze middelen mag verwachten.
Na een beknopt overzicht van de huidige inzichten in de (patho)fysiologie worden de behandelcriteria, gevestigde middelen en nieuwe behandelmogelijkheden besproken. Vervolgens komen beide nieuwe geneesmiddelengroepen aan bod. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 

Fysiologie

Terug naar boven

Incretinesysteem. Incretinen, zoals GLP-1 en ‘glucose-dependent insulinotropic polypeptide’ (GIP), zijn darmhormonen die onder meer de glucoseregulatie via het pancreas reguleren. GLP-1 is in dit verband het belangrijkste incretine. Incretinen stimuleren de afgifte van insuline bij hoge bloedglucoseconcentraties en remmen tegelijkertijd de glucagonafgifte door de α-cellen (stap 1 en 2, zie fig.). Dit glucoseafhankelijke samenspel speelt een belangrijke rol bij het onderhouden van normoglykemie (glucoseconcentratie nuchter veneus plasma: 3,8-6,1 mmol/l).5 De darmhormonen verhogen mogelijk, op indirecte wijze, de gevoeligheid van weefsels voor insuline (stap 3, zie fig.). Ook nemen de snelheid van de maag-darmpassage en de eetlust af onder invloed van incretinen (stap 4 en 5, zie fig.).6-9 DPP-4 is het enzym dat de afbraak van onder meer incretinen verzorgt (stap 6, zie fig.). Het is aanwezig in organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen, alsmede in het darmslijmvlies. Behalve darmhormonen zijn ook andere peptiden, cytokinen en chemokinen substraat voor DPP-4.10
 
Figuur. Het incretinesysteem en de nieuwe geneesmiddelen.

Het incretinesysteem en de nieuwe geneesmiddelen.

Bij voedselinname worden incretinen, waaronder GLP-1, afgegeven. Deze migreren via de bloedbaan naar het pancreas, waar ze bij hoge bloedglucoseconcentraties insulineafgifte door de β-cellen stimuleren en glucagonafgifte door de α-cellen remmen. GLP-1-receptoragonisten (in deze fig. exenatide, maar ook liraglutide) binden aan de GLP-1-receptor op de β-cel in het pancreas en bewerkstelligen eenzelfde effect (stap 1 en 2). Incretinen circuleren slechts enkele minuten, afhankelijk van de activiteit van het enzym DPP-4. DPP-4-remmers (in deze fig. sitagliptine, maar ook saxagliptine en vildagliptine) kunnen de circulatietijd van incretinen verlengen door het enzym DPP-4 te remmen (stap 6). Met toestemming overgenomen uit: Kleefstra N, van Hateren ST, Houweling B, Verhoeven S, Kooy A, Goudswaard L, Bilo HJG. Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen bij type 2-diabetes. Een literatuuroverzicht. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010; 154: 2-11.

 

Pathofysiologie

Terug naar boven

Diabetes mellitus type 2 (niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus). Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door een combinatie van een relatief insulinetekort en insulineresistentie, dat wil zeggen een verminderde gevoeligheid voor de metabole effecten van insuline (Gebu 2000; 34: 103-110).11 Als er sprake is van een verminderde gevoeligheid voor insuline zullen de β-cellen van het pancreas meer insuline produceren om normoglykemie te handhaven. Na verloop van tijd zijn de β-cellen van het pancreas niet meer in staat om voor deze insulineresistentie te compenseren en zullen te hoge bloedglucoseconcentraties ontstaan. Na een stadium van gestoorde glucosetolerantie ontstaat vervolgens manifeste diabetes mellitus type 2 (Gebu 2000; 34: 103-110).11
Er is al langer aandacht voor het incretinesysteem bij de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2. Zo worden bij diabetes mellitus type 2 onder meer verstoringen in het incretinesysteem gezien.7-8 11 In theorie zouden een verminderde afgifte van GLP-1 en/of een versnelde afbraak van incretinen de oorzaak van de aandoening kunnen zijn, maar dit is niet opgehelderd. Het effect van GLP-1 op de insulineafgifte is bij patiënten met diabetes mellitus behouden, er lijkt echter wel GIP-resistentie te bestaan.7 8

 

Behandelcriteria, gevestigde middelen en nieuwe behandelmogelijkheden

Terug naar boven

Behandelcriteria. In nationale en internationale richtlijnen5 12 wordt aanbevolen de behandeling van patiënten met nieuwe diabetes mellitus type 2 te beginnen met leefstijlinterventies (dieet, lichaamsbeweging) alvorens wordt begonnen met medicamenteuze therapie. Leefstijlinterventies verlagen het risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2 bij patiënten met een hoog risico (Gebu 2010; 45: 22-23).13
Gevestigde middelen en nieuwe behandelmogelijkheden.
De tot nu toe beschikbare middelen verlagen de bloedglucoseconcentratie door de insulinegevoeligheid te verbeteren (metformine, thiazolidinedionderivaten) of de insulinesecretie uit de β-cel te bevorderen (SU-derivaten, repaglinide) (Gebu 2000; 34: 103-110). In nationale en internationale richtlijnen5 12 wordt aanbevolen om de medicamenteuze behandeling te beginnen met metformine. Alleen van metformine is tot op heden de werkzaamheid aangetoond op harde eindpunten (Gebu 2000; 34: 103-110).14 De richtlijnen verschillen wat betreft de volgende stap in de behandeling.5 12

Thiazolidinedionderivaten.
Pioglitazon en rosiglitazon behoren tot de thiazolidinedionderivaten. Van deze orale bloedglucoseverlagende middelen werd geclaimd dat zij de cardiovasculaire complicaties van diabetes mellitus zouden verminderen. Van rosiglitazon is in meerdere onderzoeken aangetoond dat dit het risico op cardiovasculaire incidenten verhoogt (Gebu 2007; 41: 105-112 en Gebu 2008; 42: 21-22). Daarbij gaat het met name om hartfalen. De European Medicines Agency (EMA) heeft aangegeven dat het middel niet mag worden gebruikt door patiënten met ischemische hartaandoeningen en/of perifere arteriële aandoeningen en ook niet door patiënten met een acuut coronair syndroom (Gebu 2009; 43: 6). Van pioglitazon is eveneens een verhoogd risico op hartfalen vastgesteld (Gebu 2007; 41: 105-112) maar lijkt het risico op de bij rosiglitazon vastgestelde cardiovasculaire incidenten niet significant verhoogd. Artsen die thiazolidinedionderivaten voorschrijven of willen voorschrijven dienen zich te realiseren dat deze middelen het risico op cardiovasculaire incidenten verhogen en dat deze informatie voor patiënten van groot belang kan zijn. In dit artikel zullen vergelijkende onderzoeken van orale bloedglucoseverlagende middelen en thiazolidinedionderivaten buiten beschouwing worden gelaten.

Maten voor werkzaamheid van bloedglucoseverlagende middelen in klinisch onderzoek.
De behandeling van diabetes mellitus type 2 is primair gericht op de reductie van morbiditeit (microvasculaire (retinopathie, neuropathie en nefropathie) en macrovasculaire complicaties) en voortijdige mortaliteit. In klinisch onderzoek wordt vaak als belangrijkste maat voor de werkzaamheid van bloedglucoseverlagende middelen het geglycolyseerde hemoglobine (HbA1c)-gehalte gebruikt. Dit is een maat voor de bloedglucosewaarden van de patiënt gedurende de afgelopen zes tot acht weken. Normaal is het HbA1c-gehalte <7% (Gebu 2000; 34: 103-110). Vanaf 6 april van dit jaar wordt in Nederland het HbA1c-gehalte ook gerapporteerd in de nieuwe eenheid mmol/mol en vanaf 1 januari 2011 alleen in de nieuwe eenheid. Hierbij komt een HbA1c-gehalte van 7% overeen met 53 mmol/mol.15 In dit artikel wordt nog de oude eenheid gebruikt.
Er zijn verscheidene grote onderzoeken uitgevoerd naar de associatie tussen het HbA1c-gehalte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en morbiditeit en mortaliteit.
Een scherpe HbA1c-instelling verlaagt het risico op microvasculaire complicaties,16 maar niet op macrovasculaire complicaties en mortaliteit 14 17 18. In een onderzoek dat deel uitmaakte van de ‘United Kingdom Prospective Diabetes Study’ (UKPDS) was niet alleen het risico op microvasculaire complicaties verlaagd bij een scherpe instelling van het HbA1c, maar ook op myocardinfarct en mortaliteit door alle oorzaken. [19] Echter een te laag HbA1c-gehalte (<6%) ging gepaard met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken.18 In een meta-analyse van zes onderzoeken (n=33.040, 163.000 persoonsjaren)14 16-18 20 21 toonden onderzoekers dat het risico op niet-fataal myocardinfarct (odds ratio OR 0,83 [95%BI=0,75-0,93], ‘Number Needed to Treat’ NNT=131 gedurende vijf behandeljaren) en coronaire hartziekte (OR 0,85 [0,77-0,93] NNT=93 gedurende vijf behandeljaren) was afgenomen bij een HbA1c-gehalte van 6,6 versus 7,5%, maar dat het risico op beroerte en mortaliteit door alle oorzaken niet was afgenomen.22 In tegenstelling tot het verlagen van het risico op microvasculaire complicaties, geven onderzoeken dus uiteenlopende resultaten wat betreft de risicoreductie van cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit.
Bovendien worden micro- en macrovasculaire complicaties bij diabetes mellitus type 2 niet alleen veroorzaakt door een verstoord glucosemetabolisme, maar ook door hypertensie en een verstoord lipidenmetabolisme. Er is een duidelijke relatie aangetoond tussen cholesterol- en bloeddrukverlaging en verminderde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes mellitus.23 24

 

 

Glucagon-like peptide-1-receptoragonisten

Terug naar boven

Farmacologie. Tot deze groep geneesmiddelen behoren exenatide en liraglutide. Beide middelen worden subcutaan toegediend.25 26 Na toediening binden de GLP-1-receptoragonisten aan de GLP-1-receptor op de β-cel. Exenatide moet binnen een uur voor de ochtend- en avondmaaltijd worden toegediend, liraglutide kan eenmaal daags onafhankelijk van de maaltijd worden toegediend.25 26
Indicatie. Exenatide en liraglutide zijn respectievelijk in 2006 en 2009 geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een SU-derivaat, indien met maximaal verdraagbare doseringen van deze middelen geen adequate glykemische controle wordt bereikt. Liraglutide is tevens geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en een thiazolidinedionderivaat bij patiënten bij wie onvoldoende glykemische controle wordt bereikt met die combinatie. Om voor vergoeding in aanmerking te komen moet de patiënt een fors overgewicht hebben, een ‘Body Mass Index’ (BMI) van ≥35 kg/m2, en een combinatie van metformine en een SU-derivaat in maximale dosering hebben gebruikt waarbij de glykemische controle onvoldoende was. Het eerste recept moet worden geschreven door een internist.25 26

Onderzoek op harde eindpunten met de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen ontbreekt.

Werkzaamheid. Van de GLP-1-receptoragonisten zijn geen onderzoeken beschikbaar waarin de werkzaamheid is onderzocht op harde eindpunten, namelijk morbiditeit (micro- en macrovasculaire complicaties) of mortaliteit. In de onderzoeken die hieronder worden besproken, worden veranderingen van het HbA1c-gehalte, een surrogaateindpunt, als primair eindpunt gehanteerd.
Exenatide. In vier gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken werd de werkzaamheid van exenatide onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie tab. 1).27-30 Als de resultaten van deze onderzoeken in een meta-analyse werden samengevat, bleek dat exenatide het HbA1c-gehalte 1,01% liet dalen ten opzichte van placebo (-1,18 ─ -0,84)31 en dat er sprake was van een matige maar significante gewichtsafname van 1,0-2,5 kg bij gebruik van exenatide vergeleken met placebo, en 3-6 kg vergeleken met insuline.32 Ingesloten patiënten hadden reeds een BMI van 34 kg/m2. Gewichtsverandering was bovendien één van de vele secundaire eindpunten in de onderzoeken. Tevens zijn er twee onderzoeken gepubliceerd waarin een preparaat met gereguleerde afgifte (mga) is onderzocht.33 34 Aangezien dit preparaat niet in Nederland is geregistreerd, worden deze onderzoeken buiten beschouwing gelaten.
In vier gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken bleek dat exenatide niet minder werkzaam is dan insuline 35-38 en in één gerandomiseerd onderzoek was exenatide minder werkzaam dan insuline in het verlagen van het HbA1c-gehalte.39


Tabel 1. Overzicht van onderzoeken met exenatide.
 


* Significant werkzamer dan placebo.


Liraglutide.
In zes gerandomiseerde fase III-onderzoeken [40-45] werd de werkzaamheid van liraglutide als monotherapie en in combinatietherapieën onderzocht (zie tab. 2). Liraglutide verlaagde het HbA1c-gehalte significant sterker dan placebo40 41 43 44 en was werkzamer dan glimepiride42, insuline glargine44 en exenatide45. De klinische relevantie van de geringe verschillen in afname van het HbA1c-gehalte (-0,62 ─ -0,34%) ten opzichte van het vergelijkende middel is onbekend. In de zes onderzoeken werden doseringen van 1 dd 1,2 en 1,8 mg liraglutide gebruikt.40-45 De ‘Defined Daily Dose’ (DDD) van liraglutide is 1,2 mg. Twee onderzoeken waren niet geblindeerd 44 45 en in één onderzoek is het onduidelijk of de insuline maximaal werd gedoseerd.45 Gewichtsveranderingen verschilden significant met het vergelijkende middel in het voordeel van liraglutide, maar waren matig (-3,2 ─ 0,3 kg ten opzichte van het gem. gewicht bij randomisatie).40-45


Tabel 2. Overzicht van gerandomiseerde fase III-onderzoeken met liraglutide.


* Vergeleken met placebo. ** Significant werkzamer dan het vergelijkende middel. *** Niet minder werkzaam (non-inferieur) dan het middel waarmee werd vergeleken.


Bijwerkingen.
Gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en braken, zijn te verwachten bij GLP-1-receptoragonisten omdat deze middelen de maag-darmpassage vertragen. Deze klachten kwamen significant vaker voor bij gebruik van exenatide dan bij placebo (relatief risico RR variërend van 1,7-3,8 voor misselijkheid, braken en diarree bij exenatide 5 en 10 µg vs. placebo). In vergelijking met insuline (<1-9%) kwamen deze klachten significant vaker voor bij exenatide (33-57%).32 Gastro-intestinale klachten kwamen vaker voor bij liraglutide (44-51%) dan bij glimepiride (17-26%).41 42 Ook vergeleken met placebo (19% vs. 45-56%)43 en insuline (0,4-1,7% vs. 6,5-13,9%)44 kwamen gastro-intestinale bijwerkingen vaker voor bij liraglutide, maar alleen in dit laatste geval is getoetst en aangetoond dat dit verschil significant was. In een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek werden gastro-intestinale bijwerkingen gemeld bij 45,5 en 42,7% van de liraglutide- en exenatidegebruikers, echter dit verschil is niet statistisch getoetst.45
Ernstige hypoglykemieën komen zelden voor bij GLP-1-receptoragonisten (0,2%) en dit werd alleen gemeld bij patiënten die ook een SU-derivaat gebruikten.31
Gebruik van exenatide is geassocieerd met nierinsufficiëntie. De EMA ontving tussen oktober 2006 en maart 2007 86 meldingen van nierinsufficiëntie of toename van serumcreatinineconcentraties bij gebruikers van exenatide, waarvan 47 patiënten geneesmiddelen gebruikten die ook zijn geassocieerd met renale bijwerkingen en 65 patiënten predisponerende factoren voor nierfunctiestoornissen hadden. (Gebu 2009; 43: 103-104).
Zowel bij gebruik van exenatide als liraglutide zijn enkele gevallen van pancreatitis beschreven. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) waarschuwde in 2007 voor de mogelijke relatie tussen het gebruik van exenatide en acute pancreatitis. Sinds deze waarschuwing heeft de FDA zes meldingen ontvangen van acute pancreatitis bij gebruikers van exenatide, waarvan twee patiënten zijn overleden.46 In een analyse door de FDA was het incidentiecijfer van pancreatitis 2,2 per 1.000 persoonsjaren bij liraglutidegebruikers vergeleken met 0,6 bij niet-gebruikers.47
Interacties. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen met een smalle therapeutische breedte of met middelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, omdat exenatide en liraglutide de mate en snelheid van absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen kunnen verminderen door vertraging van de maag-darmpassage (Gebu 2008; 42: 41-42). Bij aanvang en wijziging van een behandeling met GLP-1-receptoragonisten is extra controle aangewezen van de ‘International Normalized Ratio’ (INR) bij gebruik van cumarinederivaten.25 26
Contra-indicaties. Vanwege de beperkte ervaring met GLP-1-receptoragonisten bij matige of ernstige nier- en leverinsufficiëntie of bij patiënten jonger dan 18 of ouder dan 75 jaar wordt gebruik van deze middelen niet aanbevolen bij deze groep patiënten.25 26
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Vanwege het gebrek aan gegevens mogen GLP-1-receptoragonisten niet tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding worden gebruikt.25 26

Methodologische beperkingen van de onderzoeken met de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen.

In veel onderzoeken wordt gebruik gemaakt van een één of enkele weken durende enkelblinde placebo ‘lead in’-fase waarin de therapietrouw van de patiënten aan een dieet en een oefenprogramma werd onderzocht. Alleen patiënten met een hoge mate van therapietrouw (>80%) mochten verder aan het onderzoek deelnemen. Er werden strenge uitsluitcriteria gehanteerd en patiënten mochten geen voorgeschiedenis met hart-, lever-, nier- of psychiatrische aandoeningen hebben. In deze periode viel in nogal wat onderzoeken een aanzienlijk deel van de gerandomiseerde patiënten uit. Van de overgebleven patiënten vielen nog eens patiënten uit vanwege bijwerkingen, gebrek aan therapietrouw of werkzaamheid. In sommige onderzoeken viel op deze wijze tot circa 40% van de patiënten uit.
De gehanteerde analysemethoden, namelijk de ‘last observation carried forward’ (LOCF)-methode, is niet de meest voor de hand liggende methode om te gebruiken als er veel uitvallers in een onderzoek optreden.
Van de uiteindelijk bereikte verschillen in HbA1c-gehalten tussen de verschillende geneesmiddelen dient men zich af te vragen wat de klinische relevantie daarvan is.
Er is dus sprake van onderzoeken met sterk geselecteerde patiëntengroepen, waarin vervolgens gebruik wordt gemaakt van verrijkingsfasen, waarin een aanzienlijk aantal patiënten uitviel en waar bij de uitkomsten kritische vragen gesteld dienen te worden over de klinische relevantie van de bereikte verschillen. De generaliseerbaarheid van de resultaten is derhalve zeer beperkt.

  

 

Dipeptidylpeptidase-4-remmers

Terug naar boven

Farmacologie. Tot de groep van DPP-4-remmers behoren saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine. De DPP-4-remmers verlengen de korte circulatietijd en daarmee ook de werkingsduur van incretinen door het enzym DPP-4, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van incretinen, te remmen (stap 6, zie fig.).10
Indicatie. Sitagliptine en vildagliptine zijn in 2007 in de handel gebracht. Saxagliptine is in oktober 2009 geregistreerd en per 1 maart 2010 op de markt verkrijgbaar. Saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine zijn geregistreerd voor diabetes mellitus type 2 als toevoeging aan metformine, een SU-derivaat of een thiazolidinedionderivaat als met deze middelen in monotherapie onvoldoende glykemische controle wordt bereikt.48-50 Sitagliptine is daarnaast geregistreerd als monotherapie wanneer metformine niet wordt verdragen of is gecontraïndiceerd, en in combinatie met metformine en een SU-derivaat of een thiazolidinedionderivaat. Tevens is gebruik van sitagliptine in combinatie met insuline (met of zonder metformine) geregistreerd als een dieet en lichaamsbeweging onvoldoende glykemische controle geven.49
Werkzaamheid. Van de DPP-4-remmers zijn geen onderzoeken beschikbaar waarin de werkzaamheid is onderzocht op harde eindpunten. In de onderzoeken die hieronder worden besproken, worden veranderingen van het HbA1c-gehalte, een surrogaateindpunt, als primair eindpunt gehanteerd. Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van DPP-4-remmers is vergeleken met insuline.
Saxagliptine. De werkzaamheid van saxagliptine is onderzocht als toevoeging bij patiënten die reeds met metformine en het SU-derivaat glibenclamide werden behandeld en in combinatie met metformine ‘off-label’ bij niet eerder behandelde patiënten (zie tab. 3).51-53 Een onderzoek waarin werd vergeleken met een thiazolidinedionderivaat wordt buiten beschouwing gelaten (Gebu 2007; 41: 105112).54 Saxagliptine verhoogde de werkzaamheid van de behandeling significant ten opzichte van placebo, maar de verlaging van het HbA1c-gehalte was gering (-0,5 ─ -0,83%) en de klinische relevantie hiervan is onduidelijk.51-53


Tabel 3. Overzicht van onderzoeken met saxagliptine.


* Significant werkzamer dan placebo.


Sitagliptine.
De werkzaamheid van sitagliptine is in twee meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken onderzocht. Hierin zijn ook onderzoeken met thiazolidinedionderivaten ingesloten (zie tab. 4).31 55 De meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek vatte zes onderzoeken samen waarin sitagliptine werd vergeleken met placebo.55 In de andere meta-analyse werden zeven onderzoeken ingesloten om de werkzaamheid van sitagliptine te vergelijken met placebo.31 In zes onderzoeken werd sitagliptine in een combinatietherapie vergeleken met andere combinatietherapieën.55 Vildagliptine was significant werkzamer dan placebo30 55, significant minder werkzaam dan merformine56 en verhoogde de werkzaamheid van een combinatietherapie niet55. Vergeleken met placebo was er sprake van een matige maar significante gewichtstoename van 0,52 tot 0,69 kg bij gebruik van sitagliptine.31 55


Tabel 4. Overzicht van meta-analysen van onderzoeken met sitagliptine.


* Significant werkzamer placebo. ** Significant minder werkzaam dan het middel waarmee werd vergeleken. *** Significant werkzamer dan combinatietherapie zonder sitagliptine.


Vildagliptine.
De werkzaamheid van vildagliptine is in twee meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken onderzocht. Hierin zijn ook onderzoeken met thiazolidinedionderivaten ingesloten (zie tab. 5).31 55 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is vildagliptine direct met metformine vergeleken.56 Vildagliptine was significant werkzamer dan placebo 31 55, significant minder werkzaam dan merformine56 en verhoogde de werkzaamheid van een combinatietherapie niet55. Vildagliptine geeft een significante maar matige gewichtstoename ten opzichte van placebo (+0,76 kg).55


Tabel 5. Overzicht van meta-analysen van onderzoeken met vildagliptine


* Significant werkzamer dan placebo. ** Non-inferioriteit niet aangetoond ten opzichte van het middel waarmee werd vergeleken. NS=statistisch niet significant.


Bijwerkingen.
In een meta-analyse van onderzoeken met sitagliptine en vildagliptine bleek dat deze middelen niet zijn geassocieerd met gastro-intestinale klachten.31 In onderzoeken met saxagliptine werd diarree (5,5-9,6%) gemeld, maar het is niet getoetst of deze bijwerking vaker voorkwam bij de saxagliptine- of de controlegroep.51-53
Ernstige hypoglykemieën zijn niet gemeld bij gebruik van saxagliptine,51-53 sitagliptine of vildagliptine.55
In een systematisch literatuuroverzicht dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek was bij gebruik van sitagliptine het relatieve risico op infecties door alle oorzaken, gebaseerd op acht onderzoeken bij 3.589 patiënten, significant verhoogd (RR 1,29 [1,09-1,52]).55 In een meta-analyse van onderzoeken met sitagliptine en vildagliptine was het risico op nasofaryngitis significant verhoogd bij sitagliptine (RR 1,38 [1,06-1,18]) en werden urineweginfecties significant vaker gezien bij beide DPP-4-remmers (RR 1,52 [1,10-1,72]).31 Daarnaast zijn bij gebruik van saxagliptine nasofaryngitis (2,5-9,9%), bovenste luchtweg- (4,4-8,3%) en urineweginfecties (5,0-10,7%) gemeld.51-53

Van de nieuwe geneesmiddelen zijn de meest frequent voorkomende bijwerkingen bekend, maar de langetermijnbijwerkingen zijn, evenals zeldzame bijwerkingen, nog onbekend.

De FDA ontving in de periode van oktober 2006 tot februari 2009 88 meldingen van acute pancreatitis bij gebruikers van sitagliptine, waarvan 19 optraden binnen 30 dagen na aanvang van het gebruik van sitagliptine en herstel optrad bij 47 patiënten na staken van het middel. In 45 gevallen was er sprake van één of meer risicofactoren voor het ontwikkelen van pancreatitis, zoals obesitas.57
Het risico op hoofdpijn bleek in een meta-analyse bij 4.517 patiënten significant verhoogd bij gebruik van de DPP-4-remmers sitagliptine en vildagliptine (RR 1,38 [1,10-1,72]). Alleen voor vildagliptine afzonderlijk is dit risico significant verhoogd (RR 1,47 [1,12-1,94]).31 Ook bij gebruik van saxagliptine is hoofdpijn (5,8-9,9%) gemeld.51-53
Omdat DPP-4 wijdverspreid in het lichaam aanwezig is en niet alleen darmhormonen, maar ook andere peptiden, cytokinen en chemokinen substraat zijn voor DPP-4,10 zijn langetermijngegevens over de veiligheid van DPP-4-remmers van groot belang.
Interacties. Saxagliptine is substraat van CYP3A4. Interacties zijn te verwachten met krachtige remmers (bv. diltiazem, ketoconazol) en inductoren (bv. rifampicine) van dit enzym.48 Sitagliptine wordt in geringe mate gemetaboliseerd door CYP3A4. Krachtige remmers kunnen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie de farmacokinetiek van sitagliptine veranderen. Sitagliptine heeft een gering verhogend effect op de plasmaconcentratie van digoxine. Bij patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit wordt aanbevolen om bij gelijktijdig gebruik van digoxine en sitagliptine de plasmaconcentraties van digoxine te controleren (Gebu 2007; 41: 117-119).49 Vildagliptine geeft een lage kans op interacties, omdat het geen substraat, remmer of inductor is van CYP450-enzymen (Gebu 2009; 43: 59-61).50
Contra-indicaties. Vanwege de beperkte ervaring met DPP-4-remmers bij matige of ernstige nier- en leverinsufficiëntie of bij patiënten jonger dan 18 of ouder dan 75 jaar wordt gebruik van deze middelen niet aanbevolen bij deze groep patiënten.48-50
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Vanwege het gebrek aan gegevens mogen DPP-4-remmers niet tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding worden gebruikt.48-50

 

Terug naar boven

Plaatsbepaling

De introductie van twee nieuwe geneesmiddelengroepen bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 die beide aangrijpen op het incretinesysteem, namelijk de ‘glucagon-like peptide’ (GLP)-1-receptoragonisten en de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers, roept de vraag op hoe deze middelen zich verhouden ten opzichte van de huidige bloedglucoseverlagende middelen en insuline wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen op langere termijn.
Diabetes mellitus type 2 is een aandoening met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en dientengevolge een verkorte levensverwachting. De behandeling is er daarom op gericht om micro- (retinopathie, neuropathie en nefropathie) en macrovasculaire complicaties en sterfte terug te dringen. In onderzoeken met de nieuwe geneesmiddelen, die overigens door de industrie zijn gesponsord, wordt de werkzaamheid primair getoetst op basis van het gehalte van het geglycolyseerde hemoglobine ofwel het HbA1c-gehalte, een surrogaateindpunt.
Gewichtsverandering, een van de vele surrogaateindpunten, wordt eveneens als eindpunt gehanteerd en de GLP-1-receptoragonisten lijken gunstigere, maar beperkte effecten op het gewicht te hebben bij reeds zeer obese patiënten. Hoewel een verlaging van het HbA1c-gehalte een gunstig beloop voorspelt wat betreft microvasculaire complicaties, is het nog niet duidelijk hoe een verlaging van dit gehalte zich verhoudt tot de risicoreductie van cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Er is daarom behoefte aan onderzoek met de nieuwe middelen waarin de werkzaamheid wordt getoetst op harde eindpunten.
In Gebu 2008; 42: 41-42 is de plaats van de GLP-1-receptoragonist exenatide ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende middelen besproken. Tot op heden is er geen aanleiding deze beoordeling te herzien. De werkzaamheid van liraglutide, het andere geneesmiddel uit deze groep, is als monotherapie en in combinatietherapieën onderzocht. Het middel draagt bij aan een extra verlaging van het HbA1c-gehalte in combinatietherapieën, maar net als bij exenatide ontbreken gegevens op harde eindpunten. De plaatsbepaling van liraglutide en exenatide ten opzichte van insuline wordt beperkt door het feit dat deze onderzoeken niet waren geblindeerd. Bovendien is er niets bekend over de langetermijneffecten van GLP-1-receptoragonisten, hetgeen niet pleit voor een prominente rol binnen de behandeling van diabetes mellitus type 2. Bij patiënten die niet uitkomen met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat heeft de toevoeging van insuline de voorkeur boven de toevoeging van een GLP-1-receptoragonist.
De groep van DPP-4-remmers kent momenteel drie geneesmiddelen, sitagliptine, vildagliptine en het in 2010 beschikbaar gekomen saxagliptine. Ook bij deze middelen ontbreekt onderzoek op harde eindpunten. Van deze middelen is niet of onvoldoende aangetoond dat ze werkzamer zijn dan de huidige therapieën, de onderzoeken kennen diverse methodologische beperkingen en gegevens over bijwerkingen op de lange termijn ontbreken.
Concluderend, op basis van het ontbreken van gegevens over de werkzaamheid op harde eindpunten en de veiligheid op de lange termijn van GLP-1-receptoragonisten en DPP-4-remmers, is de plaats van deze middelen binnen de behandeling van diabetes mellitus type 2 zeer beperkt. Ze zijn geen middelen van eerste keuze, hebben geen meerwaarde ten opzichte van de gevestigde orale bloedglucoseverlagende middelen en gebruik is slechts te rechtvaardigen bij toepassing in een beperkte groep patiënten, onder nauwgezette controle, conform de insluitcriteria van de klinische onderzoeken.

Trefwoorden. Diabetes mellitus type 2, glucagon-like peptide-1-receptoragonisten, dipeptidylpeptidase-4-remmers, exenatide, liraglutide, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine

Overige stof- en merknamen:

digoxine Lanoxin®
diltiazem merkloos, Tildiem®
insuline glargine Lantus®
ketoconazol merkloos, Asquam®, Nizoral®
rifampicine merkloos, Rifadin®

Stof- en merknamen, DDD’s en kosten van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.

* 'Defined Daily Dose' (DDD). ** Verkrijgbaar in twee sterkten (5 µg en 10 µg), die dezelfde prijs hebben.

* ‘Defined Daily Dose’ (DDD). ** Verkrijgbaar in twee sterkten (5 µg en 10 µg), die dezelfde prijs hebben.


Literatuurreferenties

1. The DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of the WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-621.
2. Fox CS, Coady S, Sorlie PD, D’Agostino Sr. RB, Pencina MJ, Ramachandran SV, et al. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham heart study. Circulation. 2007; 115: 1544-1550
3. http://www.nivel.nl/linh/
4. GIP-databank, geraadpleegd via:http://www.gipdatabank.nl
5. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, et al. NHG standaard ‘Diabetes Mellitus’ 2006. Huisarts Wet 2006; 49: 137-152.
6. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. Intestinal factors in the control of insulin secretion. J Endocrinol Metab 1965; 25: 1317-1324.
7. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutfeldt W. Preserved incretin activity of glucagons-like peptide 1 [7-35 amide] but not of synthetic human GIP in patients with type 2 diabetes. J Clin Invest 1993; 91: 301-307.
8. Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 357-366.
9. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3: 153-165.
10. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-1705.
11. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365: 1333-1346
12. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.
13. The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl. J Med 2002; 346: 393-403.
14. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
15. Nordin G, Dykbær R. Recommendation for term and measurement unit for HbA1c. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1081-1082.
16. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.
17. The ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.
18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive blood glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.
19. Holman RR, Paul SK, Angelyn Bethel M, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
20. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289.
21. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD,, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139.
22. Ray KK. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2009; 373: 1765–1772
23. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-125.
24. No authors listed. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 703-713.
25. Productinformatie exenatide (Byetta®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
26. Productinformatie liraglutide (Victoza®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
27. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628-2635.
28. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092-1100.
29. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083-1091
30. Zinman B, Hoogwerf BJ, Durán García S, Milton DR, Giaconia JM, Kim DD, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 477-485.
31. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298: 194-206.
32. Norris SL, Lee N, Thakurta S, Chan BKS. Exenatide efficacy and safety: A systematic review. Diabet Med 2009; 26: 837-846.
33. Kim D, MacConell L, Zhuang D, Kothare PA, Trautmann M, Fineman M, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1487-1493.
34. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008; 372: 1240-1250.
35. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 559-569.
36. Barnett AH, Burger J, Johns D, Brodows R, Kendall DM, Roberts A, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007; 29: 2333-2348.
37. Davis SN, Johns D, Maggs D, Xu H, Northrup JH, Brodows RG. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients with type 2 diabetes treated with insulin in combination with oral antidiabetes agents. Diabetes Care 2007; 30: 2767-2772.
38. Nauck MA, Duran S, Kim D, Johns D, Northrup J, Festa A, et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007; 50: 259-267.
39. Bergenstal R, Lewin A, Bailey T, Chang D, Gylvin T, Roberts V; NovoLog Mix-vs.-Exenatide Study Group. Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 70/30 versus exenatide in subjects with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with metformin and a sulfonylurea. Curr Med Res Opin 2009; 25: 65-75.
40. Marre M, Show J, Brändle M , Bebakar WMW, Kamaruddin NA, Strand J, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26: 268-278.
41. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah NS, Tankova T, Mitha IH, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD-2 study. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.
42. Garber A, Henry R, Ratner R, Garcia-Hernandez PA, Rodriguez-Pattzi H, Olvera-Alvarez I, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373: 473-481.
43. Zinman B, Gerich J, Buse JB, Lewin A, Schwartz S, Raskin P, et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224-1230.
44. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S, et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): A randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52: 2046-2055.
45. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39-47.
46. Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals: Exenatide (marketed as Byetta) – 8/2008 Update. [document op het internet, geraadpleegd op 14 april 2010]. URL:  http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationfor
PatientsandProviders/ucm124713.htm
47. Food and Drug Administration.. Liraglutide (injection) for the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes [document op het internet, geraadpleegd op 15 januari 2010]. URL: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/
EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148659.pdf

48. Productinformatie saxagliptine (Onglyza®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
49. Productinformatie sitagliptine (Januvia®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
50. Productinformatie vildagliptine (Galvus®) via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
51. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, Gross JL, Duan RY, Ravichandran S, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32: 1649-1655.
52. Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, Xu Z, Allen E, Chen R. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 611-622.
53. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R; CV181-040 Investigators. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009; 63: 1395-1406.
54. Hollander P, Li j, Allen E, Chen R; the CV181-013 Investigator. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes and inadequate control on thiazolidinedione alone. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4810-4819.
55. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch C. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD006739.
56. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug-naïve patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2007; 24: 955-961.
57. Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals – Acute pancreatitis and sitagliptin (marketed as Januvia and Janumet) [document op het internet, geraadpleegd op 14 april 2010]. URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm183764.htm