Ivabradine bij stabiele angina pectoris zonder hartfalen

PublicatieNr. 11 - 28 november 2014
Jaargang48
RubriekNieuwe onderzoeken
Auteurdr A.J.F.A. Kerst
Pagina's125-126

Achtergrond. Ivabradine (Procoralan®) verlaagt de hartfrequentie door remming van de diastolische depolarisatie in de sinusknoop, zonder beïnvloeding van verdere prikkelvorming of -geleiding.1 Het middel is in 2005 geregistreerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij patiënten met een sinusritme die een contra-indicatie of intolerantie voor β-blokkers hebben of in combinatie met β-blokkers indien β-blokkers alleen onvoldoende effectief zijn en de hartfrequentie meer dan 60 slagen per minuut bedraagt.1 De European Medicines Agency (EMA) eiste daarvoor een aangetoond antiangineus effect met een betere inspanningstolerantie in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek van langere duur en vergeleken met placebo (Gebu 2006; 40: 70-71). Nadien bleek ivabradine niet minder antiangineus werkzaam te zijn dan atenolol (merkloos) en amlodipine (merkloos, Norvasc®), terwijl over de werkzaamheid van combinaties van ivabradine met antiangineuze middelen geen onderzoek beschikbaar was (Gebu 2008; 42: 19-20).
Ivabradine is ook onderzocht voor de behandeling van hartfalen: bij ruim 6.000 patiënten met hartfalen met een ejectiefractie groter of gelijk aan 35% en een hartfrequentie hoger dan 70/min. werd een significante vermindering van de cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopname wegens hartfalen gevonden.2
Ook in een posthoc-analyse van een ander onderzoek leek een grote subgroep patiënten met stabiel coronairlijden, lichte linkerkamerdysfunctie en een hartfrequentie hoger dan 70/min., een betere overleving te hebben.3 Vandaar dat dezelfde onderzoeksgroep nu ook, in een door de fabrikant van ivabradine gesponsord onderzoek, bij patiënten met stabiele angina pectoris wilde nagaan of ivabradine door vermindering van de hartfrequentie de kans op cardiovasculaire sterfte of niet-dodelijk hartinfarct kon verminderen.4
Overigens is de vraag gewettigd of het voor een middel dat is geregistreerd voor de behandeling van angina pectoris, noodzakelijk is dat verminderde cardiovasculaire sterfte ook wordt bewezen.5 Verder is een hogere hartfrequentie bij angina pectoris een ’marker’ van cardiovasculair risico, maar met een andere ontstaanswijze dan bij hartfalen.
Methode. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease: SIGNIFY) met een gemiddelde vervolgduur van 28 maanden werden 19.002 patiënten van 55 jaar en ouder (gem. 65 jr.) met stabiele angina pectoris zonder hartfalen en met een sinusritme en een hartfrequentie groter of gelijk aan 70/min. gerandomiseerd naar een behandeling met ivabradine 2 dd 10 mg of placebo. De dosis werd aangepast als de hartslag lager dan de bedoelde 55 tot 60 per minuut kwam. Ruim 12.000 van hen had klachten die hun activiteit beperkten (≥klasse II volgens de classificatie van de ’Canadian Cardiovascular Society’ (CCS), lopend van I tot IV, overeenkomend met die van de New York Heart Association (NYHA)). 73% van de patiënten had eerder een myocardinfarct gehad en 68% een coronaire revascularisatieprocedure ondergaan. De standaardbehandeling werd volgens de richtlijnen voortgezet met zo nodig acetylsalicylzuur (merkloos, Aspirine®), statinen, ACE-remmers en β-blokkers.
Resultaat. In de ivabradinegroep was de surrogaatparameter hartfrequentie gemiddeld tien slagen lager (60 vs. 70 per min.), maar na gemiddeld 28 maanden was er geen significant verschil in de incidentie van het primaire eindpunt, samengesteld uit cardiovasculaire sterfte of niet-dodelijk hartinfarct (6,8 vs. 6,4%). In de subpopulatie met angina pectoris klasse CCS ≥II was er met ivabradine iets meer verschuiving naar een lagere klasse (24,0 vs. 18,8%). In dezelfde subpopulatie met inspanningsbeperkende angina pectoris (63%) was er met ivabradine zelfs een toename van het primaire eindpunt, cardiovasculaire sterfte of hartinfarct (7,6 vs. 6,5%, benaderd relatief risico RR 1,18 [95%BI=1,03-1,35]). Ivabradine verhoogde het voorkomen van zowel symptomatische (17,9 vs. 1,2%) als asymptomatische (11 vs. 1,3%) bradycardie.
Conclusie onderzoekers. Bij patiënten met stabiel coronairlijden zonder klinisch hartfalen geeft toevoeging van ivabradine aan de standaardtherapie geen verbetering van het cardiovasculaire risico.

Plaatsbepaling
Gebaseerd op de uitkomsten van dit onderzoek is het gebruik van ivabradine niet aanbevolen bij patiënten met een stabiele angina pectoris, die niet tevens klinische symptomen van hartfalen hebben. Opgemerkt moet nog worden dat de gebruikte dosering van ivabradine in dit onderzoek hoog was: de aanbevolen maximale dagdosering bedraagt 2 dd 7,5 mg en de ’Defined Daily Dose’ (DDD) bedraagt 10 mg. Op grond van het farmacologische werkingsmechanisme kwam volgens verwachting bij gebruikers van ivabradine vaker bradycardie voor.
In Gebu 2011; 45: 97-104 werd overigens vastgesteld dat er geen gerandomiseerd onderzoek van ivabradine is gepubliceerd waarin het middel is onderzocht bij de geregistreerde indicatie, namelijk bij patiënten die een contra-indicatie of intolerantie voor β-blokkers hebben. Dat onderzoek is er nog steeds niet.

Literatuurreferenties
1.
Productinformatie ivabradine (Procoralan®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. Swedberg K, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT). Lancet 2010; 376: 875-885.
3. Fox K, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina. Eur Heart J 2009; 30: 2337-2345.
4. Fox K, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 1091-1099.
5. Ohman EM, et al. The challenges with chronic angina [redactioneel]. N Engl J Med 2014; 371: 1152-1153.