Lithium en zwangerschap

PublicatieNr. 11 - 29 november 2017
Jaargang51
RubriekOpnieuw bezien
Auteurdr A. L. M. Kerremans
Pagina's91-92

Achtergrond. Van alle vrouwen in de vruchtbare levensfase heeft 1-1,5% een bipolaire stoornis. Lithium is een effectieve stemmingsstabilisator en het middel van eerste keus bij de behandeling van een bipolaire stoornis.
Het gebruik van lithium in het eerste trimester van de zwangerschap, de fase van de embryogenese, is sinds begin jaren ’70 in verband gebracht met hartafwijkingen in het algemeen en met een specifieke aangeboren afwijking, de Ebstein’s anomalie, in het bijzonder. Hierbij is de tricuspidaalklep van slechte kwaliteit en is te laag ingeplant met een te kleine rechterventrikel. Gevolgen hiervan zijn o.a. verminderde inspanningstolerantie en ritmestoornissen. De prevalentie van deze afwijking in de populatie is laag (circa 0,6/10.000 geboorten).
Registers, patiëntcontrole-onderzoeken en kleinere prospectieve onderzoeken, gepubliceerd in de laatste decennia, gaven sterk wisselende resultaten, variërend van geen tot een sterk verhoogd risico op hartafwijkingen bij gebruik van lithium door de aanstaande moeder. Het recente, hier beschreven retrospectieve cohortonderzoek van ‘big data’ vanuit Harvard (Boston) geeft meer duidelijkheid.1
Het onderzoek. De auteurs analyseerden de declaraties aan Medicaid, de ziektekostenverzekering voor armere Amerikanen. Zij vonden in dat bestand voldoende bruikbare gegevens over 1.325.563 zwangerschappen van 2000 tot 2010 die eindigden met de geboorte van een levend kind.
Zij troffen documentatie (declaraties) aan over 663 zwangerschappen met lithiumgebruik in het eerste trimester, als controlegroepen werden zwangerschappen gebruikt met blootstelling aan lamotrigine (ook gebruikt als stemmingsstabilisator, n=1.945) of zonder blootstelling aan een van beide middelen.
Hartafwijkingen werden vastgesteld bij 16 van de 663 aan lithium blootgestelde baby’s (2,41%), bij 27 van de 1.945 aan lamotrigine blootgestelde kinderen (1,39%) en bij 15.251 van de aan geen van beide middelen blootgestelde nakomelingen (1,15% van 1.322.955).
Omdat de lithiumgebruikende moeders in nogal wat opzichten verschilden van de andere twee groepen, werden op deze ruwe getallen geavanceerde statistische bewerkingen losgelaten. Zo werd gecorrigeerd voor hogere leeftijd, voor vaker blank, voor psychiatrisch patiënt zijn, voor meer gebruik van pijnstillers enzovoort. Na toepassing van deze correcties was het aangepaste relatieve risico voor lithiumgebruiksters 1.65 (95%BI=1.02-2.68) ten opzichte van niet-gebruiksters en 2,25 (1.17-4.34) ten opzichte van lamotriginegebruiksters. Dit betekent één baby met aangetoonde hartafwijking meer per 100 geboren kinderen (0,95 [-0,22-2.12]). Het aangepaste relatieve risico voor andere, niet-cardiale aangeboren afwijkingen verschilde niet significant bij lithiumblootstelling met de beide controlegroepen: 1.22 (0.81-1.84).
De specifiek aan lithium toegeschreven hartafwijking Ebstein’s anomalie was bij geen enkele van de 663 aan lithium blootgestelde baby’s gecodeerd, wel algemener declaratiecodes voor afwijkingen aan de rechter hartshelft. Bij gebruik van deze codes was het herberekende relatieve risico op ‘lithiumgeassocieerde rechter hartafwijkingen’ 2,66 (1.00-7.06) ten opzichte van niet blootgestelde kinderen. De incidentie van een afwijking aan de rechter hartshelft was 0,60% bij lithiumblootstelling en 0,18% in de controlegroep zonder medicatie.
Op basis van de receptgegevens kon ook een dosisresponscurve worden geconstrueerd.
Bij gebruik tot 600 mg lithium per dag was het relatieve risico 1.11 (0.46-2.64), bij 600-900 mg was het 1.60 (0.67-3.80) en bij meer dan 900 mg pas significant 3.22 (1.47-7.02). De auteurs concluderen dat er een lithiumgeassocieerd risico op (rechter)hartafwijkingen is, maar veel kleiner dan eerdere schattingen en het risico is, zoals verwacht, dosisafhankelijk.

Plaatsbepaling

  • Lithium is het middel van eerste keus bij de behandeling van een bipolaire stoornis en is hiermee al bijna zeventig jaar een zeer belangrijke en veel gebruikte stemmingsstabilisator, ook bij mensen in de vruchtbare leeftijd. Desondanks is onze kennis over het optreden van teratogene effecten onvolledig. Zo gaat bovenstaand onderzoek alleen over lithiumgebruikende aanstaande moeders, niet over gebruik bij aanstaande vaders.
  • Risico-inschattingen op aangeboren hartafwijkingen bij lithiumgebruik, tot op heden vooral gebaseerd op spontane meldingen, registers met aangeboren hartafwijkingen en patiëntcontrole-onderzoeken en nu dus via gebruik van ‘big data’ lopen erg uiteen.
    Zo werd het risico vanuit het oude onofficiële International Register of Lithium babies geschat als 400 maal verhoogd.1
    De hier besproken grote cohortstudie toont een gering verhoogd risico op hartafwijkingen bij kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan lithium (2,41% versus 1,15% in de controlegroep). Vooral afwijkingen aan de rechter hartshelft (RVOTO) kwamen meer voor (0,6% versus 0,18%).
  • Als patiënten uitgebreid gaan zoeken op internet, zullen ze ook deze hoge risico’s tegenkomen (Lancet 1974 en JAMA 1994). Het is goed ze dan te kunnen melden dat er veel recenter en geruststellender gegevens zijn.
  • Het is belangrijk de resultaten van dit grote onderzoek te bespreken met vrouwen die kinderwens hebben en lithium gebruiken. De risico’s lijken in elk geval niet erg groot te zijn en moeten worden afgewogen tegen de grote kans op psychische decompensatie, wanneer bij een bipolaire stoornis geen medicatie wordt gebruikt (66% in de postpartum periode).
  • Het potentieel nadelige effect van lithium is dosisafhankelijk en treedt op bij een dagdosis van meer dan 600 mg. In dat kader is het relevant de dosis rond conceptie en in het eerste trimester zo laag mogelijk te houden.
  • Niet starten met lithium of stoppen met lithium om dit geringe teratogene risico voor het kind te ontlopen is dus veel riskanter voor de vrouw dan doorgaan met zo laag mogelijke dosis.2
  1. Patorno E, et al. Lithium use in pregnancy and the risk of cardiac malformations.  N Engl J Med 2017; 376: 2245-2254 en N Engl J Med 2017; 377: 893.
  2. Di Florio A, et al. N Engl J Med 2017; 377: 893.