Medicamenteuze behandeling van stabiele angina pectoris

PublicatieNr. 9 - 9 september 2011
Jaargang45
RubriekHoofdartikel
Auteurprof. dr F.W.A. Verheugt
Pagina's97-108

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Stabiele angina pectoris is de meest voorkomende klinische uiting van ischemisch hartlijden. De oorzaak ervan is een dysbalans tussen de zuurstofvraag van en het -aanbod aan het myocard. Dit leidt tot typische klachten, zoals pijn of een drukkend gevoel op de borst, en kortademigheid, voornamelijk tijdens inspanning of bij emoties. Voor de medicamenteuze behandeling komen in aanmerking b-blokkers, calciumantagonisten en nitraten, alsmede ivabradine en ranolazine. (Gebu 2011; 45: 97-104).

 

Inleiding

Terug naar boven

In Gebu 1987; 21: 17-22 is voor de laatste keer aandacht besteed aan de medicamenteuze behandeling van angina pectoris. Sindsdien zijn nieuwe geneesmiddelen in de handel gebracht en zijn er diverse onderzoeken gepubliceerd. Een nieuw overzicht is derhalve op zijn plaats.
Stabiele angina pectoris, waarvan wordt gesproken als het klachtenpatroon voorspelbaar is over een langere tijd, is de meest voorkomende klinische uiting van ischemisch hartlijden. De prevalentie van angina pectoris stijgt sterk met de leeftijd. In 2009 werd de incidentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk geschat op 2,8 per 1.000 personen en was het hoogst bij personen van 75 jaar en ouder (13,2 per 1.000).1 De aandoening wordt veroorzaakt door atherosclerose van de coronairarteriën. Door de vernauwingen in dit vaatstelsel kunnen episoden van een dysbalans tussen zuurstofvraag en -aanbod ontstaan.
Dit artikel beperkt zich tot de medicamenteuze behandeling van stabiele angina pectoris en daarbij worden alleen de resultaten van gerandomiseerde en bij voorkeur dubbelblinde onderzoeken besproken die zijn gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van peer review hanteren. Buiten beschouwing blijven onderzoeken waarin een medicamenteuze behandeling wordt vergeleken met niet-medicamenteus ingrijpen (bv. percutane coronaire interventie (PCI) ofwel een dotterbehandeling, of de plaatsing van een geneesmiddelenafgevende stent). Er zal nader worden ingegaan op de pathofysiologie, het natuurlijke beloop, het klinische beeld, de diagnostiek, de farmacologie en met name op de medicamenteuze behandeling. Het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en borstvoeding blijft buiten beschouwing, aangezien angina pectoris vrijwel niet voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Ten slotte volgt de plaatsbepaling.

 

Pathofysiologie, natuurlijk beloop, klinisch beeld en diagnostiek

Terug naar boven

 

Pathofysiologie van angina pectoris. Bij angina pectoris is er sprake van een dysbalans tussen de zuurstofvraag van en het zuurstofaanbod aan het myocard. Deze dysbalans ontstaat als de zuurstofvraag toeneemt of het -aanbod afneemt.2 De zuurstofvraag kan toenemen wanneer de gemiddelde arteriële druk of het hartminuutvolume, het product van het slagvolume en de hartfrequentie, toeneemt. Als de druk waartegen de linkerventrikel het bloed in de aorta moet pompen, de ’afterload’ ofwel nabelasting, toeneemt, neemt de zuurstofvraag eveneens toe. Hiervan is bijvoorbeeld sprake bij hypertensie of bij een aortaklepstenose. Daarnaast wordt de zuurstofvraag bepaald door de wandspanning van de linkerventrikel. Als de ’preload’, ook wel de vullingsdruk of de einddiastolische linkerventrikeldruk genoemd, toeneemt, neemt de wandspanning en daarmee de zuurstofbehoefte toe.2
Het zuurstofaanbod aan het hart is voornamelijk afhankelijk van de doorbloeding van het myocard die bijna uitsluitend tijdens de diastole plaatsvindt. De diastolische bloeddruk en de weerstand van het coronaire vaatbed bepalen de mate van doorbloeding. Bij een toegenomen weerstand, waarvan sprake is bij een vernauwing van de coronairarteriën door atherosclerose, neemt de doorbloeding af.2 Een verminderd zuurstofaanbod kan tevens worden veroorzaakt door anemie.
Natuurlijk beloop coronaire atherosclerose. Het natuurlijke beloop van coronaire atherosclerose bestaat uit afzetting van cholesterol in de vaatwand gevolgd door een reparatieproces dat leidt tot vaatvernauwing. Aanvankelijk veroorzaakt dit geen symptomen totdat bij een verhoogde zuurstofvraag (bv. tijdens inspanning en bij emoties) zuurstofnood optreedt, leidend tot myocardischemie. In het ergste geval raakt een vat geheel afgesloten, waardoor het achterliggende weefsel langdurig ischemisch wordt: het infarct.
Klinisch beeld. De ischemie van het myocard uit zich in typische klachten van pijn of een drukkend gevoel op de borst, in de armen of de kaken en soms tussen de schouderbladen, kortademigheid bij inspanning (dyspnoe d’éffort), of een combinatie daarvan bij een verhoogde zuurstofvraag, bijvoorbeeld tijdens inspanning of bij emoties. De klachten nemen af in rust of bij het afnemen van de emoties. Met name bij vrouwen, patiënten ouder dan 75 jaar en patiënten met diabetes mellitus komen vaak minder typische klachten, zoals moeheid, voor.3
Het klachtenpatroon kan worden ingedeeld volgens de classificatie van de ’New York Heart Association’ (NYHA, zie kader hieronder). Als de klachten niet meer voorspelbaar zijn, in korte tijd in ernst zijn toegenomen of optreden bij geringere inspanning of in rust, is sprake van instabiele angina pectoris.3

Indeling stabiele angina pectoris volgens de NYHA.
I. Geen klachten of alleen klachten bij overmatig zware inspanning.
II. Geen klachten in het dagelijkse leven, maar wel bij flinke inspanning.
III. Klachten bij normale dagelijkse activiteiten.
IV. Klachten bij geringe inspanning en in rust.

Diagnostiek. De anamnese is het belangrijkste gegeven bij het stellen van de diagnose. Aangezien angina pectoris een uiting is van vaatlijden (zie kader, pag. 103), moeten ook andere risicofactoren worden geanalyseerd. Verder kunnen diagnostische hulpmiddelen, zoals een inspanningstest met een elektrocardiogram (ECG), behulpzaam zijn bij het stellen van de diagnose.3

 

Farmacologie

Terug naar boven

Bij de behandeling van angina pectoris worden β-blokkers, calciumantagonisten, nitraten en een groep overige middelen, waaronder ivabradine en ianolazine, toegepast. Al deze geneesmiddelen verlagen de zuurstofvraag en verminderen zo de ischemie van het myocard.
De zuurstofconsumptie van het hart wordt onder meer bepaald door de hartfrequentie, de bloeddruk en de contractiliteit van het myocard. β-blokkers verlagen de hartfrequentie, zowel in rust als bij inspanning. Daarnaast verlagen deze middelen de bloeddruk en de contractiliteit van het myocard, waardoor het zuurstofgebruik verder afneemt.2 4
Calciumantagonisten hebben een anti-ischemische werking doordat ze de bloeddruk verlagen door verwijding van de arteriën, waardoor de afterload afneemt. Dit geldt met name voor de dihydropyridinen (bv. nifedipine). De niet-dihydropyridinen diltiazem en verapamil verlagen de hartfrequentie en de contractiliteit, waardoor de zuurstofvraag wordt verlaagd, en hebben in mindere mate een effect op de vaten.2 4
Nitraten hebben een direct vaatverwijdend effect. In lage dosering verwijden nitraten de veneuze bloedvaten waardoor de preload afneemt. In hoge doseringen verwijden ze de arteriële bloedvaten, waardoor de afterload afneemt. Dit geldt niet voor atherosclerotische vaten. Nitraten hebben geen directe invloed op de hartfrequentie en de contractiliteit. Bij gebruik van nitraten kan tolerantie optreden, zodat steeds een therapievrije periode moet worden ingelast (zie kader, pag. 101).
Ivabradine remt de hartfrequentie door beïnvloeding van de sinusknoop, ofwel de sinoatriale (SA)-knoop, waardoor de zuurstofvraag afneemt. Van ranolazine is het werkingsmechanisme niet volledig opgehelderd. Aangenomen wordt dat ranolazine de relaxatie van het myocard verbetert.2 4

 

β-blokkers

Terug naar boven

Geneesmiddelen en geregistreerde indicatie. De belangrijkste geregistreerde indicaties van β-blokkers zijn de onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris, hypertensie en hartritmestoornissen.4 In tabel 1 (zie pag. 104) zijn alle b-blokkers opgenomen die zijn geregistreerd voor de indicatie angina pectoris.
Werkzaamheid onderhoudsbehandeling. β-blokkers als monotherapie. Er zijn enkele gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van β-blokkers bij de behandeling van stabiele angina pectoris. De onderzoeken waren van slechte methodologische kwaliteit en de werkzaamheid was niet getoetst op klinische eindpunten. Deze onderzoeken worden niet besproken. Opvallend was dat in sommige onderzoeken een hoog placebo-effect werd gevonden. Zo was in één gerandomiseerd onderzoek (n=191, 24 wk.) zowel bij propranolol als placebo het aantal aanvallen af met 70% afgenomen.5
β-blokkers vergeleken met calciumantagonisten. Er is een niet door fabrikanten gesponsorde meta-analyse gepubliceerd waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van β-blokkers, calciumantagonisten en nitraten bij de behandeling van stabiele angina pectoris zijn vergeleken.6 In deze meta-analyse werden gerandomiseerde en gekruiste onderzoeken opgenomen die ten minste één week duurden en rapporteerden over één of meer van de volgende uitkomstmaten: overlijden door cardiale oorzaken, myocardinfarct, uitval vanwege bijwerkingen, de frequentie van angina pectorisaanvallen, de frequentie van het gebruik van nitroglycerine en de inspanningsduur. Er werden ook open onderzoeken ingesloten. 90 onderzoeken voldeden aan de insluitcriteria, en in 72 onderzoeken (gem. duur 8 wk.) werden β-blokkers en calciumantagonisten vergeleken. Er was geen significant verschil in overlijden en myocardinfarcten tussen patiënten die werden behandeld met β-blokkers of calciumantagonisten. Patiënten die werden behandeld met β-blokkers hadden significant minder vaak angina pectorisaanvallen en staakten significant minder vaak de behandeling vanwege bijwerkingen dan patiënten die met calciumantagonisten werden behandeld. De auteurs concluderen dat β-blokkers dezelfde klinische uitkomsten opleveren als calciumantagonisten, maar minder bijwerkingen geven bij patiënten met stabiele angina pectoris.6 Een beperking van deze meta-analyse is dat tevens open onderzoeken werden ingesloten. Gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken hebben de voorkeur.

β-blokkers geven dezelfde klinische uitkomsten als calciumantagonisten maar minder bijwerkingen bij patiënten met stabiele angina pectoris.

Tevens is er een door de fabrikant van ivabradine gesponsorde meta-analyse gepubliceerd waarin de werkzaamheid van monotherapie direct is vergeleken met een combinatietherapie bij patiënten met stabiele angina pectoris.7 In deze meta-analyse werd de werkzaamheid niet getoetst aan de hand van klinische uitkomstmaten maar met inspanningsparameters. Er werden 32 onderzoeken ingesloten, waarvan 22 de vergelijking van β-blokkers als monotherapie en die van β-blokkers en calciumantagonisten als combinatietherapie betroffen, en tien die van calciumantagonisten als monotherapie en calciumantagonisten en β-blokkers als combinatietherapie. De resultaten toonden dat als calciumantagonisten werden toegevoegd aan een monotherapie van β-blokkers de tijd tot het optreden van ischemie (gedefinieerd als 1 mm ST-depressie op het ECG) (8%), de totale inspanningsduur (5%) en de tijd tot het optreden van angina pectoris (12%) significant toenamen vergeleken met een β-blokker alleen. Als daarentegen een β-blokker werd toegevoegd aan een behandeling met een calciumantagonist, nam alleen de tijd tot het optreden van 1 mm ST-depressie op het ECG significant toe (9%) vergeleken met een calciumantagonist als monotherapie. Deze effecten waren alleen aantoonbaar als er binnen zes uur na inname van de medicatie werd gemeten. De auteurs concluderen dat de combinatie van een β-blokker en een calciumantagonist significant werkzamer is dan monotherapie met één van beide middelen.7 Dit effect is echter gering. Er waren onvoldoende gegevens beschikbaar over de combinatie met nitraten.
β-blokkers vergeleken met nitraten. In de eerder beschreven meta-analyse werden zes gerandomiseerde onderzoeken ingesloten waarin β-blokkers werden vergeleken met nitraten.6 De onderzoekers concludeerden dat dit aantal te weinig was om betrouwbaar de langetermijnwerkzaamheid op klinische eindpunten (bv. overleving, myocardinfarct) en de bijwerkingen te vergelijken.6
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 37 patiënten is de werkzaamheid van atenolol vergeleken met nicorandil.8 Na zes weken was er tussen beide middelen geen significant verschil in de toename van de inspanningstolerantie (resp. 2,37 en 2,45 min.).8 Een vergelijking met placebo is niet beschikbaar.
β-blokkers vergeleken met andere middelen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 158 patiënten die β-blokkers gebruikten en het gebruik ervan staakten, is de werkzaamheid van atenolol vergeleken met ranolazine.9 Na één week behandelen was er geen significant verschil in de tijd tot het optreden van het primaire eindpunt angina bij inspanning, respectievelijk 40 en 50 seconden in vergelijking met placebo.9
Bijwerkingen. Veel voorkomende bijwerkingen van β-blokkers zijn onder meer vermoeidheid, koude extremiteiten, bradycardie, hypotensie en bronchospasmen.4 10 Voorts kunnen β-blokkers de symptomen van hypoglykemie maskeren bij patiënten met diabetes mellitus en kunnen ze het herstel hieruit vertragen. Verergering van angina pectoris kan soms optreden door een verminderde perfusie van de coronaire vaten.4
Interacties en contra-indicaties. Als een α-blokker (voor de behandeling van benigne prostaathyperplasie) wordt toegevoegd aan een β-blokker kan acute hypotensie optreden.4 De combinatie met diltiazem of verapamil versterkt de remmende werking op de atrioventriculaire (AV)-geleiding met als gevolg bradycardie, AV-blok en hypotensie. Het effect van selectieve β-blokkers op de β2-receptor is te verwaarlozen en deze middelen kunnen veilig worden gebruikt door patiënten met een matig-ernstige vorm van astma of COPD (Gebu 2003; 37: 42-43). Ofschoon uit een recent gepubliceerd retrospectief cohortonderzoek bleek dat β-blokkers, vooral cardioselectieve β1-blokkers, de mortaliteit en exacerbaties verminderen bij patiënten met COPD zonder nadelig effect op de longfunctie, ontbreekt bewijs uit gerandomiseerd onderzoek (Gebu 2011; 45: 106-107).4 
Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van β-blokkers zijn cardiogene shock, hartfalen dat onvoldoende onder controle is, tweede- en derdegraads AV-blok, (sinus)bradycardie (<50 slagen per min.) en hypotensie.4

 

Calciumantagonisten

Terug naar boven

Geneesmiddelen en geregistreerde indicatie. Calciumantagonisten zijn onder meer geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris. Onderscheiden worden twee groepen calciumantagonisten, de dihydropyridinen (bv. nifedipine) en de niet-dihydropyridinen diltiazem en verapamil.4
Werkzaamheid onderhoudsbehandeling. Ofschoon de onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris één van de belangrijkste indicaties is voor calciumantagonisten, is de werkzaamheid van deze middelen alleen vastgesteld op het beloop van de klachten, maar niet op de prognose (Gebu 1996; 30: 51-57). Er is geen gunstig effect aangetoond van calciumantagonisten op harde eindpunten, zoals mortaliteit en (re)infarct. In Gebu 1996; 30: 51-57 werd geconcludeerd dat de ruime toepassing die calciumantagonisten in de praktijk hebben gevonden in geen verhouding staat tot de bewezen positieve effecten van deze middelen. Sinds deze publicatie in het Geneesmiddelenbulletin zijn enkele onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van calciumantagonisten bij stabiele angina pectoris.11 12
Calciumantagonisten als monotherapie. Kortwerkende calciumantagonisten hebben een ongunstig hemodynamisch profiel en dienen niet als monotherapie te worden toegepast bij coronaire ziekten en bij hypertensie (Gebu 1996; 30: 51-57).13 Het veiligheidsprofiel van langwerkende calciumantagonisten bij patiënten met coronaire hartziekten is in een onafhankelijk uitgevoerde meta-analyse onderzocht.14 Gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken werden opgenomen in de meta-analyse als zij ten minste één jaar duurden en gegevens rapporteerden op harde eindpunten. 15 onderzoeken met in totaal 47.694 patiënten voldeden aan de insluitcriteria. In vergelijking met de controlegroepen (m.n. placebo (10 ond.) of ACE-remmers en β-blokkers (7 ond.)) was er geen significant verschil met calciumantagonisten op de eindpunten mortaliteit ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct en hartfalen. Wel was er een significante reductie van het risico op CVA (relatief risico RR 0,79 [0,70-0,89]) en van het risico op angina pectoris (RR 0,82 [0,72-0,92]). Deze resultaten golden voor zowel de dihydropyridinen als de niet-dihydropyridinen.14
Calciumantagonisten vergeleken met β-blokkers. Dit is in de vorige paragraaf aan de orde geweest (pag. 98-99).
Calciumantagonisten vergeleken met nitraten. In de eerder beschreven meta-analyse werden calciumantagonisten en nitraten vergeleken in 12 kortdurende gerandomiseerde onderzoeken met kleine patiëntenaantallen.6 De auteurs concludeerden dat er onvoldoende gegevens beschikbaar waren om een betrouwbare vergelijking te maken wat betreft de langetermijnwerkzaamheid op klinische eindpunten en de bijwerkingen.6  
In een hierna gepubliceerd gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is de werkzaamheid van amlodipine vergeleken met isosorbidedinitraat bij 196 patiënten (gem. 72,1 jr.) met stabiele angina pectoris.11 Na 28 weken bleek dat de totale inspanningsduur significant meer was toegenomen in de groep die was behandeld met amlodipine in vergelijking met isosorbidedinitraat (112,2 vs. 32,2 sec.).11
Calciumantagonist toegevoegd aan bestaande anti-angineuze behandeling. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek is bij 7.665 patiënten (gem. vervolgduur 4,9 jr.) met stabiele angina pectoris de werkzaamheid onderzocht van de toevoeging van langwerkend nifedipine aan een bestaande anti-angineuze behandeling (vooral β-blokkers, nitraten, antihypertensiva en statinen).12 Het primaire gecombineerde eindpunt bestond uit overlijden, acuut myocardinfarct, refractaire angina pectoris, nieuw ontstaan hartfalen, invaliderend CVA en perifere revascularisatie. De uitkomsten op dit eindpunt verschilden niet-significant tussen beide behandelgroepen (4,6 vs. 4,75 per 100 patiëntjaren, resp. nifedipine en placebo). Van de talloze combinaties van de afzonderlijke eindpunten gaven de onderzoekers aan dat de combinatie van overlijden, elk cardiovasculair incident of cardiovasculaire procedure significant minder vaak voorkwam bij nifedipine dan bij placebo (RR 0,89 [0,83-0,95]). Er was echter geen significant verschil als alleen werd gekeken naar het aantal cardiovasculaire incidenten of alleen naar overlijden. Ofschoon de onderzoekers concluderen dat de toevoeging van langwerkend nifedipine veilig is en het de noodzaak tot coronaire angiografie en interventies vermindert, is dit slechts één uitkomst van een scala aan (gecombineerde) eindpunten.12 In Gebu 2009; 43: 33-34 werd geconcludeerd dat schattingen van het effect van een interventie die zijn gebaseerd op samengestelde eindpunten soms niet consistent zijn met die van de afzonderlijke eindpunten. Dat lijkt in dit onderzoek aan de orde te zijn. Samengestelde eindpunten worden vaak gebruikt als niet is aangetoond dat elk afzonderlijk eindpunt even belangrijk is (Gebu 2009; 43: 33-34). Voorts vielen meer patiënten uit ten gevolge van bijwerkingen in de nifedipinegroep (389 pat.) dan in de placebogroep (172 pat.). De bijwerking die het frequentst leidde tot uitval was perifeer oedeem (139 vs. 20, resp. nifedipine en placebo).12
Bijwerkingen. Perifere vasodilatatie bij gebruik van een calciumantagonist kan aanleiding geven tot duizeligheid, blozen, warmtegevoel, hoofdpijn, perifeer oedeem, hypotensie en (reflex)tachycardie. Deze bijwerkingen kunnen afnemen binnen enkele weken.4 10 Reflextachycardie en perifeer oedeem treden vooral op bij de dihydropyridinen. Daarnaast kunnen calciumantagonisten obstipatie en oesofageale reflux veroorzaken of verergeren. Bij diltiazem en verapamil komen voornamelijk bradycardie, AV-blok, hypotensie en verergering van hartfalen voor.4 10 Kortwerkend nifedipine wordt in verband gebracht met een verhoogde cardiale mortaliteit.4
Contra-indicaties en interacties. Calciumantagonisten zijn gecontraïndiceerd bij hypotensie en cardiogene shock. Diltiazem en verapamil zijn daarnaast gecontraïndiceerd bij linkerventrikelfalen, ernstige bradycardie (<40 slagen per min.) en tweede- of derdegraads AV-blok. Bij patiënten met afwijkingen aan de sinusknoop (bv. sicksinussyndroom) is het gebruik ervan gecontraïndiceerd omdat het kan leiden tot onderbreking van de prikkelvorming in de sinusknoop, ofwel sinusarrest, met als gevolg bradycardie. Eveneens zijn diltiazem en verapamil gecontraïndiceerd bij patiënten met het pre-excitatiesyndroom (wolff-parkinson-white-syndroom) en tevens atriumflutter of -fibrilleren, omdat ze in zeldzame gevallen een levensbedreigende toename van de hartfrequentie kunnen veroorzaken.4
Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en dit metabolisme wordt vertraagd door remmers van dit enzym (bv. cimetidine, claritromycine, ketoconazol en grapefruitsap). Daarnaast remmen diltiazem en verapamil zelf ook CYP3A4. Proteaseremmers remmen het metabolisme van calciumantagonisten waardoor de plasmaconcentratie stijgt.
Bij de toevoeging van een α-blokker aan een calciumantagonist kan het acute hypotensieve effect van de eerste worden versterkt.4 De remmende werking op de AV-geleiding van de niet-dihydropyridinen wordt versterkt door β-blokkers (zie vorige paragraaf, pag. 99). Als diltiazem of verapamil wordt toegevoegd aan digoxine kan de plasmaconcentratie van digoxine stijgen. Bovendien remmen zowel de niet-dihydropyridinen als digoxine de AV-geleiding. Voor zowel de interactie met de β-blokkers als digoxine geldt dat de combinatie met diltiazem of verapamil bewust kan worden toegepast.4

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van een aanvalsbehandeling met isosorbidedinitraat en nitroglycerine.

 

Nitraten

Terug naar boven

Geneesmiddelen, geregistreerde indicaties en toedieningsvormen. Bij een acute aanval van angina pectoris of de profylaxe daarvan zijn isosorbidedinitraat als sublinguaaltablet en een nitroglycerinespray geregistreerd.4 Voor de onderhoudsbehandeling zijn de orale nitraten isosorbidedinitraat, isosorbidemononitraat en het transdermaal toe te dienen nitroglycerine geregistreerd. Nicorandil is geregistreerd voor de behandeling van angina pectoris als β-blokkers onvoldoende werkzaam of gecontraïndiceerd zijn.4
Werkzaamheid aanvalsbehandeling. Van isosorbidedinitraat en nitroglycerine zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken of meta-analysen van gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid van een aanvalsbehandeling gepubliceerd.
Werkzaamheid onderhoudsbehandeling. Nitraten als monotherapie. Naar de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met isosorbidedinitraat of isosorbidemononitraat zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken of meta-analysen daarvan gepubliceerd. Van isosorbidedinitraat is wel onderzoek verricht bij geselecteerde patiëntengroepen of patiëntenseries waaruit werkzaamheid bleek van de orale toedieningsvorm.15 Van transdermaal nitroglycerine zijn slechts enkele kleine en kortdurende gerandomiseerde onderzoeken van slechte kwaliteit gepubliceerd. Opmerkelijk is dat van nicorandil geen onderzoek is gepubliceerd bij de indicatie waarvoor het is geregistreerd, namelijk als β-blokkers onvoldoende werkzaam of gecontraïndiceerd zijn.
Nitraten vergeleken met andere middelen. In enkele gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken werd nicorandil vergeleken met β-blokkers (atenolol8 en metoprolol16) en isosorbidemononitraat17. De resultaten van deze kortdurende onderzoeken, met geringe aantallen patiënten, toonden dat nicorandil een vergelijkbare werkzaamheid had als de middelen waarmee het werd vergeleken.
Nitraten toegevoegd aan bestaande anti-angineuze behandeling. In een industriegesponsord gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd de werkzaamheid van nicorandil, toegevoegd aan een bestaande anti-angineuze behandeling (m.n. nitraten, β-blokkers en calciumantagonisten), onderzocht bij een geselecteerde patiëntengroep met stabiele angina pectoris en een hoog cardiovasculair risico (n=5.126).18 Na een gemiddelde vervolgduur van 1,6 jaar bereikten significant minder patiënten in de nicorandilgroep het primaire eindpunt, één van de vele (gecombineerde) eindpunten bestaande uit cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname vanwege pijn op de borst, dan in de placebogroep (13,1 vs. 15,5%). De beperkingen van onderzoek met meerdere (gecombineerde) eindpunten is in dit artikel al aan de orde geweest. Meer patiënten staakten het onderzoek in de nicorandil- dan in de placebogroep (39,1 vs. 31,6%), maar de onderzoekers verzuimden te vermelden dat dit verschil significant is.18

Nitraattolerantie.
Nitraattolerantie houdt in dat nitraten hun anti-angineuze effect, namelijk het verlagen van de zuurstofvraag van het hart (zie ’Farmacologie’, pag. 98), kunnen verliezen. In de jaren zeventig en tachtig van de vorige eeuw werden hiervoor aanwijzingen gevonden in enkele kortdurende onderzoeken met kleine patiëntenaantallen. Met name orale preparaten, maar ook transdermale en intraveneuze toediening werden onderzocht.19
Het is niet volledig opgehelderd op welke manier er tolerantie optreedt.2 4 Om tolerantieontwikkeling te voorkomen, wordt in de praktijk aanbevolen om dagelijks een nitraatvrije periode van 8 tot 12 uur toe te passen, vaak gedurende de nacht.2 4 20 In de gepubliceerde onderzoeken met nitraten wordt veelal een nitraatvrije periode toegepast.

Veranderingen sinds Gebu 1987; 21: 17-22.
Sinds Gebu 1987; 21: 17-22 is veel veranderd in de behandeling van angina pectoris. Er zijn nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen en er zijn diverse onderzoeken gepubliceerd. Daarentegen zijn er ook geneesmiddelen niet meer beschikbaar, zoals nitroglycerinezalf voor onderhoudsbehandeling.
Thans wordt niet meer gesproken over de intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA) van de β-blokkers. Deze geneesmiddelen kunnen, behalve de voornaamste antagonistische werking op de β-receptor, partiële sympathicomimetische eigenschappen bezitten. Aangenomen werd dat middelen met ISA nadelige effecten konden hebben bij patiënten met angina pectoris, omdat deze de zuurstofbehoefte van het hart kunnen vergroten. In Gebu 1987; 21: 17-22 werd gesteld dat β-blokkers met deze eigenschappen geen voordelen hebben bij de behandeling van angina pectoris. Over de vetoplosbaarheid van de β-blokkers wordt eveneens niet meer gesproken. Lipofiele ofwel vetoplosbare β-blokkers kunnen de bloed-hersenbarrière gemakkelijker passeren dan niet-vetoplosbare β-blokkers en zouden daardoor op theoretische gronden mogelijk meer aanleiding geven tot centrale bijwerkingen. Lipofiliteit en ISA bleken vooral te worden ingezet in de marketing, maar bleken geen klinisch relevante effecten te vertegenwoordigen.
In de afgelopen jaren is het aantal dotterbehandelingen dat jaarlijks wordt uitgevoerd, toegenomen. Op basis van gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) blijkt dat in 2009 ruim 38.000 dotterbehandelingen zijn uitgevoerd. In 1995 waren dit er circa 13.000.21 Ook na een dotterbehandeling is medicamenteuze behandeling van angina pectoris noodzakelijk om de prognose te verbeteren.

Bijwerkingen. Door het vasodilaterende effect kunnen nitraten hoofdpijn, blozen, palpitatie, orthostatische hypotensie en duizeligheid veroorzaken. Verder komen vermoeidheid, asthenie en misselijkheid voor. Deze bijwerkingen komen vooral voor in het begin van de behandeling en nemen vaak af na aanpassing van de dosering of bij voortzetting van de behandeling. Nitraten kunnen daarnaast reflextachycardie en soms syncope veroorzaken.4 10 Bij continue toediening van nitraten, met uitzondering van nicorandil, treedt tolerantie op (zie kader pag. 101).4
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van nitraten zijn hypotensie, (cardiogene) shock en een verhoogde intracraniële druk. Bij ernstige anemie zijn nitraten gecontraïndiceerd vanwege het risico op methemoglobinemie.4
Het combineren van een nitraat met een fosfodiësteraseremmer (bv. sildenafil) kan een plotselinge en langdurige daling van de bloeddruk tot gevolg hebben en dient derhalve te worden vermeden.4

 

Overige middelen

Terug naar boven

Geregistreerde indicatie. Ivabradine is geregistreerd voor de behandeling van stabiele angina pectoris bij patiënten met een normaal sinusritme indien β-blokkers zijn gecontraïndiceerd of niet worden verdragen. Tevens is het geregistreerd in combinatie met β-blokkers bij patiënten die met een optimale dosis onvoldoende onder controle zijn en bij wie de hartfrequentie meer dan 60 slagen per minuut bedraagt. Ranolazine is geregistreerd als adjuvans bij de symptomatische behandeling van stabiele angina pectoris, indien eerstekeuzemiddelen (bv. β-blokkers) onvoldoende werkzaam zijn of niet worden verdragen.4 Ranolazine is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
Werkzaamheid. Ivabradine. Er zijn twee vergelijkende dubbelblinde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd van ivabradine (Gebu 2008; 42: 19-20).22 23 In het eerste onderzoek werd ivabradine gedurende 16 weken vergeleken met atenolol bij 939 patiënten met stabiele angina pectoris.22 In het tweede onderzoek werd ivabradine gedurende drie maanden vergeleken met amlodipine bij 1.195 patiënten met chronische stabiele angina pectoris.23 In beide onderzoeken gaven beide middelen een significante toename van de primaire uitkomstmaat inspanningsduur en was er geen significant verschil tussen de onderzochte middelen.22 23 Ivabradine werd in deze onderzoeken niet onderzocht conform de geregistreerde indicatie en het niet kunnen verdragen of het hebben van contra-indicaties voor β-blokkers behoorde niet tot de insluitcriteria.

De werkzaamheid van behandeling met β-blokkers, calciumantagonisten en nitraten (tripeltherapie) is niet onderzocht in gerandomiseerd onderzoek.

In één gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek werd ivabradine toegevoegd aan een behandeling met een β-blokker en vergeleken met placebo.24 889 patiënten werden gerandomiseerd. De inspanningsduur, het primaire eindpunt, nam significant toe in de ivabradinegroep met 24,3 seconden vergeleken met 7,7 seconden in de placebogroep. De onderzoekers spreken geen oordeel uit over de klinische relevantie. Het onderzoek kent enkele methodologische beperkingen. Zo gebruikten de onderzoekers een enkelblinde ’run-in’-fase, waarin een groot aantal patiënten uitvielen, onder meer vanwege bijwerkingen. De gegevens zijn geanalyseerd volgens het per-protocolprincipe, hetgeen tot een overschatting van het effect leidt. Bovendien werd de ’Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode toegepast, die eveneens tot vertekening van de resultaten kan leiden.24
Ranolazine. Er is geen vergelijkend onderzoek van ranolazine met ivabradine bij de geregistreerde indicatie gepubliceerd. Wel zijn er twee dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van ranolazine is onderzocht als toevoeging aan een behandeling met een β-blokker of een calciumantagonist, in vergelijking met placebo.25 26 In het eerste onderzoek werden 823 patiënten met ernstige chronische angina pectoris, die ondanks gebruik van atenolol, amlodipine of diltiazem angineuze klachten hielden, gerandomiseerd naar een behandeling met ranolazine 2 dd 750 of 1.000 mg of naar placebo.25 Deze dosering is hoger dan de geregistreerde aanvangsdosering van 2 dd 375 mg, die eventueel kan worden verhoogd tot 2 dd 750 mg. Ranolazine is geregistreerd als adjuvans als andere behandelingen onvoldoende werkzaam zijn. Patiënten werden echter nog niet behandeld met een maximale dosering van atenolol, amlodipine of diltiazem. Het middel werd dus niet conform de geregistreerde indicatie onderzocht. De resultaten toonden na 12 weken een significante toename van de inspanningsduur bij patiënten die ranolazine gebruikten in vergelijking met placebo (115,6 vs. 91,7 sec.). Het aantal angina-aanvallen en het gebruik van nitroglycerine nam eveneens significant af met gemiddeld één per week (van resp. 4,5 en 4) in vergelijking met placebo.25 In het tweede onderzoek werden 565 patiënten die ondanks maximale doseringen amlodipine klachten hielden, gerandomiseerd naar een behandeling met ranolazine 1.000 mg of naar placebo.26 Na zes weken hadden patiënten die ranolazine gebruikten significant minder angina-aanvallen (van 5,6 naar 2,9 per wk.) en gebruikten zij minder nitroglycerine (van 4,7 naar 2 per wk.).26 Ook in dit onderzoek werd een dosering gebruikt die hoger is dan de geregistreerde dosering. Hierdoor kunnen de resultaten met ranolazine in beide onderzoeken ten onrechte te gunstig zijn uitgevallen.
Bijwerkingen. De bijwerkingen van ivabradine komen deels overeen met die van de langwerkende nitraten en de calciumantagonisten.4 Specifiek voor ivabradine zijn visuele stoornissen, zoals het waarnemen van lichtverschijnselen bij plotselinge variaties in lichtintensiteit, en cardiale bijwerkingen, zoals bradycardie. Voorts komen bij ivabradine hoofdpijn, duizeligheid en wazig zien voor (Gebu 2008; 42: 19-20).
Bij ranolazine komen vaak (1-10%) voor duizeligheid, hoofdpijn, obstipatie, misselijkheid, braken en asthenie. Soms (≤1%) komen onder meer voor wazig zien, visusstoornissen, oorsuizen, opvliegers en verlenging van het QT-interval. Acute nierfunctiestoornis is gemeld bij patiënten met of zonder bestaande nierfunctiestoornis.4
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor ivabradine zijn een hartfrequentie lager dan 60 slagen per minuut, cardiogene shock, een acuut myocardinfarct, ernstige hypotensie (<90-50 mm Hg), het sicksinussyndroom, SA-blok en derdegraads AV-blok, hartfalen NYHA-klasse III en IV of hartfalen dat onvoldoende onder controle is. Voor ranolazine zijn contra-indicaties een verlengd QT-interval, matig tot ernstig leverfalen en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min.).4
Ivabradine is substraat voor CYP3A4. De plasmaconcentratie van ivabradine kan dalen door gelijktijdig gebruik van inductoren van dit enzym (bv. carbamazepine en fenytoïne). De plasmaconcentratie van ivabradine kan stijgen door gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zie ook ’Contra-indicaties en interacties’ calciumantagonisten, pag. 100). Ranolazine is substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp), een transporteiwit dat geneesmiddelen uit de cel naar onder meer urine of gal transporteert. Het is een matige tot sterke remmer van CYP3A4 en CYP2D6.4

Verbetering van de prognose en aandachtscategorieën.
Verbetering van de prognose. Stabiele angina pectoris is een uiting van vaatlijden. Ter verbetering van de prognose verdient het de aanbeveling om patiënten met stabiele angina pectoris te behandelen met acetylsalicylzuur (overeenkomend met 100 mg carbasalaatcalcium) (Gebu 2002; 36: 133-140). Gerandomiseerde onderzoeken met andere plaatjesremmers, zoals clopidogrel, ontbreken (Gebu 2002; 36: 133-140). Bij de diagnose moet eveneens aandacht zijn voor de behandeling van andere risicofactoren, zoals hypertensie (met antihypertensiva, zoals ACE-remmers) of een verhoogd cholesterol (met statinen), en leefstijlaanpassingen, zoals het stoppen met roken.3
Aandachtscategorieën. In de praktijk presenteert de oudere patiënt met angina pectoris (> 75 jr.) zich vaak met een afwijkend klachtenpatroon. Ischemie wordt niet of bij toeval aangetroffen, terwijl er wel sprake is van coronaire atherosclerose. Klinisch geneesmiddelenonderzoek bij deze populatie ontbreekt en onduidelijk is welke medicamenteuze behandeling bij deze patiënten de voorkeur heeft. Ook patiënten met diabetes mellitus en vrouwen kunnen zich presenteren met minder typische klachten.

 

Plaatsbepaling

Stabiele angina pectoris is de meest voorkomende klinische uiting van ischemisch hartlijden dat wordt veroorzaakt door een dysbalans tussen de zuurstofvraag van en het zuurstofaanbod aan het hart. Patiënten presenteren zich vaak met typische klachten van pijn of een drukkend gevoel op de borst, in de armen of de kaken, kortademigheid, of een combinatie daarvan bij een verhoogde zuurstofvraag, zoals tijdens inspanning of bij emoties. De anamnese is het belangrijkste diagnostische middel. De prevalentie van angina pectoris stijgt met een toenemende leeftijd en is het hoogste bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Voor de behandeling van angina pectorisaanvallen zijn isosorbidedinitraat of een nitroglycerinespray (beide sublinguaal) geregistreerd. De werkzaamheid van deze middelen kan niet met gegevens uit gerandomiseerd gepubliceerd onderzoek worden onderbouwd, het gebruik ervan is gebaseerd op langdurige ervaring.
Voor de onderhoudsbehandeling zijn β-blokkers, nitraten (oraal isosorbidedinitraat en -mono- nitraat, nicorandil, en transdermaal nitroglycerine) en calciumantagonisten geregistreerd. Adequaat uitgevoerde placebogecontroleerde onderzoeken met deze middelen zijn vrijwel niet gepubliceerd. Opmerkelijk is dat van het nitraat nicorandil geen onderzoek is gepubliceerd bij de indicatie waarvoor het is geregistreerd.
Op basis van 72 gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van β-blokkers en calciumantagonisten bij de behandeling van stabiele angina pectoris concludeerden de auteurs van een meta-analyse dat β-blokkers dezelfde klinische uitkomsten opleverden als calciumantagonisten, maar het aantal aanvallen significant meer verlaagden en minder bijwerkingen gaven bij patiënten met stabiele angina pectoris. Hoewel in diezelfde meta-analyse de werkzaamheid van nitraten en β-blokkers en van nitraten en calciumantagonisten niet verschilde, kon een betrouwbare vergelijking van de langetermijnwerkzaamheid op klinische eindpunten en van de bijwerkingen niet worden gemaakt, omdat een klein aantal onderzoeken werd ingesloten en deze onderzoeken van korte duur waren. In een andere meta-analyse (15 ond., ruim 47.000 pat.) werden langwerkende calciumantagonisten vergeleken met placebo of β-blokkers en was er geen verschil wat betreft de mortaliteit ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct en hartfalen. Op basis van bovenstaande gegevens zijn β-blokkers of nitraten de eerstekeuzemiddelen bij de onderhoudsbehandeling. Een keuze dient te worden gemaakt op basis van de contra-indicaties en interacties bij de behandeling van de individuele patiënt. Van de nitraten zijn de orale het best onderzocht.
In de praktijk zal een patiënt zich meestal presenteren met typische klachten, bijvoorbeeld inspanningsgerelateerde klachten van pijn op de borst, en zullen nitraten veelal de middelen zijn waarmee de behandeling wordt begonnen. Als de behandeling met alleen een nitraat onvoldoende werkzaam is, kan een β-blokker of een calciumantagonist worden toegevoegd. De toevoeging van één van beide aan een nitraat is niet onderzocht. Als monotherapie hebben β-blokkers de voorkeur boven calciumantagonisten omdat ze minder bijwerkingen geven. Derhalve is in de praktijk de toevoeging van een β-blokker een logische volgende stap, met inachtneming van de contra-indicaties en interacties met de comedicatie van de individuele patiënt. Voor de toevoeging van een calciumantagonist aan een β-blokker, of andersom, is vrijwel geen wetenschappelijk bewijs dat dit de werkzaamheid van de behandeling vergroot. Als de calciumantagonist nifedipine aan een reeds bestaande anti-angineuze behandeling werd toegevoegd, nam de werkzaamheid niet toe, maar leidde dit wel vaker tot uitval door bijwerkingen. Tripeltherapie, ofwel behandeling met alle drie geneesmiddelengroepen, is niet onderzocht in gerandomiseerd onderzoek.
Thans zijn de overige middelen ivabradine en ranolazine geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling. Er zijn geen wetenschappelijke artikelen gepubliceerd waarin ivabradine is onderzocht bij patiënten bij wie β-blokkers zijn gecontraïndiceerd of niet worden verdragen. Ranolazine is onderzocht als toevoeging aan een β-blokker of een calciumantagonist. De onderzoeken kenden methodologische beperkingen en het toegevoegde effect van het middel was gering. Ranolazine is daarom niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
Aangezien angina pectoris een uiting is van vaatlijden, dienen patiënten tevens te worden behandeld met geneesmiddelen die de prognose verbeteren, zoals acetylsalicylzuur en statinen.

Terug naar boven

Trefwoorden: stabiele angina pectoris, nitraten, β-blokkers, calciumantagonisten, ivabradine, ranolazine

Tabel 1. Stof- en merknamen.


* mga = met gereguleerde afgifte. ** ’Defined Daily Dose’ (DDD). *** Prijzen zijn vergoedingsprijzen exclusief BTW. **** Geen vergoedingsprijs bekend aangezien ranolazine niet is opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen.

</i></center>


Literatuurreferenties

1. Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH) [internet]. Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL). Via: http://www.nivel.nl/linh/.
2. Sitsen A, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, van Boxtel LM (red.). Farmacologie. 4e dr. Maarssen: Elsevier, 2010.
3. Rutten FH, Bohnen AM, Schreuder BP, Pupping MDA, Bouma M. NHG-Standaard Stabiele angina pectoris. Huisarts Wet 2004; 47: 83-95.
4. Informatorium Medicamentorium. ’s-Gravenhage: WINAp/KNMP, 2011.
5. Destors JM, Boissel JP, Philippon AM, Schbath J. Controlled clinical trial of bepridil, propranolol and placebo in the treatment of exercise induced angina pectoris. Fundam Clin Pharmacol 1989; 3: 597-611.
6. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, et al. Meta-analysis of trials comparing β-blockers , calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927-1936.
7. Klein WW, Jackson G, Tavazzi L. Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis. Coron Artery Dis 2002; 13: 427-436.
8. Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, Raftery EB. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1990; 66: 679-682.
9. Rousseau MF, Pouleur H, Cocco G, Wolff AA. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol 2005; 95: 311-316.
10. Aronson JK [ed.]. Meyler’s side effects of cardiovascular drugs. Amsterdam: Elsevier, 2010.
11. Hall R, Chong C. A double-blind, parallel-group study of amlodipine versus long-acting nitrate in the management of elderly patients with stable angina. Cardiology 2001; 96: 72-77.
12. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, Dalen FJ van, Wagener G, Danchin N, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-857.
13. Stason WB, Schimd CH, Niedzwiccki D, Whiting GW, Caubet J-F, Cory D, et al. Safety of nifedipine in angina pectoris. A meta-analysis. Hypertension 1999; 33: 24-31.
14. Bangalore S, Parkar S, Messerli FH. Long-acting calcium antagonists in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Am J Med 2009; 122: 356-365.
15. Thadani U, Fung HL, Darke AC, Parker JO. Oral isosorbide dinitrate in the treatment of angina pectoris. Dose-response relationship and duration of action during acute therapy. Circulation 1980; 62: 491-502.
16. Di Somma S, Liquori V, Petitto M, Carotenuto A, Bokor D, de Divitiis O, et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 119-123.
17. Zhu WL, Shan YD, Guo JX, Wei JP, Yang XC, Li TD, et al. Double-blind, multicenter, active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. Circ J 2007; 71: 826-833.
18. Dargie HJ, Ford I, Fox KM, Hillis WS. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269-1275.
19. Flaherty JT. Nitrate tolerance. A review of the evidence. Drugs 1989; 37: 523-550.
20. Münzel T, Daiber A, Mülsch A. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ Res 2005; 97: 618-628.
21. Operaties in het ziekenhuis; soort opname, leeftijd en geslacht [internet]. Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Via: http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?VW=T&DM=SLNL&PA=80386NED&LA=NL
22. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26: 2529-2536.
23. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris. Drugs 2007; 67: 393-405.
24. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30: 540-548.
25. Chaitman BR, Pepine J, Parker JO, Skopal MJ, Chumakova G, Kuch J, et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. JAMA 2004; 291: 309-316.
26. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, Huang I-Zu, Meng L. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 566-575.