Mirabegron

PublicatieNr. 10 - 29 oktober 2015
Jaargang49
RubriekNieuwe geneesmiddelen
Pagina's119-120

minwaardering_200Mirabegron, Betmiga® (Astellas)
tablet 25 mg
behandeling overactieve blaas

Mirabegron (Betmiga®) is geregistreerd voor ’de symptomatische behandeling van aandrang (urgency), verhoogde mictiefrequentie en/of urgency-incontinentie zoals deze kunnen voorkomen bij volwassen patiënten met het overactieve blaas (OAB) syndroom’.1 De ’defined daily dose’ (DDD) is vastgesteld op 50 mg.

Werkingsmechanisme. Mirabegron is een selectieve β3-adrenoreceptoragonist. Tijdens de urine-opslagfase, wanneer urine zich in de blaas ophoopt, heeft de sympathische zenuwstimulatie de overhand. Er zijn aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek dat mirabegron de urine-opslagfunctie verbetert door β3-adrenoreceptoren in de blaas te stimuleren.2

Klinisch onderzoek. Van de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken die zijn aangeboden ten behoeve van de registratie van mirabegron zijn er vier gepubliceerd.3-6 De resultaten van drie placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 12 weken zijn samengevat in een gepoolde analyse.7 In het vierde onderzoek werden bijwerkingen onderzocht.6

De gepoolde analyse bevat de resultaten van drie onderzoeken: twee placebogecontroleerde onderzoeken met respectievelijk 1.3063 (waarin twee doseringen mirabegron (25 en 50 mg/dg.) werden vergeleken met placebo) en 1.3284 patiënten (waarin doseringen mirabegron van 50 en 100 mg/dg. werden vergeleken met placebo), en een onderzoek met 1.9875 patiënten (waarin twee doseringen mirabegron (50 en 100 mg/dg.) werden vergeleken met tolterodine (merkloos, Detrusitol®) 4 mg/dg. en placebo).7 Van het laatste onderzoek worden alleen de resultaten weergegeven van de vergelijking van mirabegron en placebo aangezien dit de primaire uitkomstmaat was en het onderzoek niet was opgezet om de werkzaamheid van tolterodine te onderzoeken. De drie onderzoeken hadden een placebo-inloopperiode van twee weken. 72% van de patiënten was vrouw en de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 59 jaar. De primaire uitkomstmaten van de gepoolde analyse met 2.652 patiënten waren het gemiddelde aantal incontinentie-episoden per 24 uur en het gemiddelde aantal micties per 24 uur. Alleen de resultaten van de patiënten die de geregistreerde dosering van 50 mg gebruikten, worden hier beschreven. Die resultaten toonden dat patiënten die met mirabegron waren behandeld gemiddeld 1,49 minder incontinentie-episoden hadden (2,71/24 uur bij aanvang van het onderzoek) vergeleken met 1,10 minder bij placebo (2,73/24 uur bij aanvang), een statistisch significant verschil. Het gemiddeld aantal micties per 24 uur was met 1,75 afgenomen (11,7 bij aanvang) bij patiënten die mirabegron hadden gebruikt, tegenover een afname met 1,20 (11,58 bij aanvang) bij placebo, eveneens een significant verschil.

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen urineweginfecties en tachycardie vaak (≥1/100 en <1/10) voor.1 Soms (≥1/1.000 en <1/100) komen voor palpitaties, atriumfibrilleren, dyspepsie en gastritis, huid- en onderhuidaandoeningen, gewrichtszwelling, vaginale infectie en cystitis. In de onderzoeken met mirabegron werden voorts verhoogde bloeddruk gerapporteerd, alsmede verhoogde waarden van de levertransaminasen en gammaglutamyltransferase (gamma-GT ook wel gGT).1

In een onderzoek van 12 maanden waren de bijwerkingen de primaire uitkomstmaat en werden twee doseringen mirabegron vergeleken met tolterodine.6 Er leken geen significante verschillen te bestaan in de frequentie en de aard van de bijwerkingen tussen mirabegron en tolterodine, maar de verschillen werden niet getoetst. Werkzaamheid was een secundaire uitkomstmaat en wordt hier verder niet besproken.

In de productinformatie is een zwarte driehoek aangebracht hetgeen er op wijst dat het middel is onderworpen aan aanvullende monitoring ten aanzien van de bijwerkingen.

Contra-indicaties en interacties. Er zijn geen absolute contra-indicaties behoudens overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel. Mirabegron dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor QT-intervalverlenging. Recent is als contra-indicatie ernstige ongecontroleerde hypertensie toegevoegd (systolische bloeddruk ≥180 mm Hg en/of diastolische bloeddruk ≥110 mm Hg).

Mirabegron wordt niet aanbevolen bij patiënten met een eindstadium van nierfalen (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <15 ml/min), ernstige leverinsufficiëntie of ernstige ongecontroleerde hypertensie, omdat het middel bij deze patiënten niet is onderzocht. Bij patiënten met een lichte tot ernstige nierinsufficiëntie of lichte leverinsufficiëntie dient de dosering te worden aangepast.

Mirabegron is een matige remmer van CYP2D6 en een zwakke remmer van P-glycoproteïne. Voorzichtigheid is daarom geboden als mirabegron wordt gecombineerd met middelen die substraat zijn voor CYP2D6 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals imipramine (merkloos), of een substraat zijn voor P-glycoproteïne, zoals dabigatran (Pradaxa®). Verhoogde blootstelling aan mirabegron door geneesmiddeleninteracties kan gepaard gaan met een verhoging van de polsfrequentie.

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Bij dierproeven is reproductietoxiciteit aangetoond en het gebruik van mirabegron tijdens de zwangerschap, en ook bij het geven van borstvoeding, wordt daarom afgeraden.

Plaatsbepaling

In drie onderzoeken met 2.652 patiënten met klachten van een overactieve blaas is gebleken dat mirabegron een statistisch significante maar in absolute zin geringe vermindering geeft van incontinentie-episoden en het aantal micties in vergelijking met placebo. De European Medicines Agency (EMA) vindt de effecten van mirabegron klinisch van belang ofschoon ze bescheiden zijn. Het is echter de vraag of de geringe afname van de incontinentie-episoden en het aantal micties klinisch relevant zijn, het is aannemelijk dat dit niet het geval is.

De onderzoeksduur bedroeg 12 weken. De werkzaamheid op de lange termijn is niet onderzocht. Vergelijkingen met tolterodine zijn niet valide aangezien het onderzoek daar niet voor was opgezet en de statistische zeggingskracht onvoldoende is. In het enige gepubliceerde langetermijnonderzoek gedurende 12 maanden was de primaire uitkomstmaat de bijwerkingen en daarin werden geen verschillen gevonden tussen mirabegron en tolterodine ofschoon verschillen niet statistisch werden getoetst.

De registratie van mirabegron is voor volwassen patiënten. Aangezien de pathofysiologie van incontinentie tussen mannen en vrouwen verschilt, is het ook aannemelijk dat de werkzaamheid van het middel zal verschillen tussen mannen en vrouwen. Het is daarom jammer dat er geen subgroepanalysen naar geslacht zijn verricht.

In Canada is, op grond van de cardiale risico’s, de aanbevolen dosering van mirabegron vastgesteld op 25 mg per dag. In Nederland is de aanbevolen dosering 50 mg per dag. Ons Canadese zusterblad Therapeutics Initiative beschouwt mirabegron als een slecht alternatief omdat het geen voordeel heeft wat betreft aangetoonde werkzaamheid maar wel cardiale risico’s heeft.8 Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft in de standaard ’Incontinentie voor urine bij vrouwen’9 aangegeven dat het niet mogelijk is de plaats van β3-adrenoreceptoragonisten, zoals mirabegron, aan te geven omdat er nog te weinig praktijkervaring mee is opgedaan. Voorts wordt aangegeven dat indien de huisarts besluit dit middel toch voor te schrijven, deze met de vrouw bespreekt dat met dit middel nog weinig ervaring is opgedaan in de (huisartsen)praktijk, wat betekent dat over het effect en de veiligheid in de praktijk nog onzekerheid bestaat. Verlengde QT-tijd is een contra-indicatie voor mirabegron. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige lever- of nierfunctiestoornis en ernstige ongecontroleerde hypertensie (> 180/110 mm Hg).9

Mirabegron is een middel dat is bestemd voor de behandeling van klachten van een overactieve blaas. De ernst van deze klachten varieert in aanzienlijke mate bij patiënten. Het inzetten van een middel dat alleen een statistisch significante verbetering geeft van de symptoomscore van deze klachten, waarvan de klinische relevantie twijfelachtig is, en dat wel ernstige bijwerkingen kan geven (namelijk hypertensie, zie Let op! in dit nummer), is onjuist. Dit leidt ertoe dat het middel een negatieve pilwaardering heeft gekregen: er is onvoldoende verbetering aangetoond, er zijn veel bijwerkingen, waaronder ernstige ofschoon zeldzaam. Van nieuwe geneesmiddelen is het bijwerkingenprofiel onvoldoende bekend en dit noopt tot grote terughoudendheid bij het voorschrijven. Het beleid om nieuwe geneesmiddelen pas voor te schrijven nadat ze een aantal jaren in de handel zijn, is een juist beginsel in de rationele farmacotherapie.

Stofnaam merknaam® DDD* kosten per 30 dg. (€)
mirabegron Betmiga 50 mg 33,95
tolterodine merkloos 4 mg 1,85-24,88
Detrusitol 24,89

* ’Defined Daily Dose’ (DDD).

Literatuurreferenties

  1. Productinformatie mirabegron (Betmiga®), via: www.ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  2. CG-rapport mirabegron (Betmiga®), via: www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, geneesmiddelbeoorde-lingen.
  3. Herschorn S, et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicenter study to assess the efficacy and safety of the β3 adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology 2013; 82: 313-320.
  4. Nitti VW, et al. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol 2013; 189: 1388-1395.
  5. Khullar V, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomized European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013; 63: 283-295.
  6. Chapple CR, et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess the 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013; 63: 296-305.
  7. Nitti VW, et al. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randmised, double-blind, placebo-controlled, phase III studies. Int J Clin Pract 2013; 67: 619-632.
  8. Are claims for newer drugs for overactive bladder warranted? Therapeutics Letter Jan-Feb 2015; 93: 1-3.
  9. Teunissen D, et al. NHG-Standaard ’Incontinentie voor urine bij vrouwen’ (tweede herziening). Huisarts Wet 2015; 58: 368-375.