Pilwaarderingen nieuwe geneesmiddelen

PublicatieNr. 6 - 1 juni 2010
Jaargang44
RubriekHoofdartikel
Auteurdr D. Bijl
Pagina's61-64

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie 

De pilwaarderingen die het Geneesmiddelenbulletin toekent aan nieuwe geneesmiddelen, worden inmiddels tien jaar toegepast. De redactiecommissie heeft besloten voortaan drie waarderingen toe te kennen in plaats van de vijf tot nu toe gebruikelijke. De pilwaarderingen worden gevisualiseerd met een cartoon (dr. Frits). Vaker dan in het verleden zal in de rubriek ‘Opnieuw bezien’ worden teruggekomen op eerdere beoordelingen. In dit artikel worden criteria voor de waarderingen besproken en wordt een uitgewerkt voorbeeld gegeven van een beoordeling van een nieuw geneesmiddel met bijbehorende pilwaardering (Gebu 2010; 44: 61-64).

 

Inleiding

Terug naar boven

Tien jaar geleden is, in navolging van enkele zusterbladen van de ‘International Society of Drug Bulletins’ (ISDB), de ‘pilwaardering’ voor nieuwe geneesmiddelen geïntroduceerd (Gebu 2000; 34: 111). De pilwaardering werd weergegeven in de vorm van pictogrammen uiteenlopend van ++ tot –, waarmee een voor de lezer duidelijk herkenbaar oordeel over het nieuwe middel werd gegeven. In het kader hieronder is de betekenis weergegeven die aan de diverse pictogrammen is toegekend.

  Betekenis pictogrammen pilwaarderingen in het Geneesmiddelenbulletin.
+ + een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal
+ een nuttig geneesmiddel
+/- een product met twijfelachtig nut of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld
een product zonder toegevoegde waarde
– – een product met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden.

Inmiddels zijn ruim 80 nieuwe geneesmiddelen beoordeeld en pilwaarderingen toegekend. Het blijkt dat verreweg het merendeel van de waarderingen in de categorie +/- of – viel. Er werd geen waardering ++ gegeven, éénmaal werd een — gegeven. Deze uitkomsten vormden aanleiding om de categorie-indeling van de pilwaardering te heroverwegen en aan te passen.
In dit artikel zal de achtergrond van de pilwaarderingen worden toegelicht door de wijze van beoordelen te bespreken en deze toe te lichten aan de hand van een voorbeeld.

 

Wijze van beoordelen

Terug naar boven

Algemeen. Bij de beoordeling van (nieuwe) geneesmiddelen door de redactiecommissie wordt getracht een balans op te maken van de werkzaamheid en bijwerkingen of veiligheid in vergelijking met de huidige standaardtherapie. De aspecten die bij de beoordeling van deze onderdelen aan bod komen, zijn in de publicaties van het Geneesmiddelenbulletin uitvoerig aan de orde geweest. De belangrijkste worden hieronder nog eens op een rij gezet. Naast de kwaliteit van het onderzoek is van groot belang of er voldoende onderzoek met het geneesmiddel is verricht en gepubliceerd. Voor verschillende geneesmiddelen kunnen voorts uiteenlopende factoren meetellen bij de keuze van de pilwaardering. In de artikelen en met name in de plaatsbepalingen zal dit elke keer duidelijk worden gemaakt. Naast werkzaamheid en bijwerkingen worden bij de bespreking van het nieuwe middel ook interacties, contra-indicaties, gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding, en prijzen betrokken.
Gouden standaard. In de rubriek ‘Nieuwe geneesmiddelen’ van het prikbord worden alleen de gerandomiseerde (en bij voorkeur) dubbelblinde onderzoeken besproken die zijn gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van ‘peer review’ hanteren. De experimentele onderzoeksopzet van het gerandomiseerde klinische onderzoek wordt gezien als de ‘gouden standaard’ om het effect van een interventie vast te stellen. De reden hiervoor is dat de resultaten van dergelijke onderzoeken het minste risico hebben dat ze zijn vertekend door methodologische tekortkomingen. Er kunnen echter wel degelijk tekortkomingen in de onderzoeken aan het licht komen die de interpretatie bemoeilijken.
Beoordeling werkzaamheid en bijwerkingen. Het Geneesmiddelenbulletin tracht tot een zelfstandig oordeel over de plaats van een nieuw geneesmiddel in de behandeling te komen. Het onderschrijft de ‘Consolidation of the standards of reporting trials’ (CONSORT)-richtlijnen voor de rapportage van gerandomiseerd klinisch onderzoek en daarmee van de werkzaamheid van geneesmiddelen (Gebu 2009; 43: 111-113) en toetst artikelen hier ook aan.1-3
Voor de rapportage van observationeel onderzoek en dit betreft met name onderzoek naar de bijwerkingen van geneesmiddelen (cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek en dwarsdoorsnede-onderzoek) onderschrijft het Geneesmiddelenbulletin de ‘Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology’ (STROBE)-richtlijnen.4-6
Het Geneesmiddelenbulletin maakt geen gebruik van onderzoeksresultaten die alleen beschikbaar zijn in de vorm van ‘abstracts’, posters, lezingen op congres¬sen, ‘data on file’ en ‘expert reports’. Dergelijk materiaal is doorgaans niet gecontroleerd door onafhankelijke referenten. Meer dan eens blijken abstracts die later als artikelen worden gepubliceerd, net iets andere gegevens te bevatten of worden zelfs in het geheel niet als artikel gepubliceerd. Bovendien is in veel gevallen de informatie uit de genoemde bronnen te sum¬mier om de resultaten goed te kunnen interpreteren.
Interpretatie gepubliceerde artikelen. Het blijkt dat diverse elementen die in de CONSORT-richtlijnen worden beschreven en door de redacties van tijdschriften met een systeem van peer review worden onderschreven, door diezelfde redacties niet altijd worden gehanteerd en uitgevoerd bij de beoordeling van artikelen. Zo stelt de redactiecommissie van het Geneesmiddelenbulletin met enige regelmaat vast dat in onderzoekspublicaties essentiële gegevens voor de interpretatie van de resultaten ontbreken. Elementen die hierbij van belang zijn betreffen onder meer het beschrijven van de randomisatieprocedure, het beschrijven van de uitvallers, het in voldoende mate beschrijven van bijwerkingen en het statistisch analyseren van de bijwerkingen (Gebu 2009; 43: 111-113).
Bij de interpretatie van geneesmiddelenonderzoek wordt vooral gelet op methodologische factoren die betrekking hebben op de interne en externe validiteit.7 8 De interne validiteit van een onderzoek hangt af van de mate waarin het resultaat de werkelijke situatie in de natuur (in dit geval de praktijk van de voorschrijver) beschrijft. De mate waarin het resultaat afwijkt en daarmee de natuur vertekent, wordt ‘bias’ ofwel vertekening genoemd. De externe validiteit van een onderzoek duidt er op in hoeverre de resultaten ook kunnen worden betrokken op patiënten buiten het onderzoek, met andere woorden in hoeverre de resultaten mogen worden gegeneraliseerd. De belangrijkste vormen van bias zijn selectiebias, informatiebias en ‘confounding’ bias (zie onder meer Gebu 1999; 33: 127-134). Hier wordt verder niet uitgebreid op deze begrippen ingegaan, maar enkele belangrijke elementen zullen kort worden aangestipt.

Belangrijke beoordelingscriteria zijn de interne en externe validiteit.

De generaliseerbaarheid van de resultaten is van belang: het is bijvoorbeeld de vraag of de resultaten van derdelijnsonderzoek ook geldig zijn voor patiënten in de eerste lijn. De in- en uitsluitcriteria van de onderzoeken kunnen een beeld geven van de vergelijkbaarheid van de onderzochte patiënten met de eigen patiënten. Bij het gebruik van vragenlijsten dient men zich af te vragen of deze zijn gevalideerd in de desbetreffende populatie. Resultaten dienen behalve statistisch significant ook klinisch relevant te zijn. Statistische significantie houdt vooral verband met de grootte van de onderzochte patiëntengroep, terwijl klinische relevantie te maken heeft met de grootte van het effect dat met het gebruik van het geneesmiddel kan worden bereikt. Een nieuw werkingsmechanisme van een middel is weliswaar interessant, maar biedt geen enkele garantie op betere uitkomsten dan de standaardbehandeling. De onderzoeken dienen voorts voldoende patiënten te omvatten die voldoende lang zijn gevolgd. De onderzoeksmethodologie dient adequaat te zijn om een waardering groter dan +/- te kunnen krijgen. Onderzoeken met een ‘non-inferiority’-opzet, waar uit kan worden geconcludeerd of het nieuwe middel (wel of niet) slechter is dan het middel waarmee wordt vergeleken, zijn in methodologisch opzicht het minst wenselijk. Bij preventieve behandeling is het van belang dat er onderzoek naar harde (klinisch belangrijke en goed te meten) eindpunten is verricht en gepubliceerd. Ook is het belangrijk dat er onderzoek is gepubliceerd naar langetermijnbijwerkingen. Uiteraard is het van belang of de werkzaamheid van het nieuwe geneesmiddel is vergeleken met de standaardbehandeling.
Op grond van bovenstaande en andere criteria kent de redactiecommissie een pilwaardering toe aan een nieuw geneesmiddel. De redactiecommissie heeft besloten de pilwaarderingen terug te brengen tot drie categorieën (zie kader hieronder).

Deze nieuwe pilwaarderingen zullen in de hierboven weergegeven vorm worden gepresenteerd. Met deze ‘dr. Frits’ heeft u in voorgaande bulletins al enkele malen kennis kunnen maken (tekenaar Mathijs Wansink).
In de toekomst zal vaker worden teruggekomen op eerdere beoordelingen van nieuwe geneesmiddelen in de rubriek ‘Opnieuw bezien’. In 2010 zal worden teruggeblikt op beoordelingen die in 2000 zijn gedaan. Dat betrof toen apomorfine, brinzolamide, montelukast, risedroninezuur en imiquimod. Deze middelen kregen een +/- pilwaardering, behoudens brinzolamide waar geen waardering aan werd gegeven. De herbeoordelingen zullen eveneens worden voorzien van een pilwaardering.

 

Voorbeeld van een pilwaardering: saxagliptine

Terug naar boven

In Gebu 2010; 44: 49-55 is aandacht besteed aan saxagliptine (Onglyza®). In dat artikel is toen geen pilwaardering toegekend aan het middel. Hier worden nu de belangrijkste gegevens gepresenteerd als voorbeeld hoe een pilwaardering tot stand komt.
Saxagliptine behoort tot de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers en is als derde middel in deze groep geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 als toevoeging aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedionderivaat als met deze middelen in monotherapie onvoldoende glykemische controle wordt bereikt.9
Klinisch onderzoek.
In drie gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken die zijn gepubliceerd in peer reviewed-tijdschriften is de werkzaamheid van saxagliptine gedurende 24 weken vergeleken met metformine of glibenclamide.10-12 Een deel van de gerandomiseerde patiënten gebruikte saxagliptine ‘off-label’, aangezien zij niet eerder waren behandeld met een oraal bloedglucoseverlagend middel. De resultaten toonden dat met saxagliptine toegevoegd aan metformine het HbA1c-gehalte 0,5 tot 0,83% meer werd verlaagd in vergelijking met een behandeling met placebo toegevoegd aan metformine.
Bijwerkingen. Diarree kwam bij 5,5 tot 9,6% van de patiënten voor die saxagliptine gebruikten. Het is niet getoetst of deze bijwerkingen vaker voorkwamen dan bij placebo. Ook zijn gemeld nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en urineweginfecties. Hoofdpijn komt ook voor.10-12
Interacties. Saxagliptine is substraat voor CYP3A4. Interacties zijn te verwachten met krachtige remmers van dit enzym, zoals diltiazem en ketoconazol, of inductoren, zoals rifampicine.9
Contra-indicaties. Vanwege de beperkte ervaring met DPP-4-remmers bij matige of ernstige nier- en leverinsufficiëntie of bij patiënten jonger dan 18 of ouder dan 75 jaar, wordt gebruik van deze middelen niet aanbevolen bij deze patiënten.9
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Vanwege het gebrek aan gegevens mogen DPP-4-remmers niet tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding worden gebruikt.

Methodologische beperkingen van de onderzoeken met saxagliptine.
In veel onderzoeken wordt gebruik gemaakt van een één of enkele weken durende enkelblinde placebo ‘lead in’-fase waarin de therapietrouw van de patiënten aan een dieet en een oefenprogramma werd onderzocht. Alleen patiënten met een hoge mate van therapietrouw (>80%) mochten verder aan het onderzoek deelnemen. Er werden strenge uitsluitcriteria gehanteerd en patiënten mochten geen voorgeschiedenis met hart-, lever-, nier- of psychiatrische aandoeningen hebben. In deze periode viel in nogal wat onderzoeken een aanzienlijk deel van de gerandomiseerde patiënten uit. Van de overgebleven patiënten vielen nog eens patiënten uit vanwege bijwerkingen, gebrek aan therapietrouw of gebrek aan werkzaamheid. In sommige onderzoeken viel op deze wijze tot circa 40% van de patiënten uit.
De gehanteerde analysemethode, namelijk de ‘Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode, is niet de meest voor de hand liggende methode om te gebruiken als er veel uitvallers in een onderzoek optreden.
Van de uiteindelijk bereikte verschillen in HbA1c-gehalten tussen de verschillende geneesmiddelen dient men zich af te vragen wat de klinische relevantie daarvan is.
Er is dus sprake van onderzoeken met sterk geselecteerde patiëntengroepen, waarin vervolgens gebruik wordt gemaakt van verrijkingsfasen (alleen patiënten met een hoge mate van therapietrouw), waarin aanzienlijke aantallen patiënten uitvielen en waar bij de uitkomsten kritische vragen gesteld dienen te worden over de klinische relevantie van de bereikte verschillen. De externe validiteit ofwel de generaliseerbaarheid van de resultaten en ook de interne validiteit is daarom beperkt.

Plaatsbepaling. Saxagliptine is slechts in kortdurend onderzoek van maximaal 24 weken vergeleken met placebo als toevoeging aan metformine of glibenclamide. Een deel van de patiënten gebruikte het middel off-label, aangezien zij niet eerder medicamenteus waren behandeld voor hun diabetes mellitus met middelen in monotherapie. De geregistreerde indicatie gaat eraan voorbij dat na falen van een behandeling met alleen metformine, toevoeging van een sulfonylureumderivaat op grond van werkzaamheid en bijwerkingen wordt geadviseerd (Gebu 2007; 41: 111-112).13 Onderzoek waarin toevoeging van saxagliptine aan een dergelijke combinatie van een sulfonylureumderivaat én metformine is vergeleken met placebo ontbreekt, evenals onderzoek waarin de combinatie wordt vergeleken met één van de middelen in monotherapie gecombineerd met saxagliptine. Hierdoor ontbreekt belangrijke informatie om beslissingen over het al dan niet voorschrijven van saxagliptine in de praktijk wetenschappelijk te onderbouwen. In de marketing worden dit soort leemten meestal niet vermeld.

In de onderzoeken werden sterk geselecteerde patiënten opgenomen die bovendien hadden getoond een goede therapietrouw te hebben. De onderzochte patiëntengroep benaderde hiermee een groep die overeenkomt met een groep die men selecteert voor een per-protocolanalyse. Een dergelijke analyse geeft doorgaans betere resultaten voor een middel dan een ‘intention-to-treat’-analyse die veel meer de situatie in de praktijk benadert waarin patiënten hun medicatie minder strikt innemen. De externe validiteit is daarmee in het geding.
Wat betreft de werkzaamheid kan men zich afvragen of de extra verlaging van de surrogaatparameter HbA1c-gehalte van 0,5 tot 0,83% ten opzichte van placebo klinisch relevant is (Gebu 2010; 44: 51). DPP-4-remmers grijpen aan op diverse fysiologische mechanismen in het lichaam en hebben daarmee een potentieel gevarieerd bijwerkingenspectrum. Als er in een dergelijk geval alleen gegevens bekend zijn over bijwerkingen op de korte termijn blijft een verhoogde waakzaamheid op de langere termijn nog meer geboden.

 

Terug naar boven

Plaatsbepaling

De pilwaarderingen voor nieuwe geneesmiddelen in de prikbordrubriek ‘Nieuwe geneesmiddelen’ is teruggebracht van vijf naar drie waarderingen. Deze betreffen +: een nuttig geneesmiddel waarvan wordt verwacht dat het de bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden uitbreidt, +/- : een product met twijfelachtig nut of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, en – : een product zonder toegevoegde waarde, meestal een ‘me-too’-preparaat. Een rode kaart wordt toegekend aan een product met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. De waarderingen ++ en — werden in de praktijk zo weinig toegekend dat deze zijn geschrapt. De pilwaarderingen zullen nu in de vorm van een cartoon (dr. Frits) worden gegeven.
 Er zijn verschillende criteria waarop de beoordeling wordt gebaseerd. De kwaliteit van het onderzoek is van groot belang en of er voldoende onderzoek is verricht en gepubliceerd. Vooral van belang is of de interne en externe validiteit in voldoende mate zijn gewaarborgd en de resultaten daarmee toepasbaar zijn in de praktijk van de voorschrijver. De werkzaamheid van het nieuwe middel dient voldoende te zijn onderbouwd en het middel dient vergeleken te zijn met de geldende standaardtherapie. Daarnaast zijn de bijwerkingen, en vooral de vraag of zeldzame en langetermijnbijwerkingen voldoende zijn onderzocht, van belang.
 Thans zijn ruim 80 nieuwe geneesmiddelen beoordeeld en van een pilwaardering voorzien. Het is de bedoeling om dit jaar terug te blikken op een aantal van de in 2000 geïntroduceerde nieuwe geneesmiddelen in de rubriek ‘Opnieuw bezien’.

Trefwoorden pilwaarderingen, nieuwe geneesmiddelen, saxagliptine, cartoons, dr. Frits

Overige stof- en merknamen:

Stofnaam Merknaam®
apomorfine APO-go
brinzolamide Azopt
diltiazem merkloos, Tildiem
glibenclamide merkloos
imiquimod Aldara
ketoconazol merkloos, Nizoral
metformine merkloos
montelukast Singulair
rifampicine merkloos, Rifadin
risidroninezuur Actonel
saxagliptine Onglyza

Literatuurreferenties

1. Verslaglegging van gerandomiseerd medisch-wetenschappelijk onderzoek volgens een standaardmethode; de ‘Consolidation of the standards of reporting trials’ (CONSORT) [redactionele kanttekeningen]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 1089-1091.
2. Begg C, Cho M, Eastwood  S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-639.
3. The CONSORT group. The CONSORT statement. Via: http://www.consort-statement.org/consort-statement/overview0/.
4. Elm E von, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP, et al. The strenghtening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Ann Intern Med 2007; 147: 573-577. Of via URL: http://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-publications.
5. Vandenbroucke JP, Elm E von, Altman DG, Gøtzsche PC, Mulrow CD, Pocock SJ, et al. Strenghtening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med 2007; 4: 1628-1654. Of via URL: http://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-publications.
6. Stehouwer CDA. Rapportage van observationeel onderzoek: nuttige en welkome aanbevelingen ter verbetering [commentaar]. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 182-184.
7. Hofman A, Grobbee DE, Lubsen J (red.). Klinische epidemiologie. Utrecht: Bunge, 1996.
8. Bouter LM, Dongen MCJM van, Zielhuis GA. Epidemiologisch onderzoek: opzet en interpretatie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010   
9. Productinformatie saxagliptine (Onglyza®). Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
10. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, Gross JL, Duan RY, Ravichandran S, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32: 1649-1655.
11. Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, Xu Z, Allen E, Chen R; CV181-039 Investigators. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 611-622.
12. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R; CV181-040 Investigators. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009; 63: 1395-1406.
13. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, et al. NHG standaard ‘Diabetes Mellitus’ 2006. Huisarts Wet 2006; 49: 137-152.