Propranolol

PublicatieNr. 2 - 1 maart 2017
Jaargang51
RubriekUitbreiding indicatie
Pagina's21-22

Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder mede­verantwoorde­lijkheid van de redactiecommissie.

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 6164 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.

De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van maart 2017, vergoedingsprijzen excl. BTW (), tenzij anders wordt vermeld.


Propranolol
Hemangiol®(Pierre Fabre Dermatologie)
drank 3,75 mg/ml
behandeling prolifererend infantiel hemangioom

Hemangiomen zijn vasculaire tumoren die met name bij kinderen voorkomen, de zogenoemde infantiele hemangiomen. Het natuurlijke beloop van de meeste hemangiomen is gunstig. Ze ontstaan na een paar weken en groeien aanvankelijk snel gedurende maximaal negen maanden en involueren daarna. Bij circa 90% van de kinderen zijn ze verdwenen op de leeftijd van negen jaar. Veelal is dan ook een afwachtend beleid gerechtvaardigd. Als de hemangiomen zijn gelokaliseerd in de buurt van het oog, het oor, de mond of de neus kunnen ze ernstige complicaties, zoals visusstoornissen of ademhalingsproblemen, veroorzaken. Medicamenteuze of chirurgische behandeling kan dan noodzakelijk zijn.

Propranolol is sinds 1964 in de handel. In 2006 ontdekten kinderartsen uit Bordeaux bij een hartpatiëntje die tevens een infantiel hemangioom had, het positieve effect op het hemangioom en rapporteerden hierover in 2008.1 Thans is de geregistreerde indicatie van propranolol uitgebreid met ’de behandeling van prolifererend infantiel hemangioom waarvoor systemische therapie vereist is: levens- of functiebedreigend hemangioom, geülcereerd hemangioom met pijn en/of gebrek aan respons op eenvoudige maatregelen voor wondverzorging, en hemangioom met een risico op blijvende littekens of ontsiering.’2 De behandeling moet worden begonnen in de leeftijd van vijf weken tot vijf maanden. Het middel is als drank in de handel gebracht (Hemangiol®).

Werkingsmechanisme. Verondersteld wordt dat propranolol werkzaam is bij een infantiel hemangioom door een lokaal hemodynamisch effect (vasoconstrictie), een anti-angiogeen effect en een apoptose-uitlokkend effect op capillaire endotheelcellen.3

Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie van propranolol voor deze indicatie is één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek ingediend dat ook is gepubliceerd in een tijdschrift met een peer-reviewsysteem.4 Dat onderzoek was een gecombineerd fase II- en III-onderzoek, waarvan hier alleen de resultaten van het fase III-onderzoek worden besproken. Dit onderzoek werd gesponsord door de producent en medewerkers ervan schreven mee aan het artikel.

In het onderzoek werden 460 kinderen van één tot vijf maanden opgenomen met een prolifererend infantiel hemangioom (diameter min. 1,5 cm) waarvoor systemische behandeling was aangewezen. Ze werden gerandomiseerd naar een behandeling met propranolol (4 groepen: 2 dd 0,5 of 1,5 mg propranolol/kg.lich.gew. gedurende 3 of 6 mnd.) of met placebo. Ernstig aangedane patiënten met sterk ulcererende, functiebedreigende of levensbedreigende hemangiomen, waren van het onderzoek uitgesloten. Het primaire eindpunt was een succesvolle behandeling (compleet of vrijwel compleet verdwijnen van het hemangioom) of een falende behandeling na 24 weken. Het onderzoeksprotocol voorzag in een interimanalyse na 24 weken van de eerste 188 patiënten waarmee de werkzaamste dosering van propranolol zou worden bepaald en waar de uiteindelijke analyse van de werkzaamheid mee zou worden verricht. De resultaten van de interimanalyse toonden dat propranolol in een dosering van 2dd 1,5 mg het werkzaamst was (63 vs. 8% genezing in vergelijking met placebo). De uiteindelijke resultaten lieten zien dat 60% van de patiënten die deze dosering hadden gebruikt verbetering toonden tegenover 4% van de patiënten die een placebo kregen.

Bijwerkingen. In de productinformatie is aangegeven dat zeer vaak (1/10) voorkomen bronchitis, slaapstoornissen, diarree en braken.2 Vaak (1/100 tot <1/10) komen voor bronchiolitis, verminderde eetlust, agitatie, nachtmerries, prikkelbaarheid, somnolentie, koude extremiteiten, bronchospasme, obstipatie, buikpijn, erytheem en een verlaagde bloeddruk.2 Het is de vraag hoe de fabrikant bepaalde bijwerkingen, zoals nachtmerries of buikpijn, bij baby’s heeft vastgesteld.

Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van propranolol zijn onder meer prematuur geboren kinderen jonger dan één jaar bij wie de gecorrigeerde leeftijd van vijf weken niet is bereikt, kinderen jonger dan één jaar die borstvoeding krijgen van een moeder die wordt behandeld met geneesmiddelen die zijn gecontraïndiceerd bij propranolol, en diverse cardiologische aandoeningen alsmede kinderen die vatbaar zijn voor hypoglykemie.2 Er zijn geen gegevens over interacties met propranolol bij kinderen bekend.

Plaatsbepaling

Het besproken onderzoek laat zien dat propranolol werkzaam is bij infantiele hemangiomen bij kinderen van één tot vijf maanden oud. Voorheen waren twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met geringe patiëntenaantallen en mede daardoor geringe statistische zeggingskracht gepubliceerd (resp. 14 (gem. 12 wkn.5 en 40 (9 wkn. tot 5 jr.6) met vergelijkbare resultaten in vergelijking met placebo. Ondanks het ontbreken van wetenschappelijk bewijs van de hoogste categorie was de behandeling met propranolol al de behandeling van eerste keuze geworden, ook in Nederland.7

Voor de introductie van propranolol werden prolifererende infantiele hemangiomen behandeld met systemisch toegediende corticosteroïden, zoals prednisolon (merkloos), en werden ze ook behandeld met radiotherapie. In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2011 in de Cochrane-bibliotheek verscheen,8 werd slechts één gerandomiseerd beoordelaarsgeblindeerd onderzoek met 20 patiënten naar de werkzaamheid van corticosteroïden bij deze indicatie gevonden9.

Het is niet duidelijk of er een verschil is tussen propranolol en prednisolon in het risico op aangroeien dan wel recidiveren van het hemangioom. Wel is duidelijk dat het bijwerkingenprofiel van prednisolon bij volwassenen uitgebreider en ernstiger is dan dat van propranolol. Daar staat tegenover dat bij het gebruik van propranolol levensbedreigende cardiale bijwerkingen bij kleine kinderen kunnen voorkomen.10 11 Behandeling dient daarom door een kinderarts plaats te vinden. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire adviseert om de eerste dosis en elke dosisverhoging in het ziekenhuis te laten plaatsvinden.10

Het op de markt brengen van propranolol in de vorm van het spécialité Hemangiol® leidt tot een forse kostenstijging van propranolol. Er is immers een FNA-bereiding die circa 40 maal zo goedkoop is (zie tab.). Eerder speelde dit onder meer ook bij de marktintroductie van Tecfidera® (Gebu 2015; 49: 20-22) dat het magistraal bereide dimethylfumaraat verving.

Samenvattend kan worden gesteld dat het natuurlijke beloop van de meeste hemangiomen gunstig is. Propranolol is een werkzaam middel voor de behandeling van de ernstigere (bedreigende en ulcererende) infantiele hemangiomen en het bijwerkingenprofiel steekt gunstig af bij dat van prednisolon. Langetermijngegevens over zowel de werkzaamheid als de bijwerkingen ontbreken, zodat nog geen definitieve plaatsbepaling kan worden gegeven. Ook is niet duidelijk tot welke leeftijd medicamenteuze behandeling nog zinvol is en hoe groot de kans is op het aangroeien dan wel het recidiveren van het hemangioom. Dat er na de publicatie uit 2008 nog een gerandomiseerd onderzoek is verricht met een middel dat al lang uit patent is, is een uitvloeisel van de weesindicatie-regelgeving.

 

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Geen DDD, maar de geregistreerde dagdosering van Hemangiol®. *** Prijzen berekend met de geregistreerde dagdosering.

Literatuurreferenties

  1. Léauté-Labrèze C, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N Engl J Med 2008; 358: 2649-2651.
  2. Productinformatie propranolol (Hemangiol®), via: http://www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  3. Farmacotherapeutisch rapport propranolol (Hemangiol®), via: https://www.zorginstituutnederland.nl, Geneesmiddelenbeoordelingen.
  4. Léauté-Labrèze C, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 2015; 372: 735-746.
  5. Léauté-Labrèze C, et al. Double-blind randomized pilot trial evaluating the efficacy of oral propranolol on infantile haemangiomas in infants <4 months of age [correspondence]. Br J Dermatol 2013; 169: 181-183.
  6. Hogeling M, et al. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics 2011; 128: e259-266.
  7. Hermans DJ, et al. Behandeling van infantiele hemangiomen met propranolol. Ned Tijdschr Geneeskd 2011; 155: A3482.
  8. Leonardi-Bee J, et al. Interventions for infantile haemangiomas (strawberry birthmarks) of the skin (review). Cochrane Database Syst Rev 2011: CD006545.
  9. Pope E, et al. Oral versus high-dose pulse corticosteroids for problematic infantile hemangiomas: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2007; 119: e1239-1247.
  10. Anoniem. Propranolol (Hemangiol®). Rev Prescrire 2015; 35: 246-250.
  11. Drolet BA, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 2013; 131: 128-140.