Protonpompremmers zijn geen ‘beschermers’, het zijn geneesmiddelen

PublicatieNr. 11 - 24 november 2016
Jaargang50
RubriekOpnieuw bezien
Auteurdr A.J.F.A. Kerst
Pagina's126-127
Casus.
Een 82-jarige man gebruikt sinds enkele jaren omeprazol 20 mg dd wegens dyspeptische klachten door gastro-oesofageale reflux. Dit voorjaar ontstaat plotseling een dubbelzijdige pneumonie die niet reageert op amoxicilline (merkloos). Uitgelokt door de infectie krijgt hij tevens hartfalen. In het sputum wordt Mycoplasma pneumoniae gekweekt. De patiënt herstelt volledig na gerichte behandeling. Is er een verband tussen deze luchtweginfectie en chronisch gebruik van omeprazol?

Achtergrond. Het gebruik van een geneesmiddel verloopt in de praktijk nogal eens volgens een curve die stijgt door uitbreiding van de indicatie en weer daalt door manifest geworden bijwerkingen. Omeprazol (merkloos, Losec®, Omecat®, het vrij verkrijgbare Losecosan®) is inmiddels 38 jaar in de handel en is het prototype van de protonpompremmers. Het middel heeft een steeds breder indicatiegebied gekregen en wordt nogal eens als ’maagbeschermer’ getypeerd. Was het aanvankelijk gereserveerd voor het syndroom van Zollinger-Ellison, al snel kwam de waarde bij reflux-oesofagitis naar voren, gevolgd door indicaties bij ulcus pepticum, de preventie van een recidiefulcus, bij de eradicatietherapie van Helicobacter pylori, bij bloedende peptische ulcera, als ulcusprofylaxe op de intensive-careafdeling, bij door NSAID’s of prednison (merkloos) veroorzaakte ulcera en erosie’s en bij de preventie daarvan, en het werd ook off label voorgeschreven aan excessief huilende zuigelingen waarbij fysiologisch regurgiteren als ’reflux’ werd gediagnosticeerd. Het is dan ook niet te verbazen dat het gebruik van protonpompremmers, waarvan naast omeprazol ook esomeprazol (merkloos, Nexium®), lansoprazol (merkloos, Prezal®), pantoprazol (merkloos, Pantozol®, en de vrij verkrijgbare Ipraalox® en Pantozol® Control) en rabeprazol (merkloos, Pariet®) zijn geregistreerd, razendsnel is toegenomen, hetgeen de bewakers van het kostenaspect niet is ontgaan. In 2014 waren er in Nederland meer dan 1,9 miljoen gebruikers en werden ruim 650 miljoen ’defined daily doses’ (DDD’s) afgeleverd.1 Lang geleden werd al gesignaleerd dat protonpompremmers door huisartsen steeds vaker vooral aan ouderen worden voorgeschreven voor niet-geregistreerde indicaties, zoals ’non-ulcerdyspepsie’.2 In hoeverre zulk voorschrijven nuttig is en bijvoorbeeld gebeurt op aanbeveling van een specialist, dan wel onder druk van de patiënt of onder invloed van commerciële activiteiten van de fabrikant, is onbekend. Het ontwikkelen en vooral het bijhouden van de standaarden van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) lijkt het beste hulpmiddel om huisartsen te helpen protonpompremmers op passende wijze voor te schrijven.5  Hoewel ze goed worden verdragen bij gebruik van enkele weken, is het langdurige gebruik geassocieerd met zeldzame bijwerkingen met een reëel gezondheidsrisico en een plausibel mechanisme voor het ontstaan ervan, zoals fracturen (Gebu 2007; 41: 68), luchtweginfecties (Gebu 2005; 39: 70-71 en Gebu 2009; 43: 37-43), gastro-enteritis, hypomagnesiëmie en vitamine B12-deficiëntie (Gebu 2012; 46: 119). Het staken van het gebruik van een protonpompremmer is lastig vanwege ’rebound’-klachten.

Meta-analysen. De actuele stand van zaken is samengevat in twee recente meta-analysen van observationeel onderzoek, waaraan de volgende risicoschattingen (relatieve risico’s RR en odds ratios OR) zijn ontleend.3 4

Risicoverhoging van de belangrijkste bijwerkingen.

Chronische nierziekte: RR 1,50 (95%BI=1,11-1,90)
Acute interstitiële nefritis: RR 3,0 (1,47-6,14)
Osteoporose met fracturen: OR 1,33 (1,15-1,54)
Pneumonie: RR 1,49 (1,16-1,92)
Hypomagnesiëmie: OR 1,43 (1,08-1,88)
Vitamine B12-deficiëntie: OR 1,65 (1,58-1,73)
Maag-darminfecties door Clostridium difficile en Campylobacter: OR 1,74 (1,47-2,85).

Bij de meeste bijwerkingen is sprake van een anderhalf maal verhoogd risico. De verhoging van het absolute risico en het ’Number Needed to Harm’ (NNH) zijn uiteraard afhankelijk van de incidentie van deze aandoeningen in de gezonde populatie. Bij een hoog gebruik van protonpompremmers, vooral door de oudere bevolking, zal elke bijwerking, hoe weinig frequent, al snel een belangrijk gezondheidseffect hebben. Symptomen die mogelijk zijn gerelateerd aan bijwerkingen ontstaan nogal eens sluipend en zijn aanvankelijk vaag en lastig als zodanig te herkennen (bv. geheugenproblemen, neuromusculaire verschijnselen, anemie, hartritmestoornissen, misselijkheid, duizeligheid, spierzwakte).

Alternatieven. Bij chronische gebruikers dient men na te gaan of de oorspronkelijke indicatie nog steeds geldt. Soms weet ook de patiënt niet meer waarvoor het geneesmiddel dient. Via de ’step-down’-methode kan men tijdens geleidelijke vermindering van de dosis van de protonpompremmer de klachten evalueren en het middel zo nodig vervangen door een H2-receptorantagonist, een bewezen werkzaam alternatief voor de behandeling van non-ulcerdyspepsie ofwel functionele dyspepsie. Zo is na te gaan of verdere symptoombehandeling nodig is. Dat vereist geduld omdat onttrekking, hoe geleidelijk ook, een ’rebound’ van de oorspronkelijke klachten kan veroorzaken (Gebu 2009; 43: 37-43). Een lagere dosering van de protonpompremmer kan behulpzaam zijn bij het staken (bv. enkele weken omeprazol 10 mg bij iemand die lange tijd 20 of 40 mg heeft gebruikt, maar niet om de dag 10 mg omdat dit het afbouwen waarschijnlijk extra bemoeilijkt). Dikwijls zijn dyspeptische of gastro-oesofageale refluxklachten met eenvoudiger middelen te verhelpen, zoals het vermijden van copieuze maaltijden voor het naar bed gaan, geringere consumptie van alcoholische dranken of het voorkomen van het ontstaan van reflux tijdens de slaap door het plaatsen van klossen onder het hoofdeinde van het bed.5

Plaatsbepaling

Protonpompremmers zijn geen maagbeschermers maar geneesmiddelen, met bewezen werkzaamheid binnen een ruim indicatiegebied, maar bij langdurig gebruik met mogelijke bijwerkingen die het ziekterisico van de patiënt juist verhogen. Een aanzienlijk deel van de langdurige gebruikers kan baat hebben bij geleidelijke ontwenning of vervanging door eenvoudiger alternatieven. Er is geen bewijs dat een hogere dosis dan omeprazol 20 mg 1 dd beter werkt en evenmin is bewezen dat de ene protonpompremmer beter is dan de andere. De mogelijke associatie tussen het gebruik van de protonpompremmer en de luchtweginfectie in de besproken casus is in enkele observationele onderzoeken gevonden en bevestigd (Gebu 2009; 43: 37-43). Het blijft van belang dat iedere enigszins verdachte associatie wordt gemeld aan het Bijwerkingencentrum Lareb.

Literatuurreferenties

  1. GIP/Zorginstituut Nederland. Databank, via: www.gipdatabank.nl/.
  2. Bashford JN, et al. Why are patients prescribed proton pump inhibitors? Retrospective analysis of link between morbidity and prescribing in the General Practice Research Database. BMJ 1998; 317: 452-6
  3. Herwaarden N van, et al. Protonpompremmers: niet zo veilig als ze lijken. Ned Tijdschr Geneeskd 2016; 160: D487.
  4. Bosch M, et al. Inhibidores de la bomba de protones: no son protectores, son farmacos. Butlletí groc 2016; 29: 1-4.
  5. Numans ME, et al. NHG-Standaard ’Maagklachten’ (tweede herziening). Huisarts Wet 2013; 56: 26-35.