Spiralen met levonorgestrel

PublicatieNr. 11 - 29 november 2017
Jaargang51
RubriekHoofdartikel
AuteurProf dr F.M. Helmerhorst en mw drs M.A.E. Nieuwhof
Pagina's87-90

In Nederland gebruikt een klein deel van de vrouwelijke bevolking een levonorgestrelspiraal (tabel 3). De fabrikant van deze spiraal heeft onlangs een hormoonspiraal op de markt gebracht met een kleinere hoeveelheid levonorgestrel. In dit artikel wordt een aantal redenen besproken voor het ontwikkelen van een spiraal met een lagere dosering en de wetenschappelijke onderbouwing daarvan (Gebu 2017; 51: 87-90).

De producent van Mirena®, een hormoonafgevend spiraal met 52 mg levonorgestrel1 (Gebu 2008; 42: 99-105), heeft in afgelopen jaren twee andere hormoonspiralen geregistreerd, Jaydess® met 13,5 mg levonorgestrel, en Kyleena® een spiraal met 19,5 mg levonorgestrel.2 3 Van deze spiralen werd alleen de laatste op de markt gebracht. In tabel 1 worden de eigenschappen van deze spiraal weergegeven en vergeleken met die van de klassieke Mirena®.

Voor de hormoonafgevende spiralen wordt in literatuur ook wel de afkorting IUS (Intra-Uterine System) gebruikt. In de praktijk worden de termen spiraal of ‘Intra-Uterine Device’ (IUD) gebruikt, in overeenstemming met de benaming van koperspiralen. Vanwege de bekendheid in Nederland met de afkorting IUD en de term spiraal worden in dit artikel uitsluitend deze beide termen gebruikt.

De klassieke levonorgestrelspiraal (LNG-IUD 52) is geregistreerd als anticonceptivum, als middel bij de behandeling van menorragie (versterkt menstrueel bloedverlies, maximale behandelingsduur vijf jaar) en als progestageenadjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze (maximale behandelingsduur drie jaar). De levonorgestrelspiraal met 19,5 mg (LNG-IUD 19,5) is geregistreerd als anticonceptivum. Deze nieuwe spiraal heeft naast een lagere hoeveelheid levonorgestrel ook  een zilveren ring die het onderscheid met de LNG-IUD 52 mogelijk maakt bij echografisch onderzoek.4

In een recente publicatie wordt uitgelegd wat de voordelen van de LNG-IUD 19,5 zijn boven de klassieke levonorgestrelspiraal.4 Volgens de (door de industrie gesponsorde) auteur zijn de voordelen van de LNG-IUD 19,5 mg:
1. Een kleinere spanwijdte (28 i.p.v. 32 mm), kortere lengte (30 i.p.v. 32 mm) en een smallere insertiebuis (3,8 i.p.v. 4,4 mm) (Tabel 1) waardoor er minder insertieproblemen zouden voorkomen.
2. een mogelijk lagere kans op amenorroe en minder hormoongerelateerde bijwerkingen door de lagere hormoonconcentratie.
In dit artikel worden de geclaimde voordelen van laaggedoseerde hormoonspiralen besproken en wordt gekeken of deze worden ondersteund door onderzoek. Er wordt afgesloten met een plaatsbepaling.

Tabel 1: vergelijking twee typen levonorgestrelspiralen1-3

levonorgestrelspiraal    52 mg levonorgestrelspiraal 19,5 mg
merknaam Mirena® Kyleena®
naam in de literatuur

 

LNG-IUD 20 LNG-IUD 12 (in ref 4) en 16 (in ref 9)
naam in dit artikel LNG-IUD 52 LNG-IUD 19,5
hoeveelheid levonorgestrel 52 mg 19,5 mg
afmeting (b,h,Ø) 32 x 32 x 4,4 mm 28 x 30 x 3,8 mm
initiële afgifte 20 µg/24 uur 17,5 µg/24 uur
afgifte na 1 jaar 9,8 µg/24 uur
afgifte na 5 jaar 10 µg/24 uur 7,4 µg/24 uur
gemiddelde afgifte over 1 jaar 20 µg/24 uur 12 µg/dag
gemiddelde afgifte over 5 jaar 12 µg/24 uur 9 µg/24 uur
aangeraden gebruiksperiode 5 jaar 5 jaar
marktautorisatie vanaf 1996 2016
apotheekinkoopprijs/stuk (nov. 2017) € 121,16 € 121,16

 Problemen met de klassieke levonorgestrelspiraal?

Grootte van de spiraal. Zowel in een Cochrane review uit 20045 als in de literatuur daarna zijn geen gegevens gepubliceerd over problemen met het inbrengen van de LNG-IUD 52 ten opzichte van koperspiralen.

Een andere reden om een kleiner spiraal te ontwikkelen zou kunnen zijn dat de kans op expulsie (het geheel of gedeeltelijk ongewenst uitdrijven uit de uterus) van de LNG-IUD 52 bij nullipara groter is ten opzichte van die bij multipara. In een onderzoek bij een groep van 179 adolescenten in de leeftijd van 11 tot 19 jaar uit Nieuw Zeeland hebben 175 deelnemers met behulp van hun huisarts een enquête ingevuld over hun bevindingen met de LNG-IUD 52.6 De cumulatieve incidentie van spiraalexpulsie in deze groep was met 8% niet veel anders dan in oudere groepen elders in de wereld (5,8% tot 11,7%). Ook verschilt de cumulatieve incidentie van spiraalexpulsie niet tussen de hormoon- en de koperspiraal.6 7 In een open, multicenter gerandomiseerd onderzoek in het Verenigd Koninkrijk bij 678 vrouwen was het totaal aantal expulsies van de klassieke levonorgestrelspiraal na één jaar 4,5 per 100 gebruiksters (95%BI=2,8-6,2) en na 5 jaar 5,9 per 100 gebruiksters (3,9-7,9).8 Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat geen grotere expulsieproblemen van klassieke levonorgestrelspiraal ten opzichte van de standaard koperspiraal zijn gerapporteerd.
Uterien bloedverlies. Eén van de criteria bij het kiezen van een anticonceptiemiddel is de mate waarin al dan niet uterien bloedverlies optreedt. Sommige vrouwen verwelkomen de amenorroe door de progestagenen in de spiraal, anderen laten de spiraal verwijderen vanwege bijvoorbeeld onzekerheid over zwangerschap bij het uitblijven van uterien bloedverlies. De onregelmatigheid van uterien bloedverlies kan ook een reden zijn om een spiraal te laten verwijderen. Een groot niet-geblindeerd gerandomiseerd onderzoek van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) onderzocht het verschil in het aantal verwijderingen tussen de LNG-IUD 52 en de standaard koperspiraal (T Cu380A).7 De helft van de ingesloten onderzoekscentra was Chinees. Opvallend is dat de onderzoeksduur zeven jaar betrof, terwijl de werkingsduur van LNG-IUD 52 slechts voor vijf jaar is gegarandeerd. In deze tijdsperiode van zeven jaar bleek bij vrouwen die de levonorgestrelspiraal gebruikten en bij vrouwen die de koperspiraal gebruikten het aantal verwijderingen door bloedingsproblemen bijna een factor drie hoger te zijn in de groep vrouwen met een levonorgestrelspiraal (Tabel 2). Bij deze bloedingsproblemen was het aandeel van amenorroe het grootst.7 Verbetering van de LNG-IUD 52 wat betreft deze problemen zou welkom zijn.

Tabel 2: cumulatieve (cum.) percentage verwijdering door bloedingsproblemen waaronder amenorroe bij de levonorgestrelspiraal en de koperspiraal7

LNG-IUD 52

(n=1.884)

koperhoudend spiraal (TCu380A) (n=1.871)
verwijdering door (cum. %) verwijdering door (cum. %)
spiraalgebruik alle bloedings-problemen amenorroe alle bloedings-problemen amenorroe
1e jaar 9 4 3 0
3e jaar 23 14 6 0
5e jaar 32 22 10 0
7e jaar 39 26 14 0

Werkzaamheid en bijwerkingen van de laaggedoseerde levonorgestrelspiralen

Er zijn twee registratieonderzoeken van de laaggedoseerde hormoonspiralen gepubliceerd.9-11 Het eerste (fase II-)onderzoek vergeleek de werkzaamheid van de laaggedoseerde spiralen met LNG-IUD 52.9 In dit onderzoek werd de eerste laaggedoseerde spiraal de LNG-IUD 12 genoemd met een initiële in vitro afgifte van 12 μg levonorgestrel per dag, de tweede, LNG-IUD 16, met een initiële in vitro afgifte van 16 µg levonorgestrel per dag. Het is onduidelijk of deze laatste overeen komt met de in de registratiedocumenten genoemde initiële in vivo afgifte van 17,5 µg LNG per dag bij de Kyleena spiraal. De afmetingen van de onderzochte spiralen zijn 28 x 28 mm met een insertietube van 3,8 mm, terwijl de op de Nederlandse markt verkrijgbare Kyleena een afmeting heeft van 28 x 30 x 3,8 mm. In de publicatie van het fase II-onderzoek staat niet genoemd hoeveel levonorgestrel totaal aanwezig is in beide laaggedoseerde spiralen. Het lijkt er dus op dat in dit onderzoek een ten opzichte van de geregistreerde Kyleena afwijkende spiraal is onderzocht.

Het tweede (fase III-)onderzoek betreft een spiraal met de sterkte en afmetingen van Kyleena.11 12 Dit was een drie jaar durend fase III-onderzoek en een niet geprotocolleerde tweejarige verlenging  daarvan. In dit onderzoek werd de werkzaamheid van de twee nieuwe laaggedoseerde hormoonspiralen (LNG-IUD 13,5 en 19,5) vergeleken, maar deze werden niet vergeleken met het op de markt zijnde LNG-IUD 52. De tweejarige verlenging betrof alleen de LNG-IUD 19,5.10 11 Dit fase III-onderzoek zal hier niet worden besproken omdat er geen vergelijking wordt gemaakt met de LNG-IUD 52.

Naamsverwarring
In de gepubliceerde onderzoeken en overzichtsartikelen werden verschillende namen gebruikt voor de onderzochte laaggedoseerde spiralen. In het eerste (fase II-)registratieonderzoek9:
– LNG-IUS 12: Een spiraal met de maten 28×28 mm en een insertietube van 3,8 mm en een initiële in vitro afgifte van 12 µg levonorgestrel per 24 uur.
– LNG-IUS 16: Een spiraal met de maten 28×28 mm en een insertietube van 3,8 mm en een initiële in vitro afgifte van 16 µg levonorgestrel per 24 uur.
In het fase III-onderzoek10:
– 13,5 mg LNG-IUS: Een spiraal met de maten 28×30 mm en een insertietube van 3,8 mm en met een totale hoeveelheid van 13,5 mg aan levonorgestrel. Deze komt overeen met de geregistreerde Jaydess spiraal.
– 19,5 mg LNG-IUS: Een spiraal met de maten 28×30 mm en een insertietube van 3,8 mm en met een totale hoeveelheid van 19,5 mg aan levonorgestrel. Deze komt overeen met de geregistreerde en in Nederland op de markt gebrachte Kyleena spiraal.
In de tweejarige verlenging van het fase III-onderzoek11, en het door een van de onderzoekers betrokken bij de registratieonderzoeken geschreven overzichtsartikel4:
– LNG-IUS 8: De hierbovengenoemde Jaydess spiraal (13,5 mg LNG-IUS).
– LNG-IUS 12: De hierbovengenoemde Kyleena spiraal (19,5 mg LNG-IUS).

 

 

 

Pearl Index. Het in 2012 gepubliceerde fase II-onderzoek is een multicentrisch, open label gerandomiseerd onderzoek en werd gefinancierd door de producent. Randomisatietoewijzing verliep via een ondoorzichtige envelop. Dubbele blindering is onmogelijk vanwege het verschil in uiterlijk van de spiralen. Vanwege de voorlichting en begeleiding tijdens het onderzoek is hier sprake van ‘perfect use’ en niet van ‘typical use’ (kader pg. 90), het gebruik zoals in het normale leven van vrouwen (Gebu 2008; 42: 99-105). In het onderzoek zijn gezonde vrouwen van 21 tot 41 jaar ingesloten, met een echografisch vastgesteld normale baarmoederholte en een regelmatige cyclus, wijzend op een normale ovulatie. Volgens het onderzoeksprotocol zoals het is vastgelegd in het register ClinicalTrials.gov, was het doel in 2005 de werkzaamheid van de laaggedoseerde spiralen ten opzichte van LNG-IUD 52 te bepalen gedurende 3 jaar gebruik, met als uitkomstmaat de Pearl Index (het aantal zwangerschappen per 100 vrouwjaren).13 In de LNG-IUD 16-groep werden 246 vrouwen opgenomen, in de LNG-IUD 52-groep 256 vrouwen. In de publicatie is wat betreft steekproefgrootte van het eerder vastgelegde onderzoeksprotocol afgeweken vanwege het grote aantal deelnemers dat ingesloten zou moeten worden. Blijkbaar was de grootte van de steekproef bij de registratie van het onderzoek nog niet berekend. De gevonden Pearl Index na drie jaar behandeling met de LNG-IUD 16 was 0,82 (0,27-1,92) ten opzichte van 0 (0-0,59) voor de LNG-IUD 52, waarbij geen dosis-responsrelatie kon worden vastgesteld.9 In een ‘typical use’-populatie is dat cijfer voor de klassieke LNG-IUD 52 1,0 (0,3-2,4).8 Een secundaire uitkomstmaat in dit onderzoek was het aantal verwijderingen per tijdseenheid (‘discontinuation rate’) dan wel het continueren ervan. In dit onderzoek werd geen verschil gevonden tussen de twee spiralen. Na drie jaar van ‘perfect use’ was de spiraal in situ bij 174 vrouwen (70,7%) met de LNG-IUD 16 evenals bij 182 vrouwen (71,1%) met de LNG-IUD 52.9
De conclusie kan worden getrokken dat voor een betrouwbare vergelijking wat betreft de werkzaamheid tussen het laaggedoseerde LNG-IUD 19,5 en de klassieke LNG-IUD 52 gerandomiseerd onderzoek ontbreekt. Op basis van de resultaten van het besproken onderzoek lijken geen grote verschillen te bestaan tussen LNG-IUD 16 en LNG-IUD 52.

‘Perfect use’ vs. ‘Typical use’
Deze termen zijn vooral van toepassing bij het gebruik van anticonceptiemethoden als ‘de pil’ omdat de betrouwbaarheid van het anticonceptivum vermindert als de vrouw het onjuist gebruikt. Bij spiralen is dit niet aan de orde, eenmaal goed ingebracht is er geen sprake meer van onjuist gebruik. De werkzaamheid kan in de praktijk wel afwijken door andere factoren. Een arts met minder ervaring met de insertie zou daarbij meer problemen kunnen ondervinden. Onduidelijk is of ervaring invloed heeft op het aantal expulsies. Daarnaast kan door het ontbreken van voldoende voorlichting de gebruikster worden geconfronteerd met nadelen (zoals het bloedingspatroon bij spiralen) die niet werden verwacht en voor haar niet acceptabel zijn. ‘Typical use’ laat zich hiermee vooral vertalen naar een mogelijk grotere hoeveelheid verwijderingen door onvrede met de behandeling.

Expulsies. Een secundaire uitkomstmaat in het fase II-onderzoek was het aantal expulsies (totaal en gedeeltelijk). In de LNG-IUD 16-groep werden vijf cases met een complete dan wel partiële expulsie gemeld (2%), terwijl in de groep van de klassieke LNG-IUD 52 vier (partiële) expulsies zijn geconstateerd (1,6%).9
Bloedingsproblemen. Het percentage   vrouwen met een amenorroe in de eerste 180 dagen van het fase II-onderzoek in de groep van LNG-IUD 16 gebruikers was 18,9% en in de groep van LNG-IUD 52 gebruiksters 23,6%.9 Dit verschil was niet significant. Amenorroe kan positief maar ook negatief worden uitgelegd. Klinisch relevant is het aantal verwijderingen vanwege ongewenste amenorroe. Deze gegevens zijn echter niet beschreven in dit onderzoek. Welk aantal van de vrouwen eenzelfde regelmatige cyclus had na één, twee en drie jaar spiraalgebruik ten opzichte van de periode zonder spiraalgebruik werd eveneens niet beschreven. Na 180 dagen had 50% van de vrouwen met beide spiralen nog steeds klachten van cyclusstoornissen.9 Daarmee is de conclusie gerechtvaardigd dat er geen gegevens zijn over een klinisch relevant verschil in cyclusproblemen tussen de twee spiralen.
Hormoongerelateerde bijwerkingen. In het fase II-onderzoek werd geen significant verschil gevonden tussen de hormoongerelateerde bijwerkingen bij LNG-IUD 16 en LNG-IUD 52.

Plaatsbepaling

  • LNG-IUD 19,5 (Kyleena®) is een plastic spiraal dat een kleinere hoeveelheid levonorgestrel afgeeft dan de klassieke LNG-IUD 52 (Mirena®). Beide hebben met betrekking tot de toepassing bij anticonceptie een werkingsduur van 5 jaar.
  • De nieuwe spiraal is ook korter, smaller in spanwijdte en reservoir ten opzichte van de klassieke, en heeft een smallere insertiebuis. Een van de redenen voor deze wijziging in grootte zou het minder voorkomen van insertieproblemen zijn. Maar, naast het feit dat er geen onderzoeken zijn gepubliceerd die aantonen dat er problemen bestaan rondom insertie of expulsie van LNG-IUD 52, zijn er in het onderzoek naar de kleinere spiralen geen gegevens gevonden die aantonen dat deze makkelijker kan worden ingebracht of dat minder expulsie plaatsvindt.
  • Resultaten van adequaat en onafhankelijk uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek tussen de LNG-IUD 19,5 en 52 met klinisch relevante uitkomstmaten ontbreken. Het in dit artikel besproken fase II-onderzoek betreft een spiraal met andere afmetingen, een onduidelijke totale hoeveelheid levonorgestrel met onzekerheid of het afgiftepatroon overeenkomt met de geregistreerde Kyleena.
  • Na drie jaar gebruik is geen verschil in (dis)continuering tussen het laaggedoseerde en het klassieke spiraal. Gerandomiseerd onderzoek naar het verschil in werkzaamheid (het voorkomen van zwangerschap) tussen LNG-IUD 19,5 en LNG-IUD 52 ontbreekt. Het besproken onderzoek naar het verschil in werkzaamheid  tussen de LNG-IUD 16 en LNG-IUD 52 heeft een te laag aantal deelneemsters waardoor de werkzaamheid niet betrouwbaar te meten was. Ook was de onderzoeksduur met drie jaar te kort aangezien de nieuwe spiraal voor vijf jaar is geregistreerd.
  • De resultaten uit het onderzoek zijn gebaseerd op ‘perfect use’ bij vrouwen van 21 tot 41 jaar en zijn waarschijnlijk niet representatief voor ‘typical use’.
  • Er is gesuggereerd4 dat de kans op uteriene bloedingsproblemen (amenorroe, onregelmatig bloedverlies) tijdens gebruik van laaggedoseerde hormoonspiralen, waaronder LNG-IUD 19,5, minder zou zijn ten opzichte van de klassieke. Gegevens over het laten verwijderen van het spiraal vanwege problemen door (afwezigheid van) uterien bloedverlies tijdens gebruik van de LNG-IUD 19,5 ten opzichte van de klassieke LNG-IUD 52 zijn echter niet gepubliceerd.
  • Om de werkzaamheid bij ‘typical use’ en om weinig frequente bijwerkingen in kaart te kunnen brengen is meer (observationeel) onderzoek bij nulli- en multipare vrouwen, adolescenten en oudere vrouwen noodzakelijk.
  • Of een laaggedoseerd hormoonspiraal met betrekking tot het bloedingspatroon beter is dan het klassieke LNG-IUD 52 blijkt niet uit onderzoek. Zonder dit bewijs is er geen reden te starten met of over te schakelen naar het laaggedoseerde spiraal omdat hiermee minder ervaring is opgedaan dan met het klassieke hormoonspiraal.

Tabel 3: Aantal gebruikers van anticonceptiemiddelen in 2016

Soort anticonceptivum aantal gebruikers in 2016a
hormoonspiraal (Mirena)b 9.559
koperspiraal cijfers niet bekend
vaginale ring (progestageen/ oestrogeen) 3.083
orale hormonale anticonceptie 384.362

a GIP-databank. Raming Zvw-populatie 2016. Via: www.gipdatabank.nl.
b cijfers van Kyleena zijn nog niet bekend

Trefwoorden: IUD, koperhoudend spiraal, levonorgestrelspiraal, anticonceptie, amenorroe, uterien bloedverlies.

Literatuurlijst

  1. Productinformatie levonorgestrelspiraal (Mirena®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  2. Productinformatie levonorgestrelspiraal (Jaydess®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  3. Productinformatie levonorgestrelspiraal (Kyleena®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  4. Nelson AL. LNG-IUS 12: A 19.5 Levonorgestrel-releasing intrauterine system for prevention of pregnancy for up to five years. Expert Opin Drug Deliv 2017; 10: 833-842.
  5. French R, Sorhaindo AM, Van Vliet HAAM, Mansour DD, Robinson AA, Logan S, et al. Progestogen-releasing intrauterine systems versus other forms of reversible contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD001776.
  6. Paterson H, Ashton J, Harrison-Woolrych M. A nationwide cohort study of the use of the levonorgestrel intrauterine device in New Zealand adolescents. Contraception 2009; 79: 433-438.
  7. Rowe P, Farley T, Peregoudov A, Piaggio G, Boccard S, Landoulsi S, et al; IUD Research Group of the UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research; Development and Research Training in Human Reproduction. Safety and efficacy in parous women of a 52-mg levonorgestrel-medicated intrauterine device: a 7-year randomized comparative study with the TCu380A. Contraception 2016; 93: 498-506.
  8. Cox M, Tripp J, Blacksell S. Clinical performance of the levonorgestrel intrauterine system in routine use by the UK Family Planning and Reproductive Health Research Network: 5-year report. J Fam Plann Reprod Health Care 2002; 28: 73-77.
    Via:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75429/1/9789241504058_eng.pdf.
  9. Gemzell-Danielsson K, Schellschmidt I, Apter D. A randomized, phase II study describing the efficacy, bleeding profile, and safety of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive systems and Mirena. Fertil Steril 2012; 97: 616-622.
  10. Nelson A, Apter D, Hauck B, Schmelter T, Rybowski S, Rosen K, et al. Two low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive systems: a ramdomized controlled trial. Obstet Gynecol 2013; 122: 1205–1213.
  11. Gemzell-Danielsson K, Apter D, Dermout S, Faustmann T, Rosen K, Schmelter T, et al. Evaluation of a new, low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive system over 5 years of use. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 210: 22–28.
  12. Apter D, Gemzell-Danielsson K, Hauck B, Rosen K, Zurth C. Pharmacokinetics of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine systems and effects on ovulation rate and cervical function: pooled analyses of phase II and III studies. Contraception 2014; 101: 1656-1662.
  13. Onderzoeksprotocol NCT00185380 op ClinicalTrials.gov. Via:
    https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00185380?term=levonorgestrel+AND+intrauterine+AND+contraception&draw=1&rank=4.