Terugblik Nieuwe geneesmiddelen 2002 en 2003 en nieuwe pilwaarderingen

PublicatieNr. 1 - 30 januari 2014
Jaargang48
RubriekHoofdartikel
Auteurdrs K.R. van Deventer
Pagina's10-14

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

Inleiding

Terug naar boven

In de prikbordrubriek ’Nieuwe geneesmiddelen’ worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Bij de introductie van een geneesmiddel is nog relatief weinig bekend over de werkzaamheid en bijwerkingen en is een plaatsbepaling slechts voorlopig. In september 2000 werd, in navolging van enkele zusterbladen van de ’International Society of Drug Bulletins’ (ISDB), de ’pilwaardering’ voor nieuwe geneesmiddelen geïntroduceerd (Gebu 2000; 34: 111). Deze is in 2010 gewijzigd van vijf (++ tot –) naar vier (+ tot -, en een rode kaart) waarderingen (Gebu 2010; 44: 61-64) (zie kader, hieronder). De pilwaardering komt tot stand door de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van het nieuwe geneesmiddel op te maken, zo mogelijk in vergelijking met de standaardtherapie. In dit artikel blikken we terug op geneesmiddelen waaraan in 2002 en 2003 een pilwaardering is toegekend en van deze middelen wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen opnieuw opgemaakt.

Pilwaarderingen in het Geneesmiddelenbulletin.
++: een uitzonderlijk goede uitbreiding van het farmacotherapeutisch arsenaal.*
+: een nuttig geneesmiddel waarvan wordt verwacht dat het de bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden uitbreidt.
+/-: een geneesmiddel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld.
: een geneesmiddel zonder toegevoegde waarde.
: een geneesmiddel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden.**

* Deze pilwaardering is vanaf Gebu 2010; 44: 61-64 komen te vervallen.
** De waardering — is in Gebu 2010; 44: 61-64 gewijzigd in een ’rode kaart’.

 

Nieuwe geneesmiddelen in 2002

Terug naar boven

In 2002 werden 11 nieuwe geneesmiddelen besproken. Van deze middelen is de handelsvergunning van sibutramine geschorst vanwege een verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2010; 44: 34-35). De overige tien middelen worden hieronder besproken.
Almotriptan en eletriptan. Almotriptan was in 2002 het vijfde triptan dat in Nederland in de handel werd gebracht om een migraineaanval te couperen (Gebu 2002; 36: 9-10). Destijds werd geconcludeerd dat deze me too geen wezenlijk voordeel bood wat betreft de werkzaamheid en bijwerkingen in vergelijking met het eerste triptan sumatriptan (pilwaardering: -). De resultaten van een meta-analyse uit 2007 (8 ond., 4.995 pat., waarvan 2 in vergelijking met sumatriptan) bevestigen dat almotriptan (12,5 en 25 mg) even werkzaam is als sumatriptan 100 mg op de eindpunten (hoofd)pijnvrij na één en twee uur.1 Van het zesde triptan eletriptan werd in Gebu 2002; 46: 22-23 eveneens vastgesteld dat het geen meerwaarde had ten opzichte van sumatriptan (pilwaardering: -). De thans gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken waarin eletriptan is vergeleken met andere triptanen2-6 die alle door de fabrikant zijn gefinancierd en die in diverse ingezonden brieven zijn bekritiseerd,7-12 veranderen deze eerste pilwaardering niet. Bovendien zijn almotriptan en eletriptan, waarvan de patenten nog niet zijn verlopen, duurder dan het generiek verkrijgbare sumatriptan.
Darbepoëtine alfa. Darbepoëtine alfa is een erytropoëtische groeifactor die aanvankelijk werd geregistreerd voor de behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie.13 Vanwege de geringe ervaring, werd darbepoëtine alfa gezien als een middel waarvan de waarde nog niet goed kon worden beoordeeld (pilwaardering: +/-) (Gebu 2002: 36: 32-33). Zeven jaar later werd vastgesteld dat het beschikbare onderzoek naar de werkzaamheid van darbepoëtine alfa van lage kwaliteit was en dat niet overtuigend was aangetoond dat behandeling een effect had op de overlevingsduur, cardiovasculaire incidenten, het aantal ziekenhuisopnamen of de kwaliteit van leven (Gebu 2009; 43: 25-30). Voorts werd in Gebu 2009; 43: 25-30 geconcludeerd dat behandeling van patiënten met anemie en kanker met darbepoëtine alfa, waarvoor het inmiddels ook was geregistreerd, de transfusiebehoefte verminderde, maar kon samengaan met een verhoogd risico op tumorprogressie en mortaliteit. Onderzoekers publiceerden in 2012 een meta-analyse en literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek waarin de verminderde transfusiebehoefte en het verhoogde mortaliteitsrisico werden bevestigd (relatief risico RR 1,17 [95%BI=1,06-1,29], 70 ond., 15.935 pat.).14 Daaraan voegden zij een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties (RR 1,52 [1,34-1,74], 57 ond., 15.498 pat.) toe.14 In dat licht bezien is darbepoëtine alfa een geneesmiddel met extra risico’s: rode kaart.
Glatirameer. In Gebu 2002; 36: 79-80 werd glatirameer beoordeeld met een positieve pilwaardering (+), omdat het bij patiënten met ’relapsing-remitting multiple sclerose’, een in exacerbaties verlopende vorm van multiple sclerose (MS), het aantal exacerbaties significant verminderde gedurende een periode van negen maanden. Zes jaar later werd aangegeven dat het middel geen gunstig effect heeft op de ziekteprogressie en dat het zelfs geen substantiële afname van het aantal exacerbaties gaf (Gebu 2008; 42: 51-58). De resultaten van een meta-analyse die in 2010 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, bevestigden deze conclusie grotendeels.15 Er werd geen effect op de ziekteprogressie gevonden. Het percentage patiënten zonder exacerbatie na één jaar was significant hoger in de groep die glatirameer kreeg vergeleken met placebo (RR 1,28 [1,02-1,62]), maar er was geen verschil meer na twee of drie jaar (3 ond., 226 pat.).15 Ofschoon glatirameer oorspronkelijk was geregistreerd voor de vermindering van de frequentie van exacerbaties bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose, moet thans worden geconcludeerd dat het middel na twee en drie jaar gebruik niet werkzamer is dan placebo. Het is daarom een middel zonder toegevoegde waarde: -.
Imatinib. In 2002 was imatinib de eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse geneesmiddelen, de tyrosinekinaseremmers. Het middel werd aanvankelijk geregistreerd voor de behandeling van Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie, een weesindicatie, na falen van een behandeling met interferon alfa. Vanwege het ontbreken van gegevens over de overleving kreeg het middel in 2002 een negatieve pilwaardering (-) (Gebu 2002; 36: 80-82). Na een reactie van de fabrikant Novartis werd de waardering aangepast naar +/-, omdat zij meende dat het een veelbelovend middel was. De fabrikant baseerde zich daarbij op surrogaatparameters, namelijk een cytogenetische en vrijwel volledige hematologische respons (Gebu 2002; 36: 108). Het indicatiegebied is in de afgelopen jaren uitgebreid met diverse weesindicaties. In onze zusterbladen werd het middel om die reden een ’orphan blockbuster’ genoemd en werd aangeven dat het predicaat weesgeneesmiddel vanwege alle weesindicaties tezamen niet meer te rechtvaardigen is.16 17
Inmiddels is een aanzienlijk aantal gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van imatinib in verschillende doseringen, in vergelijking met andere geneesmiddelen, in combinatiebehandelingen en bij verschillende indicaties. Een voordeel wat betreft de overleving is in gerandomiseerd onderzoek niet primair aangetoond ten opzichte van andere middelen, wel wat betreft andere uitkomstmaten (bv. ziekteprogressie, hematologische respons).18 Voorts is imatinib in verband gebracht met bijwerkingen, zoals een miltruptuur, en een verhoogd risico op hartfalen en kanker.19-21 Imatinib wordt daarom beoordeeld met een negatieve pilwaardering: -. In Nederlandse richtlijnen is imatinib op grond van de uitkomsten op genoemde (surrogaat)maten bij sommige indicaties de eerstekeuzebehandeling (www.oncoline.nl).
Levocetirizine. In 2002 kwam levocetirizine, de linksdraaiende enantiomeer (moleculair spiegelbeeld) van cetirizine, op de markt (pilwaardering: -) (Gebu 2002; 36: 70-71). Er waren destijds al acht antihistaminica beschikbaar in Nederland. Het middel is een me too (Gebu 2012; 46: 148-150). Slechts een beperkt aantal onderzoeken bij kleine groepen gezonde vrijwilligers was uitgevoerd toen het middel op de markt werd toegelaten. Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen bijgekomen. Tien jaar later blijft dit oordeel ongewijzigd aangezien er geen nieuwe onderzoeksgegevens zijn gepubliceerd die een meerwaarde aantonen: -.
Pilocarpine. Pilocarpine kwam in 2002 als tablet op de markt voor de behandeling van hypofunctie van de speekselklier bij ernstige xerostomie na bestraling van hoofd- en halstumoren en bij klachten van een droge mond en droge ogen bij het syndroom van Sjögren (Gebu 2002; 36: 10-11). Het middel werd gezien als nuttige uitbreiding van de farmacotherapeutische behandelmogelijkheden (pilwaardering: +). Op dit moment is het, naast enkele kunsttranen en speekselsubstituten, één van de weinige geregistreerde medicamenteuze behandelopties voor het syndroom van Sjögren. Tot op heden zijn slechts in drie kleine en kortdurende (max. 12 wk.) gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken aanwijzingen gevonden dat het verlichting van de klachten geeft. Rekening dient te worden gehouden met bijwerkingen, zoals transpireren en een toegenomen mictiefrequentie (Gebu 2012; 46: 97-101). Vanwege de beperkte gegevens over de werkzaamheid, het risico op bijwerkingen en het ontbreken van langetermijngegevens wordt pilocarpine als middel met twijfelachtig nut gezien: +/-.
Pioglitazon. In Gebu 2002; 36: 46-47  werd aangegeven dat pioglitazon een behandeloptie is voor patiënten met diabetes mellitus na monotherapie met metformine of een sulfonylureumderivaat (pilwaardering: +/-). Het is het enige thiazolidinedionderivaat dat op dit moment nog op de markt is. Van de thiazolidinedionderivaten werd aanvankelijk door de fabrikant geclaimd dat ze de cardiovasculaire complicaties van diabetes mellitus zouden verminderen. Vanwege een verhoogd cardiovasculair risico is rosiglitazon inmiddels van de markt gehaald (Gebu 2010; 44: 132). Eerder gebeurde dat met troglitazon, een middel dat niet in Nederland in de handel is geweest, vanwege hepatotoxische effecten (Gebu 2000; 34: 112-113). In Gebu 2007; 41: 105-112 werd al aangegeven pioglitazon niet voor te schrijven aan nieuwe patiënten met diabetes mellitus type 2 vanwege het ontbreken van bewijs van werkzaamheid op harde cardiovasculaire eindpunten en vanwege het risico op bijwerkingen, zoals botfracturen en hartfalen. Later werd een verhoogd risico op blaascarcinoom bekend (Gebu 2012; 46: 33).22 Vanwege de negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen werd onder meer in Gebu 2011; 45: 10 geadviseerd dit middel in het geheel niet meer voor te schrijven. In Frankrijk is de handelsvergunning inmiddels geschorst (Gebu 2011; 45: 95-96), maar in Nederland en de rest van Europa is vooralsnog alleen de productinformatie ten aanzien van de veiligheid aangescherpt.23 Het Geneesmiddelenbulletin beschouwt pioglitazon nu als een middel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden: rode kaart.
Tiotropium. Gebaseerd op een beperkt aantal onderzoeken werd in Gebu 2002; 36: 102-103 geconcludeerd dat het langwerkende parasympathicolyticum (ofwel anticholinergicum) tiotropium mogelijk een aanwinst is bij de behandeling van patiënten met COPD (pilwaardering: +/-). Sindsdien zijn in de wetenschappelijke literatuur veel onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid en bijwerkingen.
In Gebu 2008; 42: 111-119 werd op basis van een meta-analyse van negen gerandomiseerde onderzoeken (8.002 pat.) vastgesteld dat tiotropium de symptomen en het inspanningsvermogen verbetert, en het exacerbatierisico vermindert, terwijl het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) niet klinisch relevant toenam en er geen effect op de sterfte was.24 In 2012 verscheen in de Cochrane-bibliotheek een meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken (19 met poederinhalator, 3 met vernevelaar) met in totaal 23.309 patiënten met COPD waarin tiotropium in vergelijking met placebo minder exacerbaties gaf (38,2 vs. 44,2%, Number Needed to Treat (NNT) 16).25 In datzelfde jaar verscheen eveneens een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek waarin tiotropium werd vergeleken met langwerkende β2-agonisten.26 Primair werden exacerbaties, de totale sterfte en de kwaliteit van leven onderzocht. Er werden zeven onderzoeken met een relatief korte looptijd (3-12 mnd., ruim 12.000 pat.) ingesloten. Vergeleken met langwerkende β2-agonisten kwamen er significant minder exacerbaties voor bij patiënten die tiotropium gebruikten (odds ratio OR 0,86 [0,79-0,93], NNT 29), maar er werd geen verschil in de totale mortaliteit gevonden.26 Ook op secundaire uitkomstmaten, zoals symptomen of de FEV1, werden geen verschillen gevonden.26 De auteurs van een meta-analyse (3 ond., 1.021 pat.) die in 2011 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, concluderen dat er vooralsnog geen duidelijkheid bestaat over de werkzaamheid van een combinatie van tiotropium met inhalatiecorticosteroïden of langwerkende β2-agonisten bij patiënten met COPD.27
Zowel in onze zusterbladen28 29 als in het jaaroverzicht van 2011 (Gebu 2012; 46: 1-8) werd gewezen op de cardiovasculaire bijwerkingen van inhalatie-anticholinergica. De uitkomsten van een aantal meta-analysen zijn tegenstrijdig ten aanzien van de cardiovasculaire en totale sterfte. De resultaten van een meta-analyse uit 2008 (17 ond., 14.783 pat.), uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers, toonden een toegenomen cardiovasculair risico (1,8 vs. 1,2%), maar geen toegenomen risico op sterfte ongeacht de oorzaak.30 Het resultaat van een industriegesponsorde meta-analyse (30 ond., 19.545 pat.) toonde het tegenovergestelde.31 Een jaar later verscheen een meta-analyse (5 ond., 6.522 pat.) waarin de mortaliteit was verhoogd bij gebruik van tiotropium per vernevelaar in vergelijking met placebo (2,4 vs. 1,7%, RR 1,52 [1,06-2,16]).32 In de eerder beschreven meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werd eveneens alleen een verhoogd mortaliteitsrisico gevonden bij het gebruik van tiotropium per vernevelaar in vergelijking met placebo (2,5 vs. 1,7%).25
Tiotropium geeft een significant grotere reductie van exacerbaties in vergelijking met langwerkende β2-agonisten, maar de behandelingen verschillen niet wat betreft het effect op de mortaliteit. Dit voordeel moet worden afgewogen tegen een mogelijk verhoogd cardiovasculair risico, met name bij toediening van tiotropium met een vernevelaar: +/-.

</left><div style="font-size:10px">* Thans niet meer onder deze naam in de handel. ** Geen pilwaardering toegekend.</div>

* Thans niet meer onder deze naam in de handel. ** Geen pilwaardering toegekend.

Travoprost. Het tweede prostaglandine-analoog travoprost werd in Gebu 2002; 36: 60-61 beschouwd als een geneesmiddel zonder toegevoegde waarde (pilwaardering: -). Aangegeven werd dat β-blokkers de eerstekeuzemiddelen waren bij de behandeling van openkamerhoekglaucoom en dat als een prostaglandine-analoog wordt gekozen het eerder beschikbaar gekomen latanoprost op basis van ervaring de voorkeur verdient. Bijwerkingen van de prostaglandine-analogen zijn oculaire hyperemie en veranderingen van de wimpers (2002; 36: 60-61). In ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm werden daaraan systemische bijwerkingen toegevoegd, namelijk transpireren, hypersensibiliteit van de huid, huiduitslag, een versnelde stoelgang, en een sterke droombeleving.33 De resultaten van een meta-analyse uit 2005 (27 ond., >6.800 pat.) tonen dat travoprost (verlaging intra-oculaire druk na 1 mnd. 31%), bimatoprost, latanoprost en timolol (drukverlaging resp. 33, 31 en 27%) een vergelijkbare werkzaamheid hebben.34 De pilwaardering uit 2002 blijft derhalve ongewijzigd: -.

 

Nieuwe geneesmiddelen in 2003

Terug naar boven

Ethinylestradiol/etonorgestrel. De vaginale ring met ethinylestradiolen etonorgestrelwas het eerste anticonceptivum dat in die toedieningsvorm in de handel werd gebracht. Vastgesteld werd dat deze ring even betrouwbaar was als een oraal anticonceptivum, maar dat vanwege de wijze van toepassing de kans op onjuist gebruik groter is (pilwaardering: +/-) (Gebu 2003; 37: 101-102). Misselijkheid komt minder vaak voor bij gebruiksters van de vaginale ring dan bij die van orale anticonceptiva, maar het risico op vaginitis, genitale jeuk en witte afscheiding is groter (Gebu 2008; 42: 99-105). In het Jaaroverzicht van 2012 (Gebu 2013; 47: 1-10) werden de uitkomsten van een Deens cohortonderzoek (1.626.158 vrouwen (15-49 jr.)) besproken, waarin na correctie voor onder meer de leeftijd en het opleidingsniveau, in vergelijking met geen gebruik het risico op veneuze trombose significant was toegenomen bij gebruiksters van de vaginale ring (RR 6,5 [4,7-8,9]).35 In vergelijking met de standaardpil met een oestrogeen en levonorgestrel was het tromboserisico, gecorrigeerd voor de gebruiksduur, eveneens significant verhoogd (RR 1,9 [1,3-2,7]).35 Aangezien er een even werkzaam en veiliger alternatief is, namelijk de pil met ethinylestradiol en levonorgestrel, wordt de vaginale ring na tien jaar negatief beoordeeld: -.
Etoricoxib. Etoricoxib was in 2003 de vijfde selectieve cyclo-oxygenase (COX)-2-remmer die in de handel werd gebracht (Gebu 2003; 37: 86-87). Op het moment van marktintroductie waren er geen bewezen voordelen boven de klassieke NSAID’s wat betreft het analgetische effect en het reduceren van gastro-intestinale bijwerkingen (pilwaardering: +/-). Bij de introductie van de COX-2-remmers waren al aanwijzingen dat de cardiovasculaire risico’s waren toegenomen. Twee andere COX-2-remmers rofecoxib (Gebu 2005; 39: 1-5) en valdecoxib (Gebu 2005; 39: 121-129) zijn vanwege een verhoogd cardiovasculair risico al van de markt gehaald. Celecoxib is in de vorige terugblik beoordeeld als een geneesmiddel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden en kreeg een rode kaart (Gebu 2013; 47: 11-14). In Gebu 2005; 39: 1-5 kon nog geen definitieve uitspraak worden gedaan in hoeverre etoricoxib het cardiovasculaire risico verhoogde, maar werd vermoed dat het een klasse-effect betrof. Dit vermoeden werd bevestigd in een meta-analyse uit 2011.36 Er werden in totaal 31 onderzoeken met meer dan 116.000 patiënten verzameld en primair werd het risico op myocardinfarct onderzocht. Secundair werden onder meer het risico op CVA, cardiovasculaire sterfte en mortaliteit ongeacht de oorzaak onderzocht. Ofschoon geen verhoogd risico op een myocardinfarct werd gevonden, bleek dat etoricoxib het risico op cardiovasculaire sterfte significant verhoogde vergeleken met geen gebruik (RR 4,07 [1,23-15,7]).36 Net als rofecoxib en valdecoxib is etoricoxib een middel met extra risico’s zonder verdere meerwaarde: rode kaart.
Memantine. Memantine is geregistreerd voor de behandeling van matig-ernstige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer. In Gebu 2003; 37: 71-72 werd aangegeven dat van dit middel enig effect was aangetoond (pilwaardering: +/-). Toegevoegd aan de cholinesteraseremmer donepezil bleek een effect op de ziekteprogressie niet goed aantoonbaar (Gebu 2004; 38: 63-46). Eensluidend is de conclusie van een literatuuroverzicht en meta-analyse die in 2007 in de Cochrane-bibliotheek verscheen.37 Op basis van drie gerandomiseerde onderzoeken (24-28 wk.) werd een geringe verbetering van de cognitie, het gedrag en de dagelijkse activiteiten getoond, waarvan niet wordt aangegeven of die verbetering klinisch relevant is.37 In Arznei-Telegramm werd echter in 2007 aangegeven dat daartegenover de negatieve uitkomsten staan van drie niet-gepubliceerde onderzoeken. Zij concludeert op basis daarvan dat er onvoldoende bewijs is voor werkzaamheid.38 Off-labeltoepassing bij patiënten met minder ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer is niet werkzaam gebleken in meerdere meta-analysen.37 39 40 Op basis van bovenstaande moet de pilwaardering uit 2003 naar beneden worden bijgesteld: –
Moxifloxacine. Moxifloxacine was het vijfde chinolon dat in 2003 in Nederland beschikbaar kwam. De werkzaamheid was te vergelijken met die van andere antibiotica bij patiënten met bronchitis, een pneumonie en bacteriële sinusitis (pilwaardering: +/-) (Gebu 2003; 37: 71-72). Bijna tien jaar later geldt nog steeds dat moxifloxacine een reserve-antibioticum is, zeker gezien de toenemende resistentie tegen chinolonen (Gebu 2012; 46: 73-79). Voorts dient het risico op bijwerkingen te worden meegewogen. Bij de registratie was het risico op QT-intervalverlenging en ’torsade de pointes’ al bekend (Gebu 2003; 37: 71-72). Uit het bijwerkingennetwerk van Arznei-Telegramm, waar zowel artsen als apothekers bijwerkingen kunnen melden, kunnen daaraan worden toegevoegd, angio-oedeem, suïcidaliteit, ernstige huidreacties en leverschade.41-43 Bij de intraveneuze toedieningsvorm kunnen soms zelfs ernstiger bijwerkingen voorkomen, zoals nierfunctiestoornissen, insulten, hallucinaties of colitis.44 Gezien de vergelijkbare werkzaamheid, de toenemende resistentie en bijwerkingen is moxifloxacine een middel zonder toegevoegde waarde: -.
Olopatadine. Olopatadine was het vijfde antihistaminicum dat in Nederland als oogdruppel beschikbaar kwam voor de behandeling van seizoensgebonden allergische conjunctivitis (Gebu 2003; 37: 124-125). Het middel had geen aangetoonde voordelen, maar was wel duurder (pilwaardering: +/-). Sindsdien is er geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waaruit blijkt dat olopatadine werkzamer is of minder bijwerkingen heeft dan andere antihistaminica. Vastgesteld moet worden dat het een middel is zonder toegevoegde waarde: -.
Rosuvastatine. Omdat ten tijde van het verkrijgen van een handelsvergunning er geen gegevens beschikbaar waren op harde eindpunten in vergelijkend onderzoek met de al beschikbare statinen, werd rosuvastatine in Gebu 2003; 37:57-58 beoordeeld met een negatieve pilwaardering (-). Het was het vijfde statine dat werd geregistreerd voor de behandeling van hypercholesterolemie. Ondanks het ontbreken van gegevens op harde cardiovasculaire eindpunten en het bekend worden van een verhoogd risico op rabdomyolyse, bleek dat het middel kort na de introductie al veelvuldig werd voorgeschreven (Gebu 2004; 39: 83-84). De fabrikant heeft daarna getracht om het indicatiegebied van rosuvastatine uit te breiden met de uitkomsten van het ’Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin’ (JUPITER)-onderzoek.45 De resultaten van dit onderzoek toonden een verlaging van het risico op cardiovasculaire incidenten bij schijnbaar gezonde personen zonder hyperlipidemie en een verhoogde concentratie van het C-reactief proteïne (CRP).46 De klinische relevantie van die uitkomst is echter twijfelachtig en het vormt geen aanleiding om aan gezonde mensen rosuvastatine voor te schrijven (Gebu 2009; 49: 9-10). De betrokkenen onderzoekers hadden belangenconflicten en het onderzoek was opgezet met commerciële belangen (Gebu 2010; 44: 118-120).
In enkele Europese landen is de marktintroductie van rosuvastatine vanwege twijfels over de veiligheid (in eerste instantie) tegengehouden. Arznei-Telegramm meldde in 2009 dat rosuvastatine alsnog is toegelaten, ondanks het ontbreken van langdurende gerandomiseerde onderzoeken waarin het middel op harde eindpunten is vergeleken met andere statinen.46 Ook in 2014 wordt rosuvastatine gezien als een geneesmiddel zonder toegevoegde waarde: -.

Tadalafil. Tadalafil kwam in 2003 op de markt voor de behandeling van erectiestoornissen. Op het moment van de marktintroductie waren nog geen vergelijkende onderzoeken beschikbaar met de eerste fosfodiësteraseremmer sildenafil en kon de waarde van tadalafil nog niet worden vastgesteld (pilwaardering: +/-) (Gebu 2003; 37: 58-59). In een meta-analyse die in 2009 werd gepubliceerd en die werd gefinancierd door de firma’s Pfizer, Lilly en Bayer werden de werkzaamheid en bijwerkingen van medicamenteuze behandeling van erectiestoornissen onderzocht.47 In vier gerandomiseerde onderzoeken (<12 wk.) met diverse methodologische beperkingen en waarin de rapportage te wensen over liet, bleek dat de fosfodiësteraseremmers onderling niet in werkzaamheid verschilden, maar wel werkzamer waren dan placebo.47 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn en dyspepsie, vaak voorkomend zijn duizeligheid, blozen, neusverstopping, rug- en spierpijn (Gebu 2013; 47: 61-62). Thans is tadalafil onder de merknaam Adcirca® ook geregistreerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (Gebu 2013; 47: 123-130) en heeft het middel ongeveer tien jaar na de initiële registratie ook een handelsvergunning gekregen voor de behandeling van mannen met aspecifieke mictieklachten veroorzaakt door benigne prostaathyperplasie (Gebu 2013; 47: 39-46).
Bij de behandeling van erectiestoornissen verdient niet-medicamenteuze behandeling de voorkeur, bij de overige twee indicaties is geen overtuigend bewijs van werkzaamheid van tadalafil geleverd (Gebu 2013; 47: 39-46 en Gebu 2013; 47: 123-130). Tezamen met het risico op bijwerkingen is de huidige pilwaardering negatief: -.



 

Plaatsbepaling

Terugkijkend op de bespreking van geneesmiddelen in de rubriek Nieuwe Geneesmiddelen in 2002 en 2003 dient te worden geconcludeerd dat de pilwaarderingen aanvankelijk vrij positief waren. In bijna alle gevallen is de pilwaardering naar beneden bijgesteld nu de balans van werkzaamheid en bijwerkingen negatiever uitvalt dan bij de eerste beschouwing. Sibutramine zou, als het nog beschikbaar zou zijn, een rode kaart krijgen. In de loop der jaren is van darbepoëtine alfa, pioglitazon en etoricoxib bekend geworden dat ze ernstige bijwerkingen veroorzaken, maar geen therapeutische meerwaarde hebben. Ze zijn daarom met een rode kaart beoordeeld. Van een aanzienlijk deel van de besproken middelen blijft de negatieve pilwaardering gehandhaafd, bijvoorbeeld omdat het me too’s waren waar nog steeds geen meerwaarde van is aangetoond (bv. triptanen). Twee middelen worden in deze terugblik beschouwd als een geneesmiddel met een twijfelachtig nut (+/-), namelijk pilocarpine en tiotropium. De laatstgenoemde is het enige middel waarvan de beoordeling +/- is en die niet slechter is dan bij de marktintroductie.
Evenals de in Gebu 2013; 47: 11-14 moet worden geconcludeerd dat een terughoudende attitude ten aanzien van het voorschrijven van nieuwe geneesmiddelen is gerechtvaardigd. Bij de introductie van een geneesmiddel is namelijk relatief weinig bekend over de werkzaamheid en bijwerkingen, in het bijzonder bij gebruik door patiënten met comorbiditeit en op de lange termijn. Wederom is gebleken dat na de marktintroductie van geneesmiddelen nieuwe onderzoeksgegevens de aanleiding vormden om de eerste beoordeling te herzien. Opnieuw luidt de conclusie dat artsen bij voorkeur geneesmiddelen dienen voor te schrijven waarvan de werkzaamheid is bewezen op de lange termijn, bij voorkeur op harde eindpunten, en waarvan de langetermijnbijwerkingen bekend zijn.

Terug naar boven

Trefwoorden: nieuwe geneesmiddelen 2002 en 2003, terugblik, nieuwe pilwaarderingen


Literatuurreferenties

1. Chen LC, Ashcroft DM. Meta-analysis examining the efficacy and safety of almotriptan in the acute treatment of migraine. Headache 2007; 47: 1169-1177.
2. Goadsby PJ, Ferrari MD, Olesen J, Stovner LJ, Senard JM, Jackson NC, et al. Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Eletriptan Steering Committee. Neurology 2000; 54: 156-163.
3. Sandrini G, Färkkilä M, Burgess G, Forster E, Haughie S. Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled, multiple migraine attack study. Neurology 2002; 59: 1210-1217.
4. Mathew NT, Schoenen J, Winner P, Muirhead N, Sikes CR. Comparative efficacy of eletriptan 40 mg versus sumatriptan 100 mg. Headache 2003; 43: 214-222.
5. Garcia-Ramos G, MacGregor EA, Hilliard B, Bordini CA, Leston J, Hettiarachchi J. Comparative efficacy of eletriptan vs. naratriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2003; 23: 869-876.
6. Steiner TJ, Diener HC, MacGregor EA, Schoenen J, Muirheads N, Sikes CR. Comparative efficacy of eletriptan and zolmitriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2003; 23: 942-952.
7. Spierings EL. Eletriptan in acute migraine: A double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan [comment]. Neurology 2000; 55: 735.
8. Al-Shekhlee A, Reed R. Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Neurology 2000; 55: 735-736.
9. Deleu D, Hanssens Y. Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled, multiple migraine attack study. Neurology 2003; 60: 1221-1222.
10. Loftus BD. Unilateral time-delayed encapsulation does not make for a fair race. Headache 2003; 43: 921.
11. Salonen R, Kori S, Scott A, Richardson MS. Encapsulated sumatriptan is not bioequivalent to commercial sumatriptan. Headache 2003; 43: 923-924.
12. Kaniecki RG. Musing on Mathew et al [letter]. Headache 2003; 43: 922.
13. Productinformatie darbepoëtine alfa (Aranesp®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
14. Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, Seidenfeld J, Weingart O, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD003407.
15. Mantia L la, Munari LM, Lovati R. Glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD004678.
16. Anoniem. Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan Drugs). Arzneimittelbrief 2008; 42: 73.
17. Anoniem. Imatinib: an example not to be repeated. Prescrire International 2007; 16: 39.
18. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-2417.
19. Anoniem. Milzruptur unter Leukämiemittel Imatinib (Glivec). Arznei-Telegramm 2002; 33: 32-33.
20. Anoniem. Imatinib: risques cardiaques? Rev Prescrire 2007; 27: 22.
21. Anoniem. Imatinib :des cancers induits? Rev Prescrire 2006 ; 26: 674.
22. Eli Lilly Nederland B.V. Brief van 30 juli 2011. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/D77D681D-F883-4438-938E-CF4271FE4218/0/DHPCActosaug2011.pdf.
23. Beperking gebruik van pioglitazon vanwege risico op blaaskanker. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20110721Beperkinggebruikvanpioglitazonvanwegerisicoopblaaskanker/default.htm.
24. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2006; 61: 854-862.
25. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD009285.
26. Chong J, Karner C, Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD009157.
27. Karner C, Cates CJ. Combination inhaled steroid and long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD008532.
28. Anoniem. Anticholinergika-Inhalate bei COPD: kardiovaskuläres Risiko erhöht? Arznei-Telegramm 2008; 39: 108.
29. Anoniem. Atropiniques inhalés: effets indésirables cardiovasculaires parfois mortels. Rev Prescrire 2010; 30: 116-117.
30. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008; 300: 1439-1450.
31. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesetn S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137: 20-30.
32. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 342: d3215.
33. Anoniem. Medikamentöse Therapie des Offenwinkelglaukoms. Arznei-Telegramm 2002; 33: 27-30.
34. Valk R van der, Webers CA, Schouten JS, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology 2005; 112: 1177-1185.
35. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-2010. BMJ 2012; 344: e2990.
36. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086.
37. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD003154.
38. Anoniem. Memantin (Acura, Ebixa) bei morbus Alzheimer: Negativdaten unterdrückt. Arznei-Telegramm 2007; 38: 59.
39. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008; 148: 379-397.
40. Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011; 68: 991-998.
41. Anoniem. Angioödeme und Gyrasehemmer. Arznei-Telegramm 2003; 34: 16.
42. Anoniem. Schock unter Gyrasehemmer Moxifloxacin. Arznei-Telegramm 2004; 35: 28.
43. Anoniem. Suizidalität unter Levofloxacin (Tavanic) und anderen Gyrasehemmern. Arznei-Telegramm 2006; 37: 67-68.
44. Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans par arrêté du 27 avril 2007 (JO du 04 avril 2008), Izilox® 400 mg, comprimé pelliculé. Haute Atourité de Danté (HAS). Via: http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-04/izilox_14032012_avis_ct11809.pdf.
45. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
46. Anoniem. Neu auf dem Markt. Me too Rosuvastatin (Crestor). Arznei-Telegramm 2009; 40: 17-18.
47. Tsertsvadze A, Fink HA, Yazdi F, MacDonald R, Bella AJ, Ansari MT, et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2009; 151: 650-661.