Urine-incontinentie door geneesmiddelen

PublicatieNr. 5 - 24 mei 2017
Jaargang51
RubriekHoofdartikel
Pagina's43-48
CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets

Dit artikel is een vertaling en bewerking voor de Nederlandse situatie van ’Incontinence urinaire: des médicaments parfois en cause’ dat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2015; 35: 271-274.

Urine-incontinentie is een klacht die soms ingrijpende gevolgen heeft op onder meer het sociale leven en de levenskwaliteit van de patiënt. Het risico op urine-incontinentie neemt toe met de leeftijd en ook zwangerschap en bevalling zijn risicofactoren. Daarnaast zijn er ook geneesmiddelen die urine-incontinentie kunnen veroorzaken. In dit artikel worden de geneesmiddelen besproken waarvan aanwijzingen zijn gevonden dat ze kunnen bijdragen aan het ontstaan of verergeren van urine-incontinentie (Gebu 2017; 51:43-48).

Inleiding

Urine-incontinentie is het onvrijwillig verliezen van urine en het ontstaat als één of meer elementen die zijn betrokken bij de continentie niet goed functioneren. Urine-incontinentie kan meerdere oorzaken hebben waarvan het gebruik van geneesmiddelen er één is. In dit artikel wordt besproken welke geneesmiddelen urine-incontinentie kunnen veroorzaken.

Allereerst komen de anatomie, fysiologie, pathofysiologie en de verschillende vormen van incontinentie aan bod, en volgt een bespreking van de typen bijwerkingen, het oorzakelijke verband en de categorieën van wetenschappelijk bewijs. Daarna wordt de wetenschappelijke onderbouwing van het ontstaan van urine-incontinentie door het gebruik van geneesmiddelen besproken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Anatomie, fysiologie, pathofysiologie en vormen van urine-incontinentie

Anatomie en fysiologie. De blaas bestaat uit twee delen. De blaaskoepel is bedoeld voor de opslag van urine en bestaat uit voornamelijk gladde spieren. De blaas wordt gevuld vanuit de nieren via de ureters. De blaashals is het onderdeel van de blaas waar de uitgang naar de urethra (plasbuis) zich bevindt en waardoor de urine naar buiten kan stromen. De blaasuitgang heeft een afsluitmechanisme dat bestaat uit dwarsgestreepte spieren. Bij mannen en vrouwen wordt de blaas afgesloten door circulair dwarsgestreept spierweefsel in de urethrawand en de bekkenbodemspieren. Dit is de externe sfincter waarvan de aansturing bewust wordt bepaald.1 Mannen hebben een sfincter in de blaashals die de blaashals afsluit bij ejaculatie. Dit is de interne sfincter die wordt aangestuurd door het autonome zenuwstelsel. Bij mannen loopt de urethra door de prostaat.1 2

De blaas kan zich in twee toestanden bevinden: de vullingsfase of de mictiefase. In de vullingsfase zijn de gladde spieren rond de blaas in rust. De blaas kan daarbij in sterke mate uitzetten, zodat de mictie enige tijd kan worden uitgesteld. De druk in de blaas blijft relatief laag en dit voorkomt dat urine via de ureters terugstroomt naar de nieren. Ook het afsluitmechanisme van de blaas moet voldoende druk kunnen opbouwen om te voorkomen dat tijdens de vullingsfase urine weglekt. Tijdens de mictiefase ontspant het afsluitmechanisme en trekt de blaas samen zodat de urine naar buiten stroomt.1 3

De blaas wordt grotendeels aangestuurd door het autonome zenuwstelsel en is daarmee niet aan de wil onderhevig. Het begin van de mictiefase wordt bewust bepaald. De mictiefase wordt vervolgens onwillekeurig aangestuurd door het parasympathische zenuwstelsel met acetylcholine als neurotransmitter. Acetylcholine werkt via de muscarinereceptoren in de blaaswand en de blaashals. Door activatie van het parasympatische zenuwstelsel trekt de blaaskoepel samen. De blaasuitgang opent zich en de urine kan daarmee naar buiten stromen. De vullingsfase wordt aangestuurd door het sympathische zenuwstelsel met noradrenaline als neurotransmitter. De blaaskoepel bevat voornamelijk β-adrenerge receptoren en de blaashals en urethra bevatten voornamelijk α1-adrenerge receptoren. De β-receptoren zorgen onder invloed van noradrenaline voor ontspanning van het spierweefsel, de α1-receptoren geven onder invloed van noradrenaline juist een contractie (tab. 1). Daarmee ontstaat het juiste evenwicht van ontspanning in de blaaskoepel en aanspanning van de blaashals om continentie te waarborgen. De mictie wordt aangestuurd door de hogere hersengebieden, en is daardoor willekeurig bepaald en kan bewust worden uitgesteld, begonnen of gestopt.3

Tabel 1. Overzicht van de neurotransmitters en receptoren betrokken bij de continentiefasen en hun werking.

Fase deel zenuwstelsel neurotransmitter receptor werking
vullingsfase sympathisch noradrenaline α1-adrenerg contractie blaashals en urethra
β-adrenerg ontspanning blaaskoepel
mictiefase parasympathisch acetylcholine muscarine contractie blaaskoepel,

ontspanning blaashals

 

Pathofysiologie. Urine-incontinentie kan op verschillende manieren ontstaan, waarbij leeftijd een belangrijke rol speelt. In de vruchtbare levensfase zorgt een hoge oestrogeenconcentratie bij vrouwen voor voldoende slijmcellen in de mucosa die de blaaswand bedekt en voor een goede doorbloeding. Hierdoor wordt de urethra goed afgesloten. In Gebu 2013; 47: 39-42 werd toegelicht dat uit diverse onderzoeken is gebleken dat er geen relatie bestaat tussen benigne prostaathyperplasie (BPH) en mictieklachten, of dat deze relatie hooguit zwak is. In de NHG-Standaard ‘Mictieklachten bij mannen’ is de term BPH dan ook grotendeels verlaten en vervangen door ‘lower urinary tract symptoms’ (LUTS). Wat bij mannen zowel als vrouwen precies de klachten veroorzaakt is onduidelijk. Factoren die waarschijnlijk een rol spelen zijn een afname of toename van de elasticiteit van de gladde spierlaag van de blaaswand of verandering in de bekkenbodemspieren. Bij vrouwen zou ook de afnemende oestrogeenconcentratie in de menopauze nadelig zijn door een effect op de mucosa die de blaaswand bedekt.2
Vormen van urine-incontinentie. Er zijn verschillende vormen van urine-incontinentie ingedeeld naar de klachten en de oorzaken.
Stressincontinentie. Deze vorm van incontinentie, die ook wel inspanningsincontinentie wordt genoemd, is onvrijwillig urineverlies bij fysieke inspanning, zoals bij sport, of bij niezen of hoesten. Stressincontinentie ontstaat zonder aandrang. Het ontstaat bij niet goed functionerende sluitspieren van de blaas en de urethra.1
Urgency-incontinentie. Aandrangincontinentie ofwel ’urgency/urge’-incontinentie is onvrijwillig urineverlies samengaand met of direct voorafgegaan door een plotse, onhoudbare mictiedrang. Door overprikkeling of overgevoeligheid voor prikkels treden onwillekeurige blaascontracties op.1
Overactieve blaas. Dit is een syndroom van klachten van aandrang, frequente mictie zowel overdag als ’s nachts (nycturie) met of zonder incontinentie.3
Enuresis nocturna. Incontinentie tijdens de slaap wordt enuresis nocturna ofwel bedplassen, genoemd.3-5 De oorzaak van bedplassen is, anders dan bij incontinentie, een onvoldoende wekreactie bij een overvolle blaas. De continentiemechanismen zijn verder niet aangedaan.6
Overloopincontinentie. Dit is een vorm van incontinentie waarbij de blaas overmatig gevuld raakt, bijvoorbeeld door het voortdurend te lang uitstellen van de mictie, door obstructie van de urethra of door een overmatige urineproductie. De contractiliteit van de blaas is verminderd of verloren gegaan en er wordt geen mictiedrang ervaren. Uiteindelijk wordt de druk in de blaas te hoog en lekt urine weg via de urethra.1
Functionele incontinentie. Deze vorm van incontinentie wordt veroorzaakt door factoren buiten de lagere urinewegen. Dit zijn bijvoorbeeld beperkingen in het lichamelijke of cognitieve functioneren die een normale continentie onmogelijk maken.3
Afgenomen of afwezig blaasgevoel. Andere continentieproblemen zijn een toegenomen, afgenomen of afwezige blaas-’sensation’. In het eerste geval ontstaat eerder een aandrang om te urineren, maar anders dan bij aandrangincontinentie, kan de mictie worden uitgesteld. Bij afgenomen of afwezig blaasgevoel is de aandrang verminderd of zelfs afwezig, waardoor de blaas zich te sterk kan vullen.5
Reflexincontinentie. Dit berust op het reflectoir samentrekken van de blaas bij afwezigheid van een normale mictiedrang. Deze vorm van incontinentie kan ontstaan als de remmende invloed vanuit de hersenen op de blaas verloren gaat, zoals bij een herseninfarct, een dwarslaesie of compressie van het ruggenmerg, of bij de ziekte van Parkinson.1

Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs
Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen onderscheiden, namelijk de type I– (ook wel type A genoemd) en type II-bijwerkingen (ook wel type B genoemd). Type I-bijwerkingen zijn reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Ze zijn vaak dosisafhankelijk. Type II-bijwerkingen zijn ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet aan de hand van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel kunnen worden verklaard (Gebu 2001; 35: 133-137).
Oorzakelijk verband. Het oorzakelijke verband is van belang om vast te stellen of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt. Hierover kan onzekerheid bestaan bij casuïstische mededelingen of meldingen bij bijwerkingencentra. Het verband kan aannemelijk worden gemaakt als kan worden getoond dat de bijwerking verdwijnt als het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge). De Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid van een bijwerking kan worden vastgesteld, kan hierbij behulpzaam zijn (Gebu 2011; 45: 132).
Categorieën van wetenschappelijk bewijs. In Gebu 2012; 46: 25-29 werden de categorieën van wetenschappelijk bewijs ten aanzien van bijwerkingen uiteengezet. De hoogste bewijscategorie (A) wordt vertegenwoordigd door het gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan). Een voorwaarde is wel dat dat gerandomiseerde onderzoek voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen in bijwerkingen te kunnen tonen. Observationeel onderzoek, bijvoorbeeld patiëntcontrole- en cohortonderzoek, is vaak geschikter om (zeldzame) bijwerkingen op te sporen (categorie B). De resultaten uit observationeel onderzoek kunnen echter zijn vertekend door het ontbreken van randomisatie. De andere categorieën zijn: uitgebreide meldingen bij bijwerkingencentra (C), gegevens uit de registratietekst (D), casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra (E). Dwarsdoorsnede-onderzoeken en patiëntenseries kunnen worden ingedeeld tussen categorie B en E. In dwarsdoorsnede-onderzoek worden de aan- en afwezigheid van een uitkomst (in dit geval urine-incontinentie) en blootstelling aan een geneesmiddel tegelijkertijd gemeten. Categorie F, bestaande uit de mening van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken of overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding, blijft in dit artikel buiten beschouwing.

Geneesmiddelen en urine-incontinentie

Hieronder worden de geneesmiddelen besproken waarvan aanwijzingen bestaan dat ze urine-incontinentie kunnen veroorzaken. Daarbij wordt uitgegaan van die geneesmiddelen die de continentiemechanismen op directe wijze beïnvloeden. Klachten als een sterkere mictiedrang of frequentere mictie worden niet onder urine-incontinentie gerekend. Ook acute urineretentie (met als gevolg lekken van urine en dus acute urine-incontinentie) en geneesmiddelen die een overproductie aan urine kunnen veroorzaken maar niet direct de oorzaak zijn van urineverlies, worden niet besproken. Ook enuresis nocturna als gevolg van geneesmiddelengebruik wordt hier buiten beschouwing gelaten. Mits bekend zal de oorzaak en de vorm van de urine-incontinentie worden aangegeven, of het een type I- of type II-bijwerking betreft, en tot welke categorie van wetenschappelijk bewijs het besproken onderzoek behoort (zie boven). Alleen het bewijs van de hoogste categorie wordt besproken.
Geneesmiddelen met invloed op het autonome zenuwstelsel. In theorie kunnen geneesmiddelen die een α1– of β-adrenerg of een parasympathicomimetisch effect hebben (pag. 44), zoals de parasympathicomimetica (samentrekken blaas en blaasuitgang), α1-blokkers (relaxatie blaasuitgang en urethra) en de β-blokkers (contractie blaas), de blaasfunctie beïnvloeden (type I/A-bijwerking). De β-blokkers worden niet besproken omdat er in de literatuur geen aanwijzingen zijn gevonden dat ze het risico op urine-incontinentie vergroten.
Atypische antipsychotica. Klassieke antipsychotica hebben een antagonistisch effect op de dopamine (D)2-receptor. Atypische antipsychotica hebben in mindere mate een antagonistisch effect op de D2-receptor, maar worden voornamelijk gekenmerkt door blokkering van serotoninereceptoren (Gebu 2003; 37: 93-100). Een aantal atypische antipsychotica heeft ook een α-blokkerende werking en kunnen daarmee in theorie urine-incontinentie veroorzaken. Clozapine en quetiapine worden ingedeeld bij de zeer sterke α-blokkers, chloorprotixeen, olanzapine, paliperidon, periciazine, pipamperon, risperidon en sertindol hebben een sterke α-blokkerende werking.7 In de literatuur zijn onderzoeken over urine-incontinentie als bijwerking gepubliceerd over clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon. De meeste onderzoeken gaan over clozapine. Vanaf het begin van de negentiger jaren van de vorige eeuw zijn casuïstische mededelingen (bewijs categorie E),8-12 patiëntenseries (categorie B-E)13-16 over clozapine, olanzapine en risperidon gepubliceerd. In deze publicaties werd een associatie van clozapine met urine-incontinentie vermoed, omdat de urine-incontinentie was ontstaan nadat met het gebruik van clozapine werd begonnen. Bij het gebruik werd een frequentie van voorkomen gevonden van ongeveer 30 tot 40% van de patiënten.13-15 Bijwerkingencentrum Lareb publiceerde een rapport over het voorkomen van urine-incontinentie bij quetiapine.17 Tot juni 2005 kregen zij 130 meldingen binnen over bijwerkingen bij quetiapine waarvan drie over urine-incontinentie. Inmiddels heeft Lareb negen meldingen van urine-incontinentie over quetiapine ontvangen.18 De ’reporting odds ratio’ (ROR), het aantal meldingen over een specifieke bijwerking ten opzichte van het totale aantal meldingen bij een bepaald geneesmiddel, een maat waarmee het relatieve risico (RR) kan worden benaderd, is 4,2 (95% BI 1,5-9,5). De ROR heeft echter hooguit een signalerende functie (Gebu 2013; 47: 51-56). In de productinformatie van quetiapine wordt de bijwerking urineretentie genoemd (frequentie ≥1/1000, <1/100).19 In hoeverre er bij de gemelde cases ook sprake kan zijn van een overloopincontinentie door urineretentie, is niet duidelijk. In het oorspronkelijke Lareb-rapport wordt aangegeven dat het overeenkomstige cijfer uit het gegevensbestand van het ’Uppsala Monitoring Centre’, het bijwerkingencentrum van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), een ROR van 2,5 (1,6-3,9) was. Meldingen van urine-incontinentie kwamen daarmee vaker voor dan op grond van het totaal aantal meldingen bij quetiapine zou kunnen worden verwacht (categorie C).17
α-blokkers bij hypertensie en/of mictieklachten. Op grond van hun α-blokkerende werking valt bij een aantal middelen tegen hoge bloeddruk en/of mictieklachten de bijwerking urine-incontinentie te verwachten. Er zijn uitsluitend onderzoeken gepubliceerd naar incontinentieklachten bij gebruik van een α-blokker als antihypertensivum bij vrouwen.20 21

In een onderzoek uit 2012 werd in een cohort van 959 vrouwen tussen de 70 en 80 jaar onderzocht of het gebruik van specifieke klassen van antihypertensiva was geassocieerd met het ontstaan van urine-incontinentie.21 Deze vrouwen werden gedurende vier jaar gevolgd. 2,5% van de 959 vrouwen gebruikten een α-blokker (doxazosine, terazosine of prazosine) tegen hoge bloeddruk. Aan het einde van de periode van vier jaar werd aan de vrouwen gevraagd of zij in het afgelopen jaar last hadden gehad van het lekken van urine. Urine-incontinentie werd gedefinieerd als het ten minste één keer per week lekken van urine. In het onderzoek werd het type incontinentie en de invloed op de kwaliteit van leven niet meegenomen. Het gebruik van α1-blokkerende middelen was statistisch significant geassocieerd met het ontstaan van urine-incontinentie (odds ratio OR 4,47 [1,79-11,21]). Er werd geen associatie gevonden tussen andere antihypertensiva en het ontstaan van urine-incontinentie. De auteurs geven aan dat het kleine aantal ingesloten patiënten de betrouwbaarheid van de resultaten heeft verminderd (categorie B).21

α1-blokkers worden genoemd in de ’Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions’ (STOPP)-criteria van potentieel ongeschikte geneesmiddelen voor oudere patiënten, gebruikt in de multidisciplinaire richtlijn polyfarmacie bij ouderen.22 Daarin wordt aangeraden te staken met het gebruik van selectieve α1-blokkers bij dagelijkse incontinentie, omdat de incontinentieklachten kunnen ontstaan of toenemen. Zoals in Gebu 2011; 45: 85-90 werd beschreven zijn de aanbevelingen gebaseerd op een scala van argumenten, zoals consensus, economische motieven en de mening van deskundigen. Van de criteria is niet aangetoond dat ze het risico op ziekenhuisopnamen en mortaliteit verminderen. In een cohortonderzoek bleek daarentegen wel dat het vóórkomen van bijwerkingen significant was geassocieerd met in de STOPP-criteria genoemde potentieel ongewenste medicatie.23
Cholinesteraseremmers. Cholinesteraseremmers verminderen de afbraak van acetylcholine en hebben daarmee een parasympathicomimetische werking. In 2015 werd een onderzoek gepubliceerd naar de bij minder ernstige dementie gebruikte cholinesteraseremmers rivastigmine en galantamine.24 Uit een gegevensbestand met voorschrijfgegevens werden patiënten geselecteerd die cholinesteraseremmers kregen voorgeschreven. Er werd geen significant verschil gevonden in het voorkomen van urine-incontinentie voor en na de aanvang van het gebruik van rivastigmine of galantamine (categorie B).24
Hormonale suppletietherapie. Het mechanisme waarmee systemische hormonale suppletietherapie (HST, oraal en transdermaal) urine-incontinentie kan veroorzaken, is niet bekend. Er zijn echter aanwijzingen uit observationeel onderzoek dat behandeling met oestrogenen de stevigheid van de urethra en de omliggende weefsels kan aantasten door afbraak van collageen (type II/B).25 De relatie tussen het ontstaan van urine-incontinentie en het gebruik van HST is aangetoond in twee grote gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken.25 26

In 2005 werd een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd naar het ontstaan van urine-incontinentie bij het gebruik van systemische HST ten opzichte van placebo bij postmenopauzale vrouwen tussen 50 en 79 jaar.26 Dit onderzoek vormde een onderdeel van het zogenoemde ’Women’s Health Initiative’ (WHI), een uitgebreid onderzoek naar de werkzaamheid en bijwerkingen van HST. In totaal werden 23.296 vrouwen in het deelonderzoek ingesloten. De incidentie van urine-incontinentie werd onderzocht vanaf het eerste voorschrift van HST of van placebo tot één jaar na aanvang van de HST. Continentiestatus werd bepaald met behulp van een vragenlijst die door de vrouwen zelf werd ingevuld. Een deel van de vrouwen met HST kreeg een combinatie van een progestageen met een oestrogeen, een deel kreeg alleen oestrogeen. Urine-incontinentie werd gedefinieerd als één of meerdere keren in de week ongewild urineverlies. Van de vrouwen die aan het begin van het onderzoek continent waren, hadden 834 van de 2.650 vrouwen in de HST-combinatiegroep incontinentieklachten ten opzichte van 563 van de 2.507 placebogebruikers (31 vs. 22%, relatief risico RR 1,39 [1,27-1,52]). Dit gold voor 557 van de 1.526 vrouwen die alleen oestrogeen kregen ten opzichte van 368 van de 1.547 placebogebruikers (36 vs. 24%, RR 1,53 [1,37-1,71]). 429 van de 2.650 vrouwen in de HST-combinatiegroep ontwikkelden stressincontinentie ten opzichte van 218 van de 2.507 placebogebruikers (16 vs. 9%, RR 1,87 [1,61-2,18]). 266 van de 1526 vrouwen in de oestrogeengroep ontwikkelden stressincontinentie ten opzichte van 131 van de 1.547 vrouwen in de placebogroep (17 vs. 8,5%, RR 2,15 [1,77-2,62]). Het risico op urge-incontinentie verschilde niet in de combinatiegroep maar was hoger in de oestrogeengroep, met 210 van de 1.526 oestrogeengebruikers ten opzichte van 184 van de 1.457 placebogebruikers (14 vs. 12%, RR 1,32 [1,10-1,58]). Bij vrouwen die aan het begin van het onderzoek al incontinentieklachten hadden was de frequentie daarvan ten opzichte van placebo verhoogd bij zowel vrouwen uit de HST-combinatiegroep (RR 1,38 [1,28-1,49]) als bij vrouwen in de oestrogeengroep (RR 1,47 [1,35-1,16]) (categorie A).26

In datzelfde jaar werden gegevens van een vergelijkbaar gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd.25 In de zogenoemde ’Heart Estrogen/progestin Replacement Study’(HERS), werden 1.228 postmenopauzale vrouwen van gemiddeld 66 jaar ingesloten. 597 kregen HST met een oestrogeen en een progestageen, 611 vrouwen kregen placebo. De vrouwen waren continent bij aanvang van het onderzoek en werden gedurende vier jaar gevolgd. In die vier jaar meldden ten minste 382 van de 597 vrouwen die HST kregen één of meerdere keren last te hebben gehad van incontinentie in de week voorafgaand aan het controlebezoek, voor de placebogroep was dit 302 van de 611 vrouwen. Het Number Needed to Harm NNH (het aantal patiënten dat moet worden behandeld alvorens één ongunstige uitkomst wordt verkregen) voor HST was zeven [5,0-11,1] ten opzichte van placebo. Voor urge-incontinentie was het NNH negen [5,8-16.6] en voor stressincontinentie was het NNH zeven (4,6-9,4) ten opzichte van placebo (categorie A).25

In een meta-analyse uit 2012 werd de werkzaamheid van systemische HST met alleen oestrogenen bij urine-incontinentie vergeleken met placebo bij in totaal 6.151 vrouwen in totaal zes onderzoeken, waaronder een deel van het bovengenoemde WHI-onderzoek.27 De primaire uitkomstmaat was de werkzaamheid in het verbeteren van de incontinentie (verminderen of verdwijnen), zoals gerapporteerd door de patiënt zelf. De onderzoekers vonden een RR van 1,32 (1,17-1,48) voor de oestrogenen ten opzichte van placebo (categorie A). Dit resultaat werd vooral bepaald door het eerder genoemde WHI-onderzoek. De overige onderzoeken lieten een positief resultaat zien van HST, maar de patiëntenaantallen van deze onderzoeken waren veel kleiner, variërend van 22 tot 69 vrouwen ten opzichte van 5.920 vrouwen in het WHI-onderzoek.27

Het ontstaan van urine-incontinentie bij HST is in tegenspraak met de eerder genoemde theorie dat oestrogenen zouden beschermen tegen het ontstaan van urine-incontinentie. Er zijn hiermee sterke aanwijzingen dat de theorie dat oestrogenen beschermen tegen het ontstaan van urine-incontinentie onjuist is.
SSRI’s. Met name van venlafaxine, maar ook van paroxetine en sertraline zijn in de literatuur casuïstische mededelingen gepubliceerd van patiënten die na aanvang van het gebruik urge-incontinentie ontwikkelden (categorie E).28-30 Het mechanisme waarmee SSRI’s urine-incontinentie kunnen veroorzaken is grotendeels onbekend (type II/B-bijwerking). Er zijn een aantal theorieën waarvoor nog geen bewijs is geleverd. Verondersteld wordt dat SSRI’s de cholinerge transmissie versterken door de invloed op de serotonerge receptoren in de blaaskoepel, maar deze theorie is onbewezen.28-31 In 2012 werd een onderzoek gepubliceerd naar de kans op urine-incontinentie bij het gebruik van de SSRI’s (paroxetine, fluoxetine, fluvoxamine en sertraline).31 Uit een gegevensbestand met voorschrijfgegevens werden patiënten geselecteerd die deze SSRI’s kregen voorgeschreven. De gegevens over het gebruik van geneesmiddelen tegen incontinentie of van incontinentiemateriaal van een jaar vóór het eerste voorschrift werden vergeleken met de gegevens na de aanvang van de SSRI’s. Daarbij werd aangenomen dat voorschriften van geneesmiddelen tegen incontinentie of voorschriften van incontinentiemateriaal een maat waren voor de aanwezigheid van urine-incontinentie. Een beperking van een dergelijke selectie is dat niet met zekerheid valt te zeggen of deze juist is. Patiënten die wel incontinent zijn geworden maar geen geneesmiddelen daarvoor gebruiken, of patiënten die incontinentiemateriaal op eigen kosten kopen werden bijvoorbeeld niet meegenomen in dit onderzoek. 1.278 patiënten werden geselecteerd en dienden als hun eigen controle (patiëntcontrole-onderzoek). Er bleek een significant verschil in het voorkomen van urine-incontinentie in de periode dat een SSRI werd gebruikt ten opzichte van de periode dat geen SSRI werd gebruikt (RR 1,75 [1,56-1,97]). Per 1.000 patiënten ontstonden 14 extra gevallen van urine-incontinentie in de groep die werd behandeld met SSRI’s (categorie B).31
Overige geneesmiddelen. Naast bovengenoemde geneesmiddelgroepen bestaan nog enkele andere geneesmiddelen die het risico op urine-incontinentie zouden kunnen verhogen. Dit zijn echter geneesmiddelen die minder vaak worden gebruikt of waarvan slechts enkele gevallen zijn beschreven. Het mechanisme waarmee deze geneesmiddelen urine-incontinentie veroorzaken is nog niet volledig opgehelderd (type II/B-bijwerking).
Ook bij gabapentine zijn casuïstische mededelingen van urine-incontinentie vastgesteld. Het mechanisme waarmee gabapentine urine-incontinentie kan veroorzaken is niet bekend. Een mogelijke theorie is dat gabapentine via GABA B-receptoren de externe blaassfincter ontspant.32
Gonadoreline-agonisten, gebruikt bij prostaatkanker, kunnen eveneens urine-incontinentie veroorzaken. Het mechanisme hierbij is onbekend. In een onderzoek bij patiënten met prostaatkanker ontwikkelden 29% van de patiënten die zowel radiotherapie als gosereline kregen urine-incontinentie tegenover 16% van de patiënten die alleen radiotherapie kregen. Dit was een statistisch significant verschil.33 34 Ook bij trastuzumab, een oncolyticum dat wordt gebruikt bij borstkanker, zijn aanwijzingen gevonden dat het blaasproblemen kan geven, mogelijk door een toxische werking op de urotheliale cellen waarbij urgency-incontinentie en pijnlijke mictie ontstaat.35

Tabel 2. Overzicht geneesmiddelen die urine-incontinentie kunnen veroorzaken.

Groep onderzochte geneesmiddelen type bijwerking hoogste categorie bewijs type incontinentie
atypische antipsychotica clozapine

quetiapine

risperidon

I (α1-blokkade) C niet gespecificeerd
α1-blokkers doxazosine

prazosine

terazosine

I (α1-blokkade) B niet gespecificeerd
HST combinatie oestrogeen/progestageen alleen oestrogeen II A stress en urge
SSRI’s Paroxetine

fluoxetine

fluvoxamine

sertraline

venlafaxine

II B (E voor venlafaxine) urgency

 

Plaatsbepaling

Wanneer één van de continentiemechanismen faalt ontstaat urine-incontinentie. Het aantal gevallen van urine-incontinentie neemt toe met de leeftijd bij zowel mannen als vrouwen. De exacte oorzaak daarvan is niet opgehelderd. Urine-incontinentie komt voor in verschillende vormen waaronder stressincontinentie, urge-incontinentie en overloopincontinentie. Urine-incontinentie kan echter ook worden veroorzaakt door het gebruik van geneesmiddelen. In dit artikel is de wetenschappelijke onderbouwing van urine-incontinentie door het gebruik van geneesmiddelen uiteengezet. Alleen van hormonale oestrogeensuppletie is in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek aangetoond dat zij urine-incontinentie kan veroorzaken. Van de geneesmiddelen die het autonome zenuwstelsel beïnvloeden, zoals de atypische antipsychotica en de α-blokkers is in observationeel onderzoek een relatie met urine-incontinentie vastgesteld. Bij de eveneens het autonome zenuwstelsel beïnvloedende cholinesteraseremmers werden in observationeel onderzoek geen aanwijzingen gevonden dat deze urine-incontinentie kunnen veroorzaken. Belangrijk is dat uit een aantal van deze onderzoeken bekend is dat bij het staken van het gebruik van het geneesmiddel de klachten verdwenen. Dit versterkt het bewijs voor een associatie van het gebruik met de bijwerking. Voor de SSRI’s is een mogelijke associatie met het ontstaan van urine-incontinentie aangetoond. Andere geneesmiddelen die met urine-incontinentie worden geassocieerd zijn gabapentine, gonadoreline-antagonisten en trastuzumab.

De hoeveelheid onderzoek naar de bijwerking urine-incontinentie is beperkt, en de bewijscategorie is laag. Een positieve uitzondering hierop vormt de HST. Paradoxaal genoeg kwam dit doordat van HST voorheen een positieve werking bij urine-incontinentie werd vermoed en de werkzaamheid in grootschalig gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd onderzocht. Om goed onderzoek naar bijwerkingen te kunnen doen, ontbreken meestal de financiële middelen, omdat daarvoor zelden een goed verdienmodel bestaat.
Urine-incontinentie kan de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden en daarmee is het aan te raden het geneesmiddelengebruik bij patiënten met urine-incontinentie te controleren. Ook kan bij patiënten met bestaande continentieproblemen eventueel al vooraf naar een alternatief voor bovengenoemde geneesmiddelen worden gezocht. Voor het verkrijgen van bewijs voor een directe relatie tussen geneesmiddel en bijwerking is het van belang dat artsen, apothekers en patiënten vermoede bijwerkingen melden. Bij voorkeur zo adequaat mogelijk, met informatie over een mogelijke tijdsrelatie, comedicatie of andere mogelijke oorzaken.

Tabel 3. Stof- en merknamentabel

Stofnaam merknaam®
chloorprotixeen Truxal
clozapine merkloos, Leponex
doxazosine merkloos, Cardura
fluoxetine merkloos, Prozac
fluvoxamine merkloos, Fevarin
gabapentine merkloos, Neurontin
galantamine merkloos, Reminyl
gosereline Zoladex
olanzapine merkloos, Zypadhera, Zyprexa
paliperidon Invega, Trevicta, Xeplion
paroxetine merkloos, Seroxat
periciazine Neuleptil
pipamperon merkloos, Dipiperon
quetiapine merkloos, Seroquel
risperidon merkloos, Risperdal
rivastigmine merkloos, Exelon
sertindol Serdolect
sertraline merkloos, Zoloft
terazosine Hytrin
trastuzumab Herceptin
venlafaxine merkloos, Efexor

 

Trefwoorden: urine-incontinentie, antipsychotica, α-blokkers, cholinesteraseremmers, hormonale suppletietherapie, oestrogenen, serotonineheropnameremmers

Literatuurreferenties

  1. Teunissen D, Dekker JH, Lagro-Janssen LAM, Berghmans LCM, Uijen JHJM, Mientjes GHC, et al. NHG-Standaard ’Incontinentie voor urine bij vrouwen’ (tweede herziening). Huisarts Wet 2015; 58: 368-375.
  2. Blanker MH, Breed SA, van der Heide WK, Norg RJC, de Vries A, Wolters RJ, et al. NHG-Standaard ’Mictieklachten bij mannen’. Huisarts Wet 2013: 56: 114-122.
  3. Bosch JLHR, Prins A. Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum,  2010.
  4. CBO-richtlijn ‘Urine-incontinentie bij vrouwen’. Utrecht: CBO & Landelijk Expertisecentrum Verpleging & Verzorging (LEVV, nu V&VN), 2012.
  5. Haylen BT, Ridder D de, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J 2010; 21: 5–26.
  6. Boomsma LJ, Van Dijk PA, Dijkstra RH, Van der Laan JR, Van der Meulen P, Ubbink JTh, et al. NHG-Standaard ‘Enuresis nocturna’. Huisarts Wet 2006; 49: 663-671.
  7. Informatorium Medicamentorum. KNMP: ‘s Gravenhage, 2017.
  8. Passier JLM, Bemelmans BLH, Puijenbroek EP van. Antipsychotica soms oorzaak urine-incontinentie. Tijdschr Huisartsgeneesk 2004; 21: 92-93.
  9. Cop E, Oner P, Oner O. Risperidone and double incontinence in a child with autism. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011; 21 : 647-648.
  10. Hergüner S, Mukaddes NM. Risperidone-induced double incontinence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 1085-1086.
  11. Mendhekar DN, Duggal HS. Clozapine-induced double incontinence. Indian J Med Sci 2007; 61: 665-666.
  12. Sagar R, Varghese ST, Balhara YP. Olanzapine-induced double incontinence. Indian J Med Sci 2005; 59: 163-164.
  13. Warner JP, Harvey CA, Barnes TRE. Clozapine and urinary incontinence. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 207-209.
  14. Lin CC, Bai YM, Chen JY, Lin CY, Lan TH. A retrospective study of clozapine and urinary incontinence in Chinese in-patients. Acta Psychiatr Scand 1999; 100: 158-161.
  15. Fuller MA, Borovicka MC, Jaskiw GE, Simon MR, Kwon K, Konicki PE. Clozapine-induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57: 514-518.
  16. Kumazaki H, Watanabe K, Imasaka Y, Iwata K, Tomoda A, Mimura M.
    Risperidone-associated urinary incontinence in patients with autistic disorder with mental retardation. J Clin Psychopharmacol 2014; 34: 624-626.
  17. Quetiapine and micturation disorders. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Augustus 2005. Via: https://databankws.lareb.nl/Downloads/kwb_2005_3_queti.pdf.
  18. Informatie over aantal meldingen bij quetiapine. Kennisbank Lareb 2017. Via: www.lareb.nl.
  19. Productinformatie quetiapine (Seroquel®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
  20. Marshall HJ, Beevers DG. Alpha-adrenoceptor blocking drugs and female urinary incontinence: prevalence and reversibility. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 507-509.
  21. Peron EP, Zheng Y, Perera, S, Newman AB, Resnick NM, Shorr RI, et al. Antihypertensive drug class use and differential risk of urinary incontinence in community-dwelling older women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67: 1373-1378.
  22. Knol W, Verduijn MM, Lelie-van der Zande ACAM, van Marum RJ, BrouwersJRBJ, van der Cammen TJM, et al. Onjuist geneesmiddelgebruik bij ouderen opsporen. De herziene STOPP- en START-criteria. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8904.
  23. Hamilton H, Gallagher P, Ryan C, Byrne S, O’Mahony D. Potentially inappropriate medications defined by STOPP criteria and the risk of adverse drug events in older hospitalized patients. Arch Intern Med 2011; 171: 1013-1019.
  24. Kröger E, Van Marum R, Souverein P, Carmichael PH, Egberts T. Treatment with rivastigmine or galantamine and risk of urinary incontinence: results from a Dutch database study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24: 276-285.
  25. Steinauer JE, Waetjen LE, Vittinghoff E, Subak LL, Hulley SB, Grady D, et al. Postmenopausal hormone therapy: does it cause incontinence? Obstet Gynecol 2005; 106: 940-945.
  26. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-948.
  27. Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD001405.
  28. Votolato NA, Stern S, Caputo RM. Serotonergic antidepressants and urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2000; 11: 386-388.
  29. Polimeni G, Salvo F, Cutroneo P, Nati G, Russo A, Giustini ES, et al. Venlafaxine-induced urinary incontinence resolved after switching to sertraline. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 247-248.
  30. Hansen LK. Venlafaxine-induced increase in urinary frequency in 3 women. J Clin Psychiatry 2004; 65: 877-878.
  31. Movig KL, Leufkens HG, Belitser SV, Lenderink AW, Egberts AC. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced urinary incontinence. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 271-279.
  32. Kibar S, Demir S, Sezer N, Köseoğlu BF, Dalyan Aras M, Kesikburun B. Gabapentin-induced urinary incontinence: a rare side effect in patients with neuropathic pain. Case Rep Neurol Med. 2015; 2015: 341573.
  33. Anoniem. Goséréline – Zoladex°. Cancer de la prostate localement avancé : un intérêt à peser au cas par cas. Rev Prescrire 2000; 20: 101-102.
  34. Anoniem. Leuproréline – Eligard°, Enantone° LP, triptoréline – Décapeptyl° LP ou autre. Cancers de la prostate “localement avancés” : des “me too” évalués a minima. Rev Prescrire 2007; 27: 412.
  35. Hinkel A, Strumberg D, Noldus J, Pannek J. Observation of de novo bladder dysfunction under treatment with Her2-neu antibodies. Urol Int 2011; 86: 80-84.