Vaccinatie tegen humaan papillomavirus

PublicatieNr. 10 - 27 oktober 2016
Jaargang50
RubriekHoofdartikel
Auteurmw S. Akbarali* en dr Tj. de Vries
Pagina's112-122

Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen, met dank aan mw S. Akbarali* en dr Tj. de Vries.
* Mw S. Akbarali heeft conceptversies van dit artikel bewerkt en geschreven in het kader van haar wetenschappelijke stage voor de studie Farmacie aan de Universiteit Utrecht.

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets

Zeven jaar geleden werd vaccinatie tegen humaan papillomavirus ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma. Vaccinatie tegen HPV werd besproken in Gebu 2009; 43: 69-76 en daarin werd geconstateerd dat de preventieve werkzaamheid van het vaccin tegen cervixcarcinomen nog niet was aangetoond. In dit artikel wordt de huidige stand van zaken besproken (Gebu 2016; 50: 112-122).

Inleiding

Vanaf 2009 wordt in Nederland door de overheid vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV) aangeboden aan meisjes in het jaar dat ze 13 worden en ook in andere landen wordt deze vaccinatie verstrekt. HPV kan anogenitale wratten veroorzaken en premaligne laesies en kanker van de baarmoederhals, vagina, vulva, anus, penis en de orofarynx. Baarmoederhalskanker ofwel cervixcarcinoom is hiervan de meest voorkomende. Jaarlijks wordt in Nederland deze vorm van kanker bij circa 700 vrouwen vastgesteld en sterven ongeveer 200 vrouwen aan de gevolgen ervan.1 Vrijwel alle cervixcarcinomen worden veroorzaakt door hoog-risico HPV-typen (hr-HPV). Vroege ontdekking verhoogt de kans op overleving tot meer dan 90% (Gebu 2009; 43: 69-76) en daarom worden vrouwen tussen de 30 en 60 jaar in Nederland sinds 1988 uitgenodigd voor een bevolkingsonderzoek.2

HPV-vaccinatie voorkomt infecties door de subtypen die in het vaccin zijn opgenomen en daarmee de ontwikkeling van tumoren die van deze subtypen afhankelijk zijn. Het is het eerste vaccin dat primair is bedoeld om tegen kanker te beschermen. De voordelen van HPV-vaccinatie zijn pas jaren later op populatieniveau aantoonbaar en dat maakt dat de individuele voordelen moeilijk zijn in te schatten. Dit is een belangrijke reden dat meisjes en ouders vragen hebben over de effectiviteit en vooral ook over de bijwerkingen op de korte en de lange termijn. In de lekenpers en op het internet worden voornamelijk nadelige gevolgen van de vaccinatie gemeld.

In dit artikel worden de pathofysiologie en de beschikbare vaccins besproken, evenals de werkzaamheid en de bijwerkingen, waarbij speciale aandacht is voor de bijwerkingen ’Postural orthostatic tachycardia syndrome’ en het complexe regionale pijnsyndroom. Daarna is aandacht voor het gebruik in de zwangerschap, de contra-indicaties en interacties. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Begrippenlijst.
Dysplasie. Abnormale ontwikkeling van weefselcellen.
Neoplasie. Ontwikkeling van goed- of kwaadaardige weefselcellen.
AIS. Adenocarcinoom in situ, een adenocarcinoom dat nog niet in andere weefsels doorgroeit. Bij aantasting van de dieper in het oppervlakteweefsel gelegen endocervicale klierbuisjes waarbij de normale rangschikking verloren gaat, is sprake van een adenocarcinoom.
CIN1. Cervicale intra-epitheliale neoplasie type 1, overeenkomend met lichte dysplasie. CIN1+ betekent CIN1 en ernstiger vormen van dysplasie, AIS en cervixcarcinoom.
CIN2. Cervicale intra-epitheliale neoplasie type 2, overeenkomend met matige dysplasie. CIN2+ betekent CIN2 en ernstiger vormen van dysplasie, AIS en cervixcarcinoom.
CIN3. Cervicale intra-epitheliale neoplasie type 3, overeenkomend met ernstige dysplasie of niet-uitgezaaid cervixcarcinoom. CIN3+ betekent CIN3 en ernstiger vormen van cervixcarcinoom.
De relaties van AIS, en de CIN-typen met de PAP- en de KOPAC-B-classificatie staan op de website.
TVC. ’Total vaccinated cohort’. De volledige groep die een injectie met het HPV-vaccin of placebo heeft ontvangen, dus alle gevaccineerden.
TVC-naïef. De groep binnen alle gevaccineerde proefpersonen bij wie voorafgaand aan het onderzoek geen HPV-infectie kon worden aangetoond (deelnemers zijn niet seropositief en er kan geen virus DNA worden aangetoond, zie kader pag. 114).
Intention-to-treatanalyse. De gegevens van alle patiënten die de aan het begin van het onderzoek toegewezen behandeling kregen, worden geanalyseerd.
Per-protocolanalyse. Alleen de gegevens van de patiënten die het onderzoeksprotocol exact hebben gevolgd, worden geanalyseerd.

Pathofysiologie en beschikbare vaccins

Pathofysiologie. Van het HPV zijn meer dan 100 typen bekend. Hiervan veroorzaken circa 40 typen infecties van de slijmvliezen. Sommige typen, zoals type 6 en 11, veroorzaken anogenitale wratten.3 Aan vrijwel alle gevallen van cervixcarcinoom ligt een persisterende ofwel aanhoudende HPV-infectie ten grondslag, waarbij de hoog-risico HPV-typen 16 en 18 verantwoordelijk zijn voor 70% van de gevallen.3 4 Het virus wordt overgedragen via seksueel, oro- en anogenitaal contact. Besmetting met HPV komt bij meer dan 80% van de bevolking voor en wordt beschouwd als een seksueel overdraagbare aandoening. Bij 20% van de besmette vrouwen persisteert de infectie. Dit zijn vooral vrouwen met een verminderde afweer en daarnaast is roken een risicofactor. Deze persisterende infectie kan cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN, zie de begrippenlijst) veroorzaken en dit kan bij één tot drie procent van de chronische infecties ontaarden in een cervixcarcinoom (een plaveiselcelcarcinoom of een adenocarcinoom). Bij vrouwen met een lichte of matige dysplasie (CIN1 en CIN2) bestaat een grote kans op regressie en/of het verdwijnen van de afwijkingen. Slechts drie tot 11% van de CIN1 gaat over in CIN2 en daarvan gaat vijf tot 30% over in CIN3. Ongeveer 30% van de CIN3-gevallen ontaardt in een cervixcarcinoom.5 Omdat niet vooraf te voorspellen is bij welke vrouwen een infectie zal ontaarden in een carcinoom is vaccinatie van alle vrouwen noodzakelijk om het aantal cervixcarcinomen te verminderen. Eiwitten van het HPV kunnen zich binden aan eiwitten die zijn betrokken bij de regulering van de celgroei (het p53-eiwit en het retinoblastoma (Rb)-eiwit die onder meer de celdeling remmen) in de menselijke cel. Het gevormde complex wordt daarmee inactief waardoor afwijkende uitrijping van epitheelcellen ofwel dysplasie kan ontstaan.6

Gemiddeld verstrijkt tussen het oplopen van een HPV-infectie en het ontstaan van kanker 20 jaar. HPV veroorzaakt cervixcarcinoom maar is tevens een oorzaak van tumoren van de orofarynx, penis, vagina, vulva en anus.3 4 7
Beschikbare vaccins. Er zijn drie HPV-vaccins in Europa geregistreerd: het in Nederland gebruikte bivalente vaccin dat beschermt tegen twee typen hr-HPV (16 en 18), een quadrivalent vaccin dat beschermt tegen vier typen (6, 11, 16 en 18) en het recent geregistreerde nonavalente vaccin dat naast de vier typen van het quadrivalente vaccin ook beschermt tegen de vijf typen 31, 33, 45, 52 en 58. Deze laatste vijf typen zijn samen verantwoordelijk voor 20% van de gevallen van cervixcarcinoom.8 Alleen de eerste twee vaccins zijn thans op de markt in Nederland. Omdat het nonavalente vaccin op het moment van verschijnen van dit artikel nog niet in Nederland verkrijgbaar is, zal het bij het bespreken van de werkzaamheid en bijwerkingen buiten beschouwing worden gelaten.

In Nederland wordt via het Rijksvaccinatieprogramma de eerste dosis van het bivalente vaccin aangeboden aan meisjes in het jaar dat ze 13 worden en de tweede een halfjaar later.9 De deelname aan vaccinatie ligt in ons land rond de 60%.10

Werkzaamheid

Na de publicatie van Gebu 2009; 43: 69-76 zijn verschillende meta-analysen verschenen over de werkzaamheid van de HPV-vaccins. In de twee meest recente worden gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met de langst lopende onderzoeksduur, maar daarin werd gebruik gemaakt van een indirecte vergelijking tussen het bivalente en het quadrivalente vaccin. Direct vergelijkend onderzoek naar de werkzaamheid van deze vaccins is niet verricht.11 12 Bovendien worden in die meta-analysen ook fase II-onderzoeken en interimanalysen van onderzoeken opgenomen waarvan inmiddels de analysen zijn gepubliceerd.11 12 Deze meta-analysen zullen hier dan ook niet worden besproken, wel worden de gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken besproken die hierin werden ingesloten. Niet-geblindeerde onderzoeken en observationele onderzoeken worden vanwege de beperkte bewijskracht niet besproken bij de werkzaamheid.

 

Uitkomstmaten voor werkzaamheid en categorieën van wetenschappelijk bewijs.
Het uiteindelijke doel van vaccinatie met het HPV-vaccin is het voorkomen van cervixcarcinoom en daarnaast bij het quadrivalente vaccin ook het voorkomen van anogenitale wratten. Bij het bepalen van de werkzaamheid in de gerandomiseerde onderzoeken, de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs, worden vier categorieën uitkomstmaten gehanteerd:
A. Een carcinoom/anogenitale wratten.
B. Een voorstadium van een carcinoom.
C. Een persisterende HPV-infectie.
D. Een incidentele HPV-infectie.

Op dit moment is de duur van de onderzoeken nog niet lang genoeg geweest om de werkzaamheid bij de preventie van carcinomen te kunnen bepalen. De tijd tussen het ontstaan van een infectie en een carcinoom is namelijk gemiddeld 20 jaar

 

Maat voor de werkzaamheid van vaccins.
De werkzaamheid van vaccins wordt vaak aangegeven als een percentage van het absolute risicoverschil tussen niet-gevaccineerden en gevaccineerden in relatie tot het absolute risico dat ongevaccineerden hebben op het krijgen van een infectie. Dit geeft aan hoeveel minder kans gevaccineerden hebben op het krijgen van een infectie (of andere uitkomstmaat, afhankelijk van het vaccin). Bij een werkzaamheid van 90% is de kans op het krijgen van een infectie na vaccinatie 10 keer kleiner in vergelijking met ongevaccineerden. In formule:

Werkzaamheid = (ARU-ARV)/ARU x 100% = (1-RR) x 100%

ARU = absoluut risico niet-gevaccineerden (unvaccinated) = aantal infecties bij niet-gevaccineerden gedeeld door het totaal aantal niet-gevaccineerden.
ARV = absoluut risico gevaccineerden (vaccinated) = aantal infecties bij gevaccineerden gedeeld door het totaal aantal gevaccineerden.
RR = absoluut risico gevaccineerden gedeeld door het absoluut risico niet-gevaccineerden.

Deze maat houdt geen rekening met het feit dat bij een voldoende hoge vaccinatiegraad ook de niet-gevaccineerden steeds minder kans hebben op het oplopen van een infectie. De werkzaamheid van een vaccin zou volgens deze berekening na verloop van tijd steeds kleiner worden.

Het bivalente vaccin

Indicatie en samenstelling. Het bivalente vaccin is geregistreerd voor de preventie van premaligne anogenitale laesies (van de cervix, vulva, vagina en de anus), cervixcarcinoom en anuscarcinoom veroorzaakt door hr-HPV-typen (16 en 18) bij volwassenen en kinderen vanaf negen jaar.8 De dosering bestaat voor kinderen van negen tot en met 14 jaar uit twee injecties, waarbij de tweede injectie vijf tot 13 maanden na de eerste wordt toegediend. Vanaf 15 jaar worden drie injecties gegeven, de tweede en derde respectievelijk één en zes maanden na de eerste injectie. Het vaccin bevat 20 µg HPV-type 16 en 20 µg HPV-type 18, beide in de vorm van inactieve virusachtige deeltjes gecombineerd met een fosfolipide en geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide.8
Werkzaamheid. In Gebu 2009; 43: 69-76 zijn de onderzoeken besproken die ten tijde van het verschijnen van het artikel waren gepubliceerd. Voor het bivalente vaccin was een interimanalyse van één fase III-onderzoek gepubliceerd.13 De per-protocolanalyse toonde na 14,8 maanden een werkzaamheid van 90,4% (95% BI=53,4-99,3%) op het primaire eindpunt cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) type 2 of hoger (CIN2+) geassocieerd met HPV-typen 16 en 18 (werkzaamheid categorie C). Deze analyse omvatte vrouwen van 15 tot 25 jaar die bij de aanvang van het onderzoek (de eerste vaccinatie) seronegatief waren en bij wie geen HPV-DNA kon worden aangetoond.

Bepaling van de aanwezigheid van het HPV.
In de onderzoeken naar het HPV-vaccin werden een aantal onderzoeksmethoden gebruikt om immunogeniciteit, de aanwezigheid van een HPV-infectie of de aanwezigheid van premaligne laesies te bepalen.
Immunoassays. Bijvoorbeeld ’enzyme-linked immunosorbent assay’ (Elisa) wordt gebruikt om seropositiviteit of -negativiteit voor de diverse HPV-typen te bepalen. Hierbij wordt het serum van een persoon onderzocht op antilichamen (IgG) en virusachtige deeltjes. Bij de diverse onderzoeken werden de antilichaamconcentraties (endotoxine-eenheden (EU)/ml) bepaald van vrouwen die via een natuurlijk opgelopen infectie seropositief zijn geworden voor HPV. De concentraties (een surrogaatuitkomstmaat voor de verkregen immunogeniciteit) van gevaccineerden worden met deze referentiewaarde vergeleken. Na vaccinatie met HPV ontstaat altijd seropositiviteit met antilichaamconcentraties die hoger zijn dan op grond van een natuurlijke infectie kan worden verwacht.
Virus-DNA. In cellen verkregen uit een cervixuitstrijkje of andere plekken waar een infectie kan ontstaan, wordt de aanwezigheid  van virus-DNA onderzocht. Indien positief duidt dit op de aanwezigheid of recente aanwezigheid van een infectie.
Cytologie. Cervixcellen verkregen uit een uitstrijkje worden microscopisch beoordeeld op de aanwezigheid van premaligne en maligne cellen. De uitslag wordt weergegeven in een KOPAC-B- of PAP-classificatie (zie website).
Histologie. Een stukje weefsel verkregen via een biopt uit de laesie in de cervix wordt microscopisch beoordeeld op de aanwezigheid van premaligne en maligne cellen.

Het meeste van het recentere gerandomiseerde onderzoek, betreft vervolgonderzoek van de oorspronkelijke fase II- of fase III-onderzoeken die ten behoeve van de registratie waren ingediend. Alleen de onderzoeken op harde klinische uitkomstmaten, zoals incidentele of aanhoudende HPV-infecties of cervicale laesies in verschillende stadia, worden hier besproken. In alle onderzoeken werd een vaccinatieschema gebruikt met drie doses (0, 1 en 6 mnd.). Vrijwel alle onderzoeken werden gesponsord door de farmaceutische industrie, waar dit niet het geval is zal dit worden vermeld. In alle hieronder te bespreken onderzoeken wordt de primaire uitkomstmaat geanalyseerd met een per-protocolanalyse. Een dergelijke analyse geeft meestal positievere uitkomsten dan een meer gebruikelijke intention-to-treatanalyse. De resultaten van die analysen staan vermeld in de tabellen. De per-protocolanalyse werd in vrijwel alle onderzoeken gedaan op basis van gegevens van de groep die bij de aanvang van het onderzoek seronegatief en bij de aanvang en bij de derde vaccinatie (mnd. 6) HPV-DNA-negatief was voor de in het vaccin aanwezig HPV-typen. Indien de per-protocolanalyse afwijkt dan zal dit bij het betreffende onderzoek in de tekst worden vermeld.

Het eerste onderzoek betreft een vervolg op een fase II-onderzoek naar het bivalente vaccin. In dit onderzoek bij vrouwen die bij de vaccinatie tussen de 15 en 25 jaar waren, was de primaire uitkomstmaat de werkzaamheid tegen infecties met HPV-typen 16 en/of 18. In de controlegroep werd een aluminiumbevattend placebovaccin gebruikt. De eerste vervolgperiode duurde tot 6,4 jaar na de eerste vaccinatie,14 een tweede vervolgonderzoek liep door tot 9,5 jaar na de eerste vaccinatie15. De primaire uitkomstmaat in de vervolgonderzoeken was de werkzaamheid wat betreft preventie van incidentele HPV-infectie met HPV-type 16 en/of 18 (categorie D). In het eerste vervolgonderzoek met 776 deelnemers werd na 6,4 jaar een werkzaamheid gevonden van 95,3% (87,4-98,7%).14 In het tweede vervolgonderzoek met 431 proefpersonen werd tot 9,4 jaar na de eerste vaccinatie een werkzaamheid tegen incidentele infecties gevonden van 95,6% (86,2-99,1%). In het laatstgenoemde onderzoek werden 431 personen van één onderzoekslocatie geselecteerd uit de oorspronkelijke onderzoeksgroep en bij de per-protocolanalyse bleven daar 368 personen van over. In de publicatie worden bij de uitkomsten verschillende aantallen patiënten genoemd evenals in de tabel waarin de uitval wordt beschreven, waardoor het onduidelijk is wat de exacte uitval is geweest en door welke oorzaken.15

Van het tweede onderzoek werd in Gebu 2009; 43: 69-76 -reeds een interimanalyse besproken.16 De primaire uitkomstmaat van dit onderzoek was de werkzaamheid van het bivalente HPV-vaccin in vergelijking met een hepatitis A-vaccin tegen CIN2+ door HPV-type 16 en/of 18 bij 18.644 vrouwen die bij de aanvang van het onderzoek tussen de 15 en de 25 jaar waren (categorie B). De gemiddelde onderzoeksduur was 34,9 maanden, de eindanalyse werd uitgevoerd wanneer het vooraf in het onderzoeksprotocol vastgelegde aantal gevallen om het onderzoek voldoende statistische zeggingskracht te geven werd bereikt. Er werd in dit onderzoek een werkzaamheid van 98,4% (90,4-100%) bij het voorkomen van CIN2+ gevonden.16 Na afloop van het onderzoek werd de blindering nog tot 48 maanden na de eerste vaccinatie in stand gehouden en werd in een vervolgonderzoek nogmaals de werkzaamheid onderzocht tegen CIN2+ veroorzaakt door HPV-type 16 en/of 18.17 De werkzaamheid werd hier echter bepaald in de groep vrouwen die bij de eerste vaccinatie seronegatief waren voor HPV-typen 16 en 18 en HPV-DNA-negatief voor alle hr-HPV-typen. De ingesloten vrouwen hoefden niet HPV-DNA-negatief te zijn bij de derde vaccinatie. De gevonden werkzaamheid was 64,9% (52,7-74,2%).17 De geringere werkzaamheid kan worden verklaard doordat in tegenstelling tot de eerdere onderzoeken hier ook de gevaccineerden werden meegenomen bij wie tussen nul en zes maanden HPV-DNA werd gevonden. In de andere onderzoeken worden de vrouwen die ondanks de initiële (nog niet volledige) bescherming van het HPV-vaccin toch een infectie oplopen, buiten beschouwing gelaten in de per-protocolanalyse. Dat dit de resultaten vertekent blijkt uit de resultaten die bij de diverse onderzoeken in de intention-to-treatanalyse worden gevonden (tab. 1). Ook deze zijn aanmerkelijk minder gunstig. Dit heeft consequenties voor de (zeer) kleine groep in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen meisjes die op jonge leeftijd al seksueel actief worden of door seksueel misbruik een HPV-infectie hebben opgelopen.

Tabel 1. Uitkomsten van de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar het bivalente vaccin voor HPV-infecties en cervicale laesies veroorzaakt door HPV-type 16 en/of 18.

Categorie uitkomstmaten, Jaar en ref. leeftijd bij aanvang (jr.) controle- vaccin onderzoeks­­duur (mnd.) vaccin (n/N) controle (n/N) werkzaamheid (%) (95%BI) HPV 16/18-ITT* werkzaamheid (%) (95% BI) HPV 16/18-PP*
D, 200914 15/25 placebo (Al) 76,8 4/401 70/372 95,3 (87,4-98,7)
D, 201415 15/25 placebo (Al) 112,8 3/193 50/175 95,6 (86,2-99,1)
C, 201118 18-25 hepatitis A 50,4** 9/2.635 143/2.677 49,0 (38,1-58,1) 90,9 (82-95,9)
B/C, 201620 ≥26 placebo (Al) 84 7/1.1852 71/1.818 56,8 (43,8-67%) 90,5 (78,6-96,5)
D, 200916 15-25 hepatitis A 34,9*** 1/5.449 63/5.463 52,8 (37,5-64,7) 98,4 (90,4-100)
D, 201217 15-25 hepatitis A 48 61/5466 172/5452 33,1 (22,2-42,6) 64,9 (52,7-74,2)

* Primair eindpunt, ** mediaan, *** gemiddelde. PP = per-protocolanalyse, ITT = intention-to-treatanalyse of analyse van ’total vaccinated cohort’.

In 2011 werd een derde onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van het bivalente vaccin werd vergeleken met het hepatitis A-vaccin bij 7.466 vrouwen van 18 tot 25 jaar.18 19 Het onderzoek was gesponsord door het nationale kankerinstituut. De primaire uitkomstmaat was een langer dan één jaar aanhoudende infectie met HPV-type 16 of 18 (categorie C) en werd bepaald met een per-protocolanalyse. Daarin werden alle vrouwen ingesloten die bij de aanvang van het onderzoek en bij de derde vaccinatie HPV-DNA-negatief waren voor de typen 16 en 18. De mediane duur van het onderzoek was 50,4 maanden. De werkzaamheid was 90,9% (82-95,9%).18 19

Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van een vierde onderzoek  waarin de werkzaamheid van het bivalente vaccin gedurende zeven jaar werd vergeleken met een placebovaccin met aluminiumhydroxide bij 5.747 vrouwen ouder dan 25 jaar.20 De eerste primaire uitkomstmaat was de werkzaamheid tegen aanhoudende infecties met HPV-type 16 of 18 of CIN1+ door HPV-type 16 of 18 (categorie C). Wanneer een infectie met beide typen werd gevonden, werd de tweede primaire uitkomstmaat bepaald op dezelfde uitkomsten waarbij de infectie met behulp van een vooraf bepaald algoritme de meest waarschijnlijke veroorzaker van de infectie werd vastgesteld. De primaire uitkomstmaat werd bepaald in een per-protocolanalyse (4.407 vrouwen). Het onderzoek had voldoende statistische zeggingskracht ofwel power als er minimaal 40 gevallen van aanhoudende infectie of CIN1+ waren gevonden. Er werd na een gemiddelde vervolgduur van 5,7 jaar (68,4 mnd.) een werkzaamheid gevonden van 90,5% (78,6-96,5%). De resultaten waren hetzelfde voor het eerste en tweede primaire eindpunt.20

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan naar de werkzaamheid van het bivalente HPV-vaccin tegen HPV-infecties, CIN of cervixcarcinoom (categorieën A t/m D) bij meisjes die werden gevaccineerd tussen de 12 en 15 jaar. Ten behoeve van de registratie werden de antilichaamconcentraties, een surrogaatparameter voor immunogeniciteit, van meisjes van deze leeftijd vergeleken met de concentraties van vrouwen die werden gevaccineerd tussen 15 en 25 jaar. Op grond van overeenkomende concentraties werd een vergelijkbare werkzaamheid aangenomen, een zogenoemde immunologische overbruggingsstrategie.8 In 2015 werd via dezelfde overbruggingsstrategie gevonden dat twee vaccinaties bij meisjes tussen 12 en 15 voldoende zouden zijn om dezelfde bescherming te verkrijgen als bij drie vaccinaties bij oudere vrouwen.21 22 Er is daarmee echter nog niet aangetoond dat de werkzaamheid tegen infecties en (voorstadia van) carcinomen hetzelfde is. Er is nog geen onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van twee en drie vaccinaties is vergeleken bij meisjes ouder dan 15 jaar en vrouwen.

Groepsimmuniteit door vaccinatie.
Bij een voldoende hoge vaccinatiegraad in de bevolking ontstaat groepsimmuniteit waarbij de kleine groep niet-gevaccineerden wordt beschermd tegen een ziekte omdat de ziekte veel minder voorkomt. Bij seksueel overdraagbare aandoeningen, zoals HPV-infectie, hoeft slechts de vrouwelijke of de mannelijke helft van de bevolking te worden gevaccineerd, de andere helft wordt daarmee op den duur automatisch beschermd, met uitzondering van de groep homoseksuele mannen of vrouwen. Voorwaarde is ook hier dat een voldoende hoge vaccinatiegraad wordt bereikt. In Nederland is de vaccinatiegraad bij jonge meisjes rondom de 60% en oudere vrouwen zijn nog niet gevaccineerd.10
In een Nederlands onderzoek werd op basis van aannamen en gegevens over incidentie en prevalentie van anus- en cervixcarcinomen onderzocht wat het nut zou zijn van het vaccineren van jongens en meisjes om in te schatten hoeveel meer gevallen van kanker zouden kunnen worden voorkomen.23 Daarbij werd ook het effect van de groepsimmuniteit onderzocht. Bij een vaccinatiegraad bij meisjes van 60% werd geschat dat het risico op HPV-infecties bij mannen over de gehele levensduur zal afnemen  met 53% voor HPV-type 16 en met 62% voor HPV-type 18. De afname van het risico op HPV-gerelateerde kanker werd daarbij ingeschat op 37%. Bij een vaccinatiegraad van 60% bij meisjes zijn deze cijfers respectievelijk 94% voor een infectie met HPV-type 16 en 97% voor een infectie met HPV-type 18 en de afname van het risico op HPV-gerelateerde carcinomen werd geschat op 66%. In het onderzoek werd ook geschat dat het aantal jongens dat zou moeten worden gevaccineerd om één geval van kanker te voorkomen veel hoger ligt dan bij meisjes (resp. 800 en 200). De auteurs geven aan dat er gezondheidswinst valt te halen bij het vaccineren van jongens, maar dat geen conclusie kan worden getrokken zonder een kosten-baten-analyse.23 Een dergelijke analyse is nog niet verricht.

Het quadrivalente vaccin

Indicatie. Het quadrivalente vaccin is geregistreerd voor de preventie van premaligne anogenitale laesies (van de cervix, vulva, vagina en de anus), cervixcarcinoom en anuscarcinoom veroorzaakt door hr-HPV-typen (16 en 18) bij kinderen vanaf negen jaar en volwassenen.8 Daarnaast is het ook geregistreerd voor de preventie van anogenitale wratten veroorzaakt door HPV-typen 6 en 11. De dosering voor kinderen van negen tot en met 13 jaar zijn twee injecties, met de tweede injectie zes maanden na de eerste. Vanaf 14 jaar worden drie injecties gegeven, de tweede en derde respectievelijk twee en zes maanden na de eerste injectie. Het vaccin bevat 20 µg HPV-type 6, 40 µg HPV-type 11, 40 µg HPV-type 16 en 20 µg HPV-type 18 in de vorm van inactieve virusachtige deeltjes geadsorbeerd aan aluminiumhydroxidefosfaatsulfaat.8
Werkzaamheid. In de onderstaande onderzoeken werd de per-protocolanalyse in vrijwel alle gevallen gedaan in de groep die bij aanvang van het onderzoek seronegatief en bij aanvang en tot één maand na de derde vaccinatie (mnd. 7) HPV-DNA negatief was voor de in het vaccin aanwezig HPV-typen. Indien de per-protocolanalyse afwijkt dan zal dit bij het betreffende onderzoek in de tekst worden vermeld. In Gebu 2009; 43: 69-76 zijn de drie onderzoeken besproken die op dat moment waren gepubliceerd. Deze waren opgenomen in een meta-analyse met in totaal 20.583 vrouwen van 16 tot 26 jaar. De primaire samengestelde uitkomstmaat was de gecombineerde, naar HPV-typen 16 en 18 gerelateerde incidentie van CIN2 en CIN3, AIS en cervixcarcinoom (categorie A en B). De werkzaamheid van het vaccin op de primaire uitkomstmaat bij een per-protocolanalyse bedroeg 99% (93-100%). Uit de intention-to-treatanalyse kwam een werkzaamheid van 44% (31-55%). Door de samengestelde uitkomstmaat is de werkzaamheid in dit onderzoek sneller aantoonbaar en met hogere waarden. Het onderzoek heeft waarschijnlijk niet genoeg statistische zeggingskracht om de werkzaamheid op de afzonderlijke uitkomstmaten aan te tonen.

In Gebu 2009; 43: 69-76 is tevens de werkzaamheid bij de preventie van anogenitale wratten besproken. In één fase III-onderzoek werden 5.455 vrouwen van 16 tot 24 jaar ingesloten die tot gemiddeld drie jaar na de vaccinatie werden gevolgd. De werkzaamheid van het vaccin, zoals bepaald in de per-protocolanalyse was 100% (92-100%), de werkzaamheid in de intention-to-treatanalyse was 76% (61-86%).

Na het verschijnen van Gebu 2009; 43: 69-76 zijn in totaal drie onderzoeken gepubliceerd waarvan twee het vervolg beschrijven van de oorspronkelijke fase III-onderzoeken naar het quadrivalente vaccin.24-27 In het eerste onderzoek werden de gecombineerde resultaten in een per-protocolanalyse onderzocht, gedefinieerd als alle vrouwen die seronegatief en HPV-DNA-negatief zijn bij de aanvang van het onderzoek voor alle HPV-typen waar een virus-DNA-test voor beschikbaar is (14 typen).26 De registratie van de uitkomstmaten begon al vanaf de eerste vaccinatie. Omdat deze analyse afwijkt van de in het oorspronkelijke protocol genoemde per-protocolanalyse en de resultaten in deze analyse positiever uit zullen vallen, wordt dit onderzoek hier niet besproken.26

In het tweede in 2010 gepubliceerde onderzoek werden de gecombineerde resultaten onderzocht van de twee fase III-onderzoeken op de primaire uitkomstmaten CIN1, beginnende vulvovaginale laesies (categorie C) en anogenitale wratten (categorie D) ten opzichte van een aluminiumbevattend placebovaccin bij 17.622 vrouwen tussen de 16 en 26 jaar.27 De gemiddelde vervolgduur was 42 maanden. Op alle uitkomstmaten werd in de per-protocolanalyse een werkzaamheid van 95,9% of meer behaald, zie verder tabel 2 (hieronder).27

Tabel 2. Werkzaamheid van het quadrivalente vaccin tegen aandoeningen gerelateerd aan HPV-typen 6, 11, 16 of 18.27

Uitkomstmaten categorie vaccin (n/N) controle (n/N) werkzaamheid (%) (95% BI) HPV 6,11,16,18-ITT* werkzaamheid (%) (95% BI) HPV 6,11,16,18 – PP*
CIN1 B 7/7629 168/7632 68,8 (61,5-74,7) 95,9 (91,2-98,1)
vaginale laesies graad 1 B 0/7665 12/7669 83,3 (52-94,2) 100 (-)
vulva laesies graad 1 B 0/7665 16/7669 69,1 (31,8-86) 100(-)
anogenitale wratten A 2/7.665 190/7.669 79,4 (73-84,3) 99 (95,8-99,7)

* Primaire uitkomstmaten:  PP = per-protocolanalyse, ITT = intention-to-treatanalyse.

In 2011 werd een onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid van het quadrivalente vaccin ten opzichte van een aluminiumbevattend placebovaccin bij 3.819 vrouwen tussen de 24 en 45 jaar.28 De co-primaire uitkomstmaat was een combinatie van het aantal gevallen van aan HPV-type 6, 11, 16 of 18 gerelateerde aanhoudende infecties, CIN (1-3), vaginale en vulvalaesies in verschillende gradaties, AIS, vaginale, vulva, of cervixcarcinoom en anogenitale wratten, en de aan HPV-typen 16 en 18 gerelateerde aandoeningen (categorie A t/m C). De uitkomstmaat werd bepaald in de per-protocolanalyse. De totale onderzoeksduur was 48 maanden, de gemiddelde vervolgduur was 45,6 maanden. De resultaten van het onderzoek worden weergegeven in tabel 3. Het aantal gemelde gevallen bestond voor het overgrote deel uit aanhoudende HPV-infecties. Ook hier heeft het onderzoek waarschijnlijk niet genoeg statistische zeggingskracht om de werkzaamheid op de afzonderlijke uitkomstmaten aan te tonen.28 Voorafgaand aan het onderzoek werd bepaald dat minimaal 25 gevallen van de samengestelde uitkomstmaat voor moesten komen om het onderzoek voldoende statistische zeggingskracht te geven. Voor de co-primaire uitkomstmaat werd dit aantal behaald, evenals voor de uitkomstmaat HPV-infecties. De zeggingskracht was onvoldoende voor de overige afzonderlijke uitkomstmaten.28

Tabel 3. Werkzaamheid van het quadrivalente vaccin tegen aandoeningen gerelateerd met HPV 6, 11, 16 of 18.28

Uitkomstmaten categorie vaccin (n/N) (waarvan HPV-infecties) controle (n/N) (waarvan HPV-infecties) werkzaamheid (%) (95% BI) HPV-ITT werkzaamheid (%) (95% BI) – PP*
aandoeningen gerelateerd aan HPV 6,11,16,18 A, B, C 10/1631 (9) 86/1620 (85) 47,2 (33,5-58,2) 88,7 (87,1-94,8)
aandoeningen gerelateerd aan HPV 16,18 A, B, C 8/1617 (7) 51/1592 (50) 41,6 (24,3-55,2) 84,7 (67,5-93,7)

* Primaire uitkomstmaten: PP = per-protocolanalyse, ITT = intention-to-treatanalyse.

Voor het quadrivalente vaccin zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan naar de werkzaamheid tegen HPV-infecties, CIN of cervixcarcinoom bij meisjes jonger dan 16 jaar (categorie A, B, C). Ook hier werd op grond van vergelijkbare antilichaamconcentraties een vergelijkbare werkzaamheid aangenomen.8 Eveneens werd in 2014 via een overbruggingsstrategie gevonden dat twee vaccinaties bij meisjes tussen negen en 13 jaar voldoende zou zijn om dezelfde bescherming te verkrijgen als bij drie vaccinaties bij oudere meisjes en vrouwen.29 30 Ook hier is nog niet aangetoond dat de werkzaamheid tegen infecties en (voorstadia van) carcinomen hetzelfde is en is nog geen onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid vrouwen en meisjes ouder dan 13 jaar.

De werkzaamheid bij jongens en mannen. In een  onderzoek werden drie doses van het quadrivalente vaccin toegediend aan 4.065 jongens en mannen (16-26 jaar).31 De primaire uitkomstmaat was het voorkomen van externe genitale laesies gerelateerd aan de in het vaccin aanwezige HPV-typen na een gemiddelde onderzoeksduur van drie jaar (categorie C). De werkzaamheid werd bepaald ten opzichte van een aluminiumbevattend placebovaccin in zowel de per-protocol- als de intention-to-treatanalyse. In de intention-to-treatanalyse werd na drie jaar een werkzaamheid van 65,5% (45,8-78,6) gevonden voor laesies geassocieerd met HPV-typen 6, 11, 16 of 18. Het overgrote deel van de geconstateerde gevallen waren anogenitale wratten. De werkzaamheid in de per-protocolanalyse was 90,4 % (69,2-98,1%). Hoewel het vaccin werkzaam lijkt te zijn bij het voorkomen van anogenitale wratten heeft onderzoek niet aangetoond dat het ook werkzaam is tegen HPV-geassocieerde carcinomen bij mannen.31

In ditzelfde onderzoek werd een deelonderzoek opgenomen waarbij de werkzaamheid tegen anale intraepitheliale neoplasie en anuscarcinomen (categorie A en B) werd bepaald in een groep homoseksuele mannen van 16 tot 26 jaar.32 Op grond van dit onderzoek werd de registratie van het quadrivalente vaccin voor de indicatie preventie van anuscarcinomen goedgekeurd. Het betrof echter een niet vooraf geprotocolleerd deelonderzoek en anale intraepitheliale neoplasie was geen primaire uitkomstmaat in het oorspronkelijke onderzoek. Op ClinicalTrials.gov, waar veel geneesmiddelenonderzoek wordt geregistreerd, werd het deelonderzoek pas na het beëindigen van de onderzoeksperiode aan het protocol toegevoegd. Er wordt door de auteurs niet vermeld hoeveel mannen nodig waren om het deelonderzoek voldoende statistische zeggingskracht te geven. In de per-protocolanalyse (seronegatief bij aanvang en HPV-DNA-negatief bij aanvang en tot 1 maand na de derde vaccinatie) waren 551 mannen ingesloten. Zowel in de placebogroep als in de groep die het quadrivalente vaccin kreeg, kwamen geen anuscarcinomen (categorie A) voor. De werkzaamheid tegen anale neoplasie (categorie B) was 50,3% (25,7-67,2) in de per-protocolanalyse.32

Het nonavalente vaccin.
In juni 2015 werd door de EMA een eerste handelsvergunning verleend aan een nonavalent vaccin. Dit vaccin is nog niet in Nederland verkrijgbaar. Naar aanleiding van de registratie van het nonavalente vaccin verzocht de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de Gezondheidsraad om een nieuw oordeel over de vaccinatie tegen HPV.33 Daarbij werd ook gevraagd om de wenselijkheid van het vaccineren van jongens mee te nemen in het oordeel. De Gezondheidsraad heeft nog niet de gelegenheid gehad om op deze vragen te reageren.
Indicatie. Het nonavalente vaccin is geregistreerd voor de actieve immunisatie vanaf negen jaar tegen premaligne laesies en carcinomen van de cervix, vulva, vagina en anus veroorzaakt door de hr-HPV-typen waartegen het vaccin werkzaam is en tegen genitale wratten veroorzaakt door specifieke HPV-typen. Het vaccin bevat virusachtige deeltjes van de virustypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 en 58.8
Werkzaamheid. De werkzaamheid van het nonavalente vaccin werd onderzocht in verschillende gerandomiseerde onderzoeken waarvan een groot deel de immunogeniciteit betrof. Deze onderzoeken werden gebruikt voor een zogenoemde overbruggingsstrategie, waarbij door vergelijking van de immunogeniciteit met het quadrivalente vaccin, de theoretische werkzaamheid werd bepaald.8 De werkzaamheid tegen de HPV-typen 31, 33, 45, 52 en 58 werd bepaald in een fase III-onderzoek bij 1.4204 vrouwen tussen 16 en 26 jaar.7 Het nonavalente vaccin werd vergeleken met het quadrivalente vaccin. Voor de primaire uitkomstmaat, de werkzaamheid tegen diverse aan de genoemde typen gerelateerde aandoeningen in de per-protocol-onderzoeksgroep (seronegatief bij aanvang en HPV-DNA-negatief voor alle vaccintypen bij aanvang en tot 1 maand na de 3e vaccinatie) werd een werkzaamheid van 96,7% (80,9-99,8%) gevonden. Voor de werkzaamheid tegen alle HPV-typen in de intention-to-treatanalyse werd een verwaarloosbaar verschil van 0,7% (-15.7-14.8%) gevonden tussen beide vaccins.7
Bijwerkingen. In het hierboven genoemde onderzoek7 werden voornamelijk injectiegerelateerde bijwerkingen gevonden. Er is nog geen uitgebreide ervaring met het nonavalente vaccin opgedaan, dus er is nog niets bekend over zeldzame bijwerkingen of over bijwerkingen die op langere termijn kunnen ontstaan.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van vaccins zijn in te delen in twee groepen, degene die kort na de vaccinatie ontstaan en degene die pas een tijd na de vaccinatie ontstaan. Bij de eerste groep horen bijvoorbeeld pijn en roodheid op de injectieplaats. Een voorbeeld van de laatste zijn de immunologische bijwerkingen die in theorie kunnen ontstaan doordat het immuunsysteem door de vaccinatie wordt beïnvloed. Omdat deze bijwerkingen ook ruim na de vaccinatie kunnen ontstaan, is een causaal verband in deze groep lastiger aan te tonen. Bijwerkingen kunnen voorts het gevolg zijn van het vaccin zelf en van de hulpstoffen.

Zeldzame bijwerkingen zijn in gerandomiseerde onderzoeken vaak niet aantoonbaar omdat de onderzoekspopulatie daarvoor meestal te klein is. Grotere onderzoeken naar zeldzame bijwerkingen vinden echter zelden plaats omdat ze niet vereist zijn voor de registratie. In de praktijk zijn gegevens over zeldzame bijwerkingen afkomstig uit observationeel onderzoek (categorie B van wetenschappelijk bewijs) en uit meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus (categorie E). Ook hierbij zijn ernstige zeer zelden voorkomende bijwerkingen vaak moeilijk aan te tonen. Dit zijn echter vaak wel de bijwerkingen die in de media aandacht krijgen.

Categorieën van wetenschappelijk bewijs.
In Gebu 2012; 46: 25-29 werden de categorieën van wetenschappelijk bewijs ten aanzien van bijwerkingen uiteengezet.
A. Gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan).
B. Observationeel onderzoek, zoals patiëntcontrole- en cohortonderzoek.
C. Uitgebreide meldingen bij bijwerkingenbureaus.
D. Gegevens uit de registratietekst.
E. Casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus.
F. De mening van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken of overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding.
Dwarsdoorsnede-onderzoeken en patiëntenseries kunnen worden ingedeeld tussen categorie B en E.

Mede omdat de werkzaamheid van HPV-vaccinatie pas na jaren aantoonbaar is, is het van belang goed geïnformeerd te zijn over de ernst, de aard en de frequentie van de bijwerkingen.

Het bivalente vaccin

Algemeen. In 2015 publiceerde ons Franse zusterblad La Revue Prescrire een overzichtsartikel waarin alle tot dan toe bekende bijwerkingen worden besproken (categorie A t/m E).34 De redactie schatte dat ongeveer 12 tot 32 miljoen personen wereldwijd met het bivalente vaccin zijn gevaccineerd, dat is minder dan met het quadrivalente vaccin. Er zijn dan ook minder gegevens bekend over de bijwerkingen dan van het quadrivalente vaccin. De incidentie van bijwerkingen werd geschat op 23 gevallen per 100.000 doses, waarvan negen ernstige bijwerkingen per 100.000.34 Uit gegevens van de fabrikant over spontane meldingen en uit vervolgonderzoeken kwamen geen nieuwe niet-ernstige bijwerkingen naar voren.35 De bekende bijwerkingen zijn pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats, overgevoeligheidsreacties, duizeligheid, hoofdpijn en misselijkheid. Ook werden een aantal bijwerkingen gemeld die zijn gerelateerd aan de vaccinatieprocedure, zoals flauwvallen en de daaraan gepaard gaande gevolgen. Anafylaxie en angio-oedeem kwamen voor bij respectievelijk drie en acht gevallen op één miljoen doses. Ernstige bijwerkingen kwamen niet vaker voor dan in de controlegroepen. Er waren vijf sterfgevallen, maar deze konden niet worden gerelateerd aan de vaccinatie en betroffen ernstig zieke patiënten.35 36

De auteurs van een niet door de farmaceutische industrie gesponsorde meta-analyse uit 2014 hebben het bijwerkingenprofiel van de HPV-vaccins onderzocht. Zij analyseerden de bijwerkingen die waren gemeld in gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (categorie A).37 In acht onderzoeken met in totaal 23.085 deelnemers (lft. 9-35 jr., gem. onderzoeksduur 16,6 mnd.) waarin de gemelde bijwerkingen van het bivalente vaccin werden vergeleken met een controlegroep (5 ond. met een aluminiumbevattende injectie, 2 met het hepatitis-A-vaccin, en een onderzoek waarbij de controlegroep geen vaccin kreeg). De lokale bijwerkingen die significant vaker voorkwamen in de HPV-vaccin groep waren pijn (odds ratio (OR) 3,29 (3-3,6)), zwelling (OR 3,14 (2,79-3,53)) en roodheid (OR 2,41 (2,17-2,68)). Algemene bijwerkingen die vaker voorkwamen waren spierpijn (OR 1,97 (1,77-2,2)), gewrichtspijn (OR 1,40 (1,20-1,64)), vermoeidheid (OR 1,29 (1,18-1,42)), koorts (OR 1,21 (1,03-1,42)) en hoofdpijn (OR 1,17 (1,06-1,28)). De meeste bijwerkingen waren licht tot matig-ernstig van aard. Ernstige vaccin-gerelateerde bijwerkingen kwamen niet vaker voor in de HPV-gevaccineerde groep en er werden geen aan vaccinatie gerelateerde sterfgevallen gemeld in de onderzoeken. Het aantal ingesloten patiënten was echter te beperkt om zeer zeldzame bijwerkingen aan te kunnen tonen. Ook werd niet gemeld hoe de bijwerkingen zijn onderzocht: door gericht navragen of met behulp van vragenlijsten of door spontane meldingen. Er werd een significante heterogeniteit gevonden en deze werd door de auteurs toegeschreven aan verschillen in methodologische opzet (niet nader toegelicht) van de onderzoeken.37

In een overzichtsartikel geschreven door medewerkers van GlaxoSmithKline, de fabrikant van het bivalente vaccin, werden gegevens over bijwerkingen van het bivalente vaccin samengevat uit 42 gerandomiseerde onderzoeken (categorie A).36 31.173 vrouwen en meisjes vanaf negen jaar kregen alleen het vaccin, 2.166 vrouwen kregen het HPV-vaccin samen met een ander vaccin en 24.241 vrouwen kregen een vaccinatie met een placebo. De gemiddelde onderzoeksduur was 39 maanden en niet-ernstige bijwerkingen werden verzameld tot 30 dagen na elke vaccinatie. De resultaten toonden dat er geen verschil was in het voorkomen van niet-ernstige bijwerkingen (30,8% in HPV-vaccinatiegroep en 29,7% in controlegroep). Gedurende de totale onderzoeksduur was ook de incidentie van ernstige bijwerkingen (7,9% in HPV-groep en 9,3% in controlegroep), infectieziekten (25,0% in HPV-vaccinatiegroep en 28,3% in controlegroep) en potentieel immuungemedieerde aandoeningen (0,2% in beide groepen) vergelijkbaar in beide groepen. Ook werd geen verschil gevonden in het aantal vrouwen dat zich terugtrok uit de onderzoeken. Het aantal sterfgevallen was laag en verschilde evenmin tussen de groepen. Gelijktijdige toediening van het HPV-vaccin met een ander vaccin had geen invloed op het bijwerkingenprofiel. De auteurs geven aan dat er vergelijkbare resultaten werden gevonden in de verschillende onderzoeksgroepen. In het artikel werden voor bovengenoemde resultaten echter geen precieze betrouwbaarheidsintervallen vermeld en er werd ook niet vermeld of deze verschillen statistisch werden getoetst. Het is onduidelijk of de gevonden verschillen wel of niet statistisch significant waren.36

Lareb ontving in de periode tussen 1 januari 2009 en 12 juli 2015 1.142 meldingen, overeenkomend met 3.833 bijwerkingen, over het bivalente HPV-vaccin (categorie E).38 37% van deze meldingen werden gedaan in 2009, het jaar van introductie van het vaccinatieprogramma. Vanaf 2011 kwamen ongeveer 70 meldingen per jaar binnen, met uitzondering van 2012. Na het verschijnen van een artikel over het chronisch vermoeidheidssyndroom na vaccinatie met HPV liep het totaal aantal meldingen in dat jaar op tot 115. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld waren pijn, hoofdpijn, koorts, misselijkheid, duizeligheid, vermoeidheid, ontsteking op de injectieplaats, spierpijn, malaise en buikpijn. 48 meldingen gingen over ernstige bijwerkingen, waarvan 45% langdurig (vermoeidheid, hoofdpijn en flauwvallen).38
Chronische vermoeidheidssyndroom. Na meldingen van een aantal gevallen van het chronische vermoeidheidssyndroom (CVS), werd onderzocht of een relatie met vaccinatie bestond. In een observationeel onderzoek werd de incidentie van het syndroom bij meisjes van dezelfde leeftijdsgroep in het Verenigd Koninkrijk voor en na de vaccinatiecampagne vergeleken (categorie B).39 In 11 jaar werden 1.294 gevallen van CVS gemeld. De incidentie in de twee perioden was hetzelfde. Tijdens hetzelfde onderzoek werd ook een patiëntcontrole-onderzoek verricht (categorie B). Het aantal CVS-gevallen werd in een vergelijkbare groep personen voor en na de vaccinatie onderzocht. Ook hier werd geen significant verband gevonden met HPV-vaccinatie.39 In een eerdere analyse van Lareb van meldingen (categorie E) over langdurige vermoeidheid kon geen relatie met vaccinatie worden vastgesteld, maar ook niet worden uitgesloten. Vermoeidheidsklachten komen in de betreffende leeftijdsgroep ook zonder vaccinatie vaak voor.40
Neurologische bijwerkingen. Het Japanse instituut voor farmacovigilantie (NPOJIP) schorste naar aanleiding van meldingen van ernstige bijwerkingen (categorie E) de actieve aanbeveling van HPV-vaccinatie.41 De NPOJIP had tot september 2014 meer dan 200 meldingen van neurologische bijwerkingen na vaccinatie met het bivalente vaccin ontvangen. Uit cijfers bleek dat op elke 217 gevaccineerde personen er vier ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd. Deze waren gemiddeld zeven maanden na vaccinatie gemeld, maar onvermeld is welke dat waren.41

Voorts werden de tekortkomingen van de gerandomiseerde onderzoeken blootgelegd door ons Japanse zusterblad Med Check.41 Zo werd opgemerkt dat de controlegroepen het adjuvans aluminium hadden ontvangen. Dus hoewel HPV-vaccins in deze onderzoeken veilig leken te zijn, kon een eventueel schadelijke effect van het adjuvans hiermee niet worden uitgesloten. Ook werd opgemerkt dat in geen enkel onderzoek rekening is gehouden met het zogenoemde ’gezonde gevaccineerden effect’: mensen die ziek zijn zullen zich niet laten vaccineren. Het aantal patiënten met verschillende ziekten, waaronder auto-immuunziekten in de controlegroepen zou derhalve groter zijn dan in de groep die zich wel laat vaccineren.41 Zij baseerden zich op een groot cohortonderzoek uit Zweden en Denemarken waarin 300.000 gevaccineerde meisjes werden vergeleken met 600.000 ongevaccineerden (categorie B).42 In dit onderzoek kwamen een aantal aandoeningen, waaronder de ziekte van Behçet, de ziekte van Raynaud en diabetes mellitus type 1 bij ongevaccineerden vaker voor (resp. 3,37 , 1,67 en 1,29 maal vaker).42

Het quadrivalente vaccin

Algemeen. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire meldt in haar overzichtsartikel over de bijwerkingen bij HPV-vaccinatie dat er wereldwijd tot 2014 ongeveer 40 miljoen vrouwen met het quadrivalente HPV-vaccin zijn gevaccineerd (categorie A t/m E). Er werden in totaal meer dan 90 miljoen doses toegediend en het aantal bijwerkingen per 100.000 doses varieerde van zeven tot 40 en was gemiddeld 37 (tab. 5). Er werden voornamelijk lichte en voorbijgaande verschijnselen gemeld, zoals pijn op en/of rondom de injectieplaats, koorts, huiduitslag, hoofdpijn, misselijkheid en duizeligheid. Ernstige bijwerkingen, gedefinieerd als overlijden, een chronische ziekte of beperking, ziekenhuisopname of tijdelijk functieverlies, kwamen minder vaak voor (gem. 6,5 (1,3-10) per 100.000).34 43-47

Tabel 5. Overzicht van het aantal gemelde bijwerkingen na vaccinatie met het quadrivalente HPV-vaccin.

Land (ref.) vaccin aantal doses aantal bijwerkingen ernstige bijwerking totaal aantal / ernstige bijwerkingen per 100.000 doses
VS43 4-valent 67 milj. 25.176 1.913 37/2,8
Australië44 4 7 milj. 1.991 28/-
Frankrijk45 4 5 milj. 2.092 503 40/10
Denemarken46 4 1,5 milj. 1.000 200 7/1,3
Canada47 4 691.994 132 10 19/1,4
Totaal 81,2 milj. 30.391 2.626* 37/6,5*

(* Australië is niet meegenomen in deze berekeningen omdat er geen verdeling naar ernst beschikbaar is.)

In de bij het bivalente vaccin reeds genoemde meta-analyse uit 2014 werden vier onderzoeken opgenomen met 6.455 deelnemers (lft. 9-45 jr., gem. onderzoeksduur 30,3 mnd.) waarin de bijwerkingen van het quadrivalente vaccin werden vergeleken met een controlegroep (3 met een aluminiumbevattende injectie en 1 met een injectie waarin alle hulpstoffen van het vaccin zaten) (categorie A). De bijwerkingen die significant vaker voorkwamen waren pijn (OR 2,88 (2,42-3,43)) en zwelling (OR 2,65 (2,04-3,44)).37 Omdat er slechts vier onderzoeken met een beperkt aantal deelnemers werden ingesloten, is het aantal gemelde bijwerkingen gering. Ook hier werd niet gemeld hoe de bijwerkingen zijn onderzocht. Er werd een significante heterogeniteit gevonden en deze werd toegeschreven aan de verschillen in methodologische opzet van de onderzoeken.37
Overlijden. Zowel in de Verenigde Staten (VS) als in Europa is de relatie tussen HPV-vaccinatie en overlijden onderzocht door het analyseren van de gegevens van de bijwerkingenbureaus (categorie C). Hierin kon geen statistisch significant verband worden gevonden, mede omdat de tijd tussen vaccinatie en overlijden in meer dan de helft van de gevallen niet bekend was (categorie C). In de periode dat het aantal gevaccineerde meisjes in de VS toenam, daalde het aantal sterfgevallen in die groep. Het lijkt er daarmee op dat een relatie tussen vaccineren en overlijden niet aannemelijk kan worden gemaakt.48 49
Chronische aandoeningen. Een Canadese onderzoeksgroep vond bij post-mortemonderzoek van de hersenen van twee meisjes die waren overleden na vaccinatie met het quadrivalente vaccin autoantistoffen en cerebrale vasculitisachtige symptomen en toonden met een door hen zelf ontwikkelde, antistoffen tegen het HPV-vaccin aan die zouden kunnen wijzen op een autoimmuunvasculitis (categorie E).50 De auteurs vonden in een gegevensbestand over vaccingerelateerde bijwerkingen 40 gevallen van mogelijke cerebrale vasculitis bij meisjes die waren gevaccineerd met het quadrivalente HPV-vaccin. Zij beschreven negen van deze patiënten. Deze waren opgenomen in het ziekenhuis met neurologische symptomen, zoals hoofdpijn, hypotonie, coördinatiestoornissen, duizeligheid, geheugenverlies en convulsies, en koorts en spierpijn. De auteurs geven aan dat deze verschijnselen kunnen worden beschouwd als lichte stadia van cerebrale vasculitis.50 Er zijn casuïstische mededelingen verschenen waarin auto-immuunziekten werden vastgesteld na vaccinatie, waaronder systemische lupus erythematodes.51-54 Ook zijn er casuïstische mededelingen verschenen over neurologische aandoeningen, ovariële functiestoornissen en premature menopauze (categorie E).55-58
Trombo-embolie. In 2008 waren in de VS ruim 23 miljoen quadrivalente vaccins toegediend en bij de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) waren 12.424 vrijwillige meldingen van bijwerkingen ontvangen (categorie E).59 Van de meeste bijwerkingen was de incidentie volgens de auteurs niet groter dan de incidentie in de populatie, maar er was wel sprake van een onevenredig hoog aantal meldingen van veneuze trombo-embolie.59 Ten opzichte van de gerapporteerde meldingen bij andere vaccinaties kwamen meldingen van veneuze trombo-embolie vijf tot zeven keer vaker voor bij HPV-vaccinatie.59

In een onderzoek van Amerikaanse gegevensbestanden werd de incidentie van onder meer trombo-embolie bij meisjes en vrouwen tussen de negen en 26 jaar die waren gevaccineerd met het quadrivalente vaccin vergeleken met een vergelijkbare groep meisjes en vrouwen in een periode voordat de vaccinatie werd geïntroduceerd (categorie B-E).60 De onderzoeksperiode bedroeg 42 dagen en in de vaccingroep waren dit de dagen na de vaccinatie. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden.60

Een cohort met bijna één miljoen adolescente meisjes uit Deense en Zweedse gegevensbestanden, waarvan bijna 300.000 minstens één dosis van het vaccin hadden gekregen, werd gevolgd tot 180 dagen na de vaccinatie (categorie B).42 Uitkomstmaten (van de in tot. 53 bijwerkingen) waren onder meer veneuze trombo-embolie, neurologische bijwerkingen en auto-immuunaandoeningen. Er werd geen verschil gevonden in het aantal trombo-embolische aandoeningen tussen de groep gevaccineerde en de groep ongevaccineerde meisjes.42

Recent is ook een onderzoek in opdracht van de FDA gepubliceerd. Hiertoe werden meer dan 650.000 vrouwen 77 dagen na vaccinatie gevolgd (categorie B).61 Er werd geen verschil gevonden in het aantal trombo-embolieën binnen 28 dagen na vaccinatie in vergelijking met de periode van 28 tot 77 dagen.61

Vastgesteld kan worden dat in verschillende observationele onderzoeken geen verband werd gevonden tussen het ontstaan van trombose en vaccinatie met het quadrivalente vaccin.
Anafylaxie. Bij elke vaccinatie kan anafylaxie ontstaan. Na het toedienen van bijna zeven miljoen doses van het quadrivalente vaccin kreeg de Australische registratieautoriteit ’Therapeutic Goods Administration’ (TGA) 19 meldingen van anafylactische reacties tezamen met 159 meldingen van urticaria (netelroos) (categorie E).44 De TGA concludeerde dat de kans op het krijgen van allergische reacties na HPV-vaccinatie even groot is als met andere vaccinaties bij kinderen en adolescenten.44
Huidinfecties. In hetzelfde onderzoek werden ook huidinfecties onderzocht en de kans hierop bleek na vaccinatie toegenomen in de eerste 60 dagen (RR 1,8 (1,3-2,4)) (categorie E). Cellulitis en abcessen kwamen het vaakst voor.62

POTS en CRPS

In november 2015 heeft de ’Pharmacovigilance Assesment Committee’ (PRAC) van de European Medicines Agency (EMA) een beoordelingsrapport over de bijwerkingen ’Postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) en het complexe regionale pijnsyndroom (CRPS) bij het bivalente en het quadrivalente vaccin gepubliceerd.63 Bij controle van de meldingen over bijwerkingen was geconstateerd dat er mogelijk een relatie bestond tussen deze twee bijwerkingen en vaccinatie met het HPV-vaccin.

Het CRPS is een invaliderende en pijnlijke aandoening in één van de ledematen en gaat samen met spierdystrofie, veranderingen in het gevoel, en innervatie van zweetklieren, bloedvaten, en spieren. In de meerderheid van de gevallen ontstaat het CRPS binnen één maand na een trauma of immobilisatie. De incidentie van CRPS in de algemene bevolking is respectievelijk 14,9 en 28 per 100.000 persoonsjaren bij vrouwen tussen de tien en 19 jaar en vrouwen tussen de 20 en 29 jaar. Bij mannen is de incidentie respectievelijk 1,8 en 6,2 per 100.000 persoonsjaren in de leeftijdsgroepen tien tot 19 jaar en 20 tot 29 jaar.

POTS wordt gekenmerkt door een abnormale toename van de hartfrequentie zonder orthostatische hypotensie bij het opstaan van een liggende positie naar een staande positie. Andere klachten zijn hartkloppingen, licht gevoel in het hoofd, zwakheid, cognitieve stoornissen, koude ledematen, paarse huidverkleuringen en wazig zien. Er wordt vermoed dat er een overlap bestaat met het chronische vermoeidheidssyndroom. POTS komt vooral voor bij vrouwen tussen de 13 en 50 jaar. In de algemene bevolking ontstaat POTS bij ongeveer 150 vrouwen per miljoen vrouwen per jaar.

De PRAC heeft voor haar beoordeling aan de fabrikanten gevraagd om alle gegevens over de bij hen bekende gevallen van POTS en CRPS aan te leveren. Bij het bivalente vaccin waren geen meldingen gedaan over de bijwerkingen POTS en CRPS in de fase II- of III-onderzoeken. Uit veiligheidsgegevens van postmarketingonderzoek kwamen 49 gevallen van CRPS naar voren. Dit aantal was lager dan het aantal verwachte gevallen. Voor POTS werden uit postmarketingonderzoek 19 gevallen geïdentificeerd. Ook hier was het aantal gevallen lager dan verwacht op grond van de incidentie.

Bij het quadrivalente vaccin kwamen twee mogelijke gevallen van CRPS voor in de fase II- en III-onderzoeken, maar deze gevallen bleken geen tijdsrelatie te hebben met de vaccinatie of voldeden niet aan de internationale criteria voor CRPS. Er kwamen geen gevallen van POTS voor. In postmarketingonderzoek werden 29 gevallen van CRPS gevonden, dit was minder dan werd verwacht. Er werden 46 gevallen van POTS in de postmarketingonderzoeken gevonden, ook dit was minder dan op grond van de incidentie zou worden verwacht.

Daarnaast werd een literatuuronderzoek gedaan en werden de meldingen onderzocht die bij de nationale bijwerkingencentra waren binnengekomen. Op grond van deze gegevens concludeerde de PRAC dat er geen causaal verband was tussen HPV-vaccinatie en de bijwerkingen POTS en CRPS. Er werd geadviseerd om de controle op deze bijwerkingen op de gebruikelijke manier voort te blijven zetten via spontane meldingen aan de fabrikant of de bijwerkingenbureaus.63 Een adviescommissie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) kwam een maand later, gebaseerd op vergelijkbare gegevens, tot dezelfde conclusie.64

Onafhankelijke onderzoekers hebben kritiek op de analyse van de bijwerkingen van de vaccins door de EMA en op het gebrek aan transparantie.

Er is echter kritiek geuit op het rapport van EMA.65 Wetenschappers, zoals die van het Nordic Cochrane Centre, wijzen erop dat niet het volledige rapport van de ’Danish Health and Medicines Authorities’ is opgenomen en alleen die onderzoeken zijn geselecteerd waarin geen verband tussen vaccinatie en het ontstaan van ernstige bijwerkingen werd gevonden. Zo wordt in het Deense rapport vermeld dat het aantal meldingen van ernstige bijwerkingen aanzienlijk hoger was voor het HPV-vaccin in vergelijking met andere vaccins die aan vrouwen worden gegeven (POTS kwam 82 keer zo vaak voor).66 Van andere rapporten die de veiligheid van het vaccin betwisten, wordt door de EMA de betrouwbaarheid ter discussie gesteld. Het stellen van de diagnose POTS en CRPS is lastig. EMA wijst 50 van de 83 meldingen van POTS af, maar geeft niet aan op grond waarvan men dat deed. De EMA stelt dat de diagnose POTS onevenredig vaker voorkomt in Denemarken vergeleken met andere landen. Dit zou echter het gevolg kunnen zijn van het feit dat dezelfde symptomen tot andere diagnosen kunnen leiden in andere landen. Een ander kritiekpunt is dat de EMA de registratiehouders van de vaccins om veiligheidsgegevens vraagt. Hun methode van onderzoek wordt eveneens niet vermeld. Een belangrijk kritiekpunt is ook dat niet alle informatie van de EMA voor het publiek toegankelijk is en daarmee niet kan worden getoetst. Kortom, volgens de wetenschappers lijdt dit rapport aan tekortkomingen en een mogelijk verband van de HPV-vaccins met neurologische syndromen zou daarmee niet kunnen worden uitgesloten.65

Onlangs publiceerde de EMA een antwoord op deze kritiek op haar website.67 In een brief weerlegt de EMA een aantal van de genoemde kritiekpunten. Omdat naar de mening van het Nordic Cochrane Center onvoldoende is ingegaan op de kritiek en er door gebrek aan transparantie geen goede inhoudelijke en wetenschappelijke discussie is te voeren, is besloten om met de steun van diverse andere organisaties een klacht in te dienen over de EMA bij de Europese ombudsman.68

Zwangerschap, contra-indicaties en interacties

Zwangerschap. De HPV-vaccins worden ingedeeld in zwangerschapscategorie B2. Dit houdt in dat er geen dierproeven zijn uitgevoerd, maar dat de beschikbare gegevens niet duiden op een schadelijk effect. De vaccinatie dient te worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Het is ook niet duidelijk of het vaccin overgaat in de moedermelk.69 Er is, vanwege de doelgroep, veel aandacht of vaccinatie invloed heeft op de zwangerschap. Hoewel in klinische onderzoeken de incidentie van spontane abortus groter was in de groep die het bivalente vaccin kreeg in vergelijking met de controlegroep (resp. 15,1 en 11,1%), is deze incidentie wel ongeveer hetzelfde als in de algemene populatie van het Verenigd Koninkrijk en de VS (15%).26 In een ander recent gepubliceerd onderzoek werden vrouwen die het bivalente vaccin hadden gekregen, vergeleken met een groep niet-gevaccineerde vrouwen. Daarin werd geen verhoogd risico op spontane abortus gevonden bij zwangerschappen binnen 90 dagen na vaccinatie. Echter, na analyse van subgroepen werd een verhoogd risico op spontane abortus gevonden bij een zwangerschapsduur van 13 tot 20 weken (RR 1,35 (1,02-1,77)). De auteurs geven aan dat een verband met het vaccin niet kan worden uitgesloten.70 In een analyse van vijf fase III-onderzoeken met het quadrivalente vaccin werd geen verband gevonden tussen zwangerschapsuitkomsten en vaccinatie.71 Het Teratologie Informatie Centrum van bijwerkingencentrum Lareb meldt op haar website dat voor vaccins met gedode (geïnactiveerde) micro-organismen (of delen daarvan) geldt dat er tot nu toe geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten bij het gebruik tijdens de zwangerschap. Met het HPV-vaccin is echter te weinig ervaring opgedaan om het risico in te kunnen schatten.72 Vaccinatie vindt in Nederland vrijwel uitsluitend plaats bij meisjes van 12 of 13 jaar. In deze leeftijdsgroep komen zwangerschappen nauwelijks voor.
Contra-indicaties. Deze zijn voor zowel het quadrivalente als het bivalente vaccin hetzelfde: acute, ernstige en met koorts gepaard gaande aandoeningen.8 Het is mogelijk dat bij patiënten met een verminderde afweer geen adequate immuunrespons wordt opgewekt. Voorts dienen de vaccins met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met trombocytopenie of een stollingsstoornis.8
Interacties. Ook deze zijn voor beide vaccins hetzelfde: gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva kan resulteren in een onvoldoende respons op vaccinatie.8

 

Plaatsbepaling

Cervixcarcinoom wordt in vrijwel alle gevallen veroorzaakt door een persisterende infectie met bepaalde hoog-risico HPV-typen. Bij de meeste vrouwen (en mannen) wordt een HPV-infectie opgeruimd door het immuunsysteem. Persisterende infecties kunnen leiden tot premaligne genitale afwijkingen en cervixcarcinoom. HPV-typen 16 en 18 veroorzaken ongeveer 70% van de gevallen van cervixcarcinoom. Als gevolg van het carcinoom overlijden jaarlijks circa 200 vrouwen in Nederland.

Inmiddels zijn het bivalente (HPV-typen 16 en 18) en quadrivalente vaccin (HPV-typen 6, 11, 16 en 18) bijna tien jaar op de markt in Europa en is het bivalente vaccin in Nederland sinds september 2009 opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. In 2009 was er nog geen bewijs dat het vaccin ook daadwerkelijk beschermt tegen cervixcarcinoom en ook op dit moment is dat bewijs nog niet geleverd. De eerste gevaccineerde meisjes zijn nu circa 23 jaar en nog niet opgenomen in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Omdat de tijd tussen het oplopen van de infectie en het ontstaan van carcinomen ten minste 10 tot 15 jaar is en het bevolkingsonderzoek pas met 30 jaar begint, laten praktijkcijfers dus ook nog ten minste zeven jaar op zich wachten.

Uit onderzoek blijkt dat het vaccin werkzaam is bij het voorkomen van aanhoudende infecties en voorstadia van carcinomen. De gunstige cijfers uit onderzoek worden echter enigszins vertekend doordat ze zijn bepaald in de per-protocolanalyse met vrouwen die bij aanvang van het onderzoek seronegatief en HPV-DNA-negatief waren, en nog steeds HPV-DNA-negatief bij of tot één maand na de derde vaccinatie. Deze groep is enigszins vergelijkbaar met de groep meisjes van 12 jaar die nog niet seksueel actief is. De gedeeltelijke bescherming die bij nog niet volledige vaccinatie wordt verkregen, wordt hiermee echter volledig buiten beschouwing gelaten. Duidelijk is dat de werkzaamheid sterk afneemt als besmetting met HPV al heeft plaatsgevonden. De werkzaamheid die in de intention-to-treatanalyse wordt gevonden  is veel lager. Door het hanteren van samengestelde uitkomstmaten wordt in sommige onderzoeken een significant verschil aangetoond van het vaccin ten opzichte van placebo, echter een significant verschil op afzonderlijke uitkomstmaten is daarmee nog niet aangetoond.

De werkzaamheid bij meisjes jonger dan 15 jaar wordt verder gebaseerd op de vergelijkbaarheid van de immunologische reactie bij deze groep en de groep oudere vrouwen middels een zogenoemde overbruggingsstrategie. Ditzelfde geldt voor de aanname dat de werkzaamheid bij twee injecties even groot is als bij drie injecties. Dit zijn aannamen op grond van surrogaatparameters en deze moeten zich in de praktijk nog bewijzen. Bij een vaccinatiegraad van 60% en een werkzaamheid tegen slechts 70% van de HPV-gerelateerde carcinomen zou de werkzaamheid lager kunnen zijn. Het is bovendien nog onduidelijk hoe lang de vaccins bescherming bieden tegen HPV-infectie. Onderzoeken met de langste onderzoeksduur laten zien dat de meeste vrouwen 9,4 jaar na vaccinatie met het bivalente vaccin nog seropositief zijn en negen jaar na vaccinatie met het quadrivalente vaccin.

Met deze onzekerheden rondom de werkzaamheid op de uitkomstmaat cervixcarcinoom lijkt het vooralsnog niet aan te raden over te stappen naar het nonavalente vaccin (HPV-typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 en 58), zeker omdat hier de werkzaamheid op harde eindpunten nog helemaal niet is aangetoond. Anderzijds kan men zich ook afvragen of het bivalente en quadrivalente vaccin te snel zijn geïntroduceerd omdat ze maar tegen een deel van de HPV-typen werkzaam zijn.

Wereldwijd wordt het quadrivalente vaccin vaker toegepast waardoor hiervan meer veiligheidsgegevens bekend zijn, hoewel er meer gerandomiseerde onderzoeken zijn verricht met het bivalente vaccin. Verreweg de meeste bijwerkingen zijn licht en niet-ernstig van aard. Als ernstige bijwerkingen komen flauwvallen en anafylaxie voor en de incidentie daarvan is vergelijkbaar met die na andere vaccinaties. Vooralsnog is er geen verband aangetoond tussen HPV-vaccinatie en overlijden, kwaadaardige aandoeningen, auto-immuunziekten, neurologische aandoeningen of trombo-embolische aandoeningen. In de media is veel aandacht besteed aan de nadelige gevolgen van vaccinatie en er komen veel meldingen binnen over bijwerkingen bij nationale bijwerkingenbureaus. Het is echter in de meeste gevallen niet mogelijk om een oorzakelijk verband aan te tonen met vaccinatie. Er is ook kritiek op de onderzoeken naar de bijwerkingen. De controlegroepen krijgen in de meeste gevallen een aluminiumbevattend placebovaccin. De bijwerkingen die door deze hulpstof worden veroorzaakt komen zowel in de placebo- als in de HPV-groep voor waardoor het aantal bijwerkingen in de HPV-groep relatief lager is en het bijwerkingenprofiel gunstiger lijkt. Het blijft van belang de groep gevaccineerden langdurig te volgen, vooral omdat de gewenste uitkomst pas na jaren blijkt en dit een zeldzame ziekte betreft waardoor slechts een deel van de gevaccineerden daadwerkelijk baat zal hebben van de vaccinatie.

Tevens worden de transparantie en onafhankelijkheid van EMA ter discussie gesteld. Het recente rapport van de EMA over de bijwerkingen heeft veel tekortkomingen. Hoewel EMA concludeert dat er geen bewijs is voor een verband tussen het HPV-vaccin en neurologische bijwerkingen, zijn er ook wetenschappers die aangeven dat schadelijke effecten op grond van het openbare rapport nog niet kunnen worden uitgesloten. Zij dringen er bij de EMA op aan transparant te zijn en duidelijkheid te geven over alle informatie waarop dit rapport is gebaseerd.
Zoals eerder werd beschreven in Gebu 2009; 43: 69-76 is er vooralsnog geen bewijs op harde uitkomstmaten dat vaccinatie tegen HPV cervixcarcinoom op de langere termijn voorkomt. Ernstige bijwerkingen zijn niet aangetoond in klinische en postmarketingonderzoeken, maar kunnen niet worden uitgesloten. Het is noodzakelijk om onderzoek te blijven doen om ook de werkzaamheid ten aanzien van de preventie van cervixcarcinomen aan te tonen. Het lijkt daarmee aan te raden voorlopig het Rijksvaccinatieprogramma in de huidige vorm te handhaven.

Trefwoorden: humaan papillomavirus, HPV, quadrivalent vaccin, bivalent vaccin, nonavalent vaccin, Gardasil, Cervarix, Rijksvaccinatieprogramma, cervixcarcinoom, anogenitale wratten

Literatuurreferenties

  1. Cijfers over cervixkanker 2015. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL); 2016. Via: www.cijfersoverkanker.nl.
  2. Informatie bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. RIVM; 2016. Via: http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoek_baarmoederhalskanker/Uitnodiging_uitstrijkje_uitslag_en_vervolgonderzoek.
  3. Hoepelman AIM, Kroes ACM, Sauerwein RW, Verbrugh HA. Microbiologie en infectieziekten. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011.
  4. Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008. publicatienr. 2008/08.
  5. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). CIN, AIS en VAIN Landelijke richtlijn, Versie: 1.0. November 2015.
  6. Velde van der CJH, Graaf van der WTA, Krieken van JHJM, Marijnen CAM, Vermorken JB. Oncologie. Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2011.
  7. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A nonavalent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015; 372: 711-23.
  8. Productinformatie Cervarix®, Gardasil ® en Gardasil®9, via www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  9. Rijksvaccinatieprogramma. HPV. Via: http://rijksvaccinatieprogramma.nl/De_vaccinaties/HPV.
  10. Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland Verslagjaar 2014. RIVM: Bilthoven, 2014.
  11. Delere Y, Wichmann O, Klug SJ, van der Sande M, Terhardt M, Zepp F, et al. The efficacy and duration of vaccine protection against human papillomavirus: a systematic review and meta-analysis. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 584-591.
  12. Mario S di, Basevi V, Lopalco PL, Balduzzi S, D’Amico R, Magrini N. Are the two human papillomavirus vaccines really similar? A systematic review of available evidence: efficacy of the two vaccines against HPV. J Immunol Res 2015; 2015: (id) 435141.
  13. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 en 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161-2170.
  14. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6•4 years. Lancet 2009; 374: 1975–1985.
  15. Naud PS, Roteli-Martins CM, Carvalho NS de, Teixeira JC, Borba PC de, Sanchez N, et al. Sustained effi¬cacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: 2147-2162.
  16. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301-314.
  17. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsagué X, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99.
  18. Herrero R, Wacholder S, Rodríguez AC, Solomon D, González P, Kreimer AR, et al. Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine: a community-based randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer Discov 2011; 1: 408-419.
  19. Herrero R, Hildesheim A, Rodríguez AC, Wacholder S, Bratti C, Solomon D, et al. Rationale and design of a community-based double-blind randomized clinical trial of an HPV 16 and 18 vaccine in Guanacaste, Costa Rica. Vaccine 2008; 26: 4795-4808.
  20. Wheeler CM, Skinner SR, Rosario-Raymundo MR del, Garland SM, Chatterjee A, Lazcano-Ponce E, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study. Lancet Infect Dis 2016; 16: 1154-1168.
  21. Assessment report for paediatric studies submitted according to Article 46 of the Regulation (EC) No 1901/2006: Cervarix. EMA; 2016. Report no.: procedure EMEA/H/C/000721/P46/087. Via: www.ema.europa.eu.
  22. Romanowski B, Schwarz TF, Ferguson LM, Peters K, Dionne M, Schulze K, et al. Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study. Hum Vaccin. 2011; 7: 1374-1386.
  23. Bogaards JA, Wallinga J, Brakenhoff RH, Meijer CJLM, Berkhof J. Direct benefit of vaccinating boys along with girls against oncogenic human papillomavirus: bayesian evidence synthesis. BMJ 2015; 350: h2016.
  24. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-1943.
  25. FUTURE II Study Group, Villa LL, Perez G, Kjaer SK, Paavonen J, Lehtinen M, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007 356: 1915-1927.
  26. Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 325-339.
  27. FUTURE I/II Study Group, Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, Sigurdsson K, Iversen OE, et al. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ 2010; 341: c3493.
  28. Castellsagué X, Muñoz N, Pitisuttithum P, Ferris D, Monsonego J, Ault K, et al. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24-45 years of age. Br J Cancer 2011; 105: 28-37.
  29. Gardasil-H-C-703-WS-472 : EPAR – Assessment report – Variation. EMA, juni 2014 Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000703/WC500167949.pdf.
  30. Dobson SR, McNeil S, Dionne M, Dawar M, Ogilvie G, Krajden M, et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309: 1793-1802.
  31. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED Jr, Penny ME, Aranda C, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med 2011; 364: 401-411.
  32. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med 2011; 365: 1576-85.
  33. Brief met adviesaanvraag HPV aan Zorginstituut Nederland en de Gezondheidsraad d.d. 27 juni 2016. Ministerie van VWS: Den Haag, 2016. Via: https://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/adviesaanvraag_hpv_0.pdf.
  34. Anonymous. Vaccins papillomavirus : bilan 2014 des effets indésirables. Rev Prescrire 2015; 35: 19-29.
  35. Angelo MG, Zima J, Tavares Da Silva F, Baril L, Arellano F. Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18-ASO4-adjuvanted vaccine: more than 4 years of experience. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 456-465.
  36. Angelo MG, David MP, Zima J, Baril L, Dubin G, Arellano F, et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 466-479.
  37. Gonçalves AK, Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and side effects of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect Dis 2014; 18: 651-659.
  38. Analyse van meldingen na HPV-vaccinatie (Cervarix®). Bijwerkingencentrum Lareb; 2015. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/Analyse_bijwerkingen_na_HPV-vaccinatie.aspx.
  39. Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B, Seabroke S, Thomson A, Bryan P. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31: 4961-4967.
  40. Overview of reports of long-lasting fatigue following immunisation with Cervarix®. Lareb; 2013. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/KWB_2013_3_cerva.aspx.
  41. Anonymous. Harm of HPV vaccine: latest information and examination of epidemiological studies. Med Check-TIP 2015; 1: 9-13.
  42. Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H, Sparén P, Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013; 347: f5906.
  43. Stokley S, Jeyarajah J, Yankey D, Cano M, Gee J, Roark J, et al. Human papillomavirus vaccination coverage among adolescents, 2007-2013, and postlicensure vaccine safety monitoring, 2006-2014–United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63: 620-624.
  44. Gardasil (quadrivalent human papillomavirus vaccine). Update 1. Therapeutic Good Administration, 16 May 2013. Via: www.tga.gov.au.
  45. Suivi National Gardasil, 3e rapport vaccin contre le papillomavirus humain. ANSM, 18-02-2014. Via: http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/38f31701a95607f88d32c9b2ecc8b182.pdf.
  46. Danish Health and Medicines Authority. The HPV vaccine and reported suspected adverse reactions. Danish Pharmacovigilance update 2014; 1: 2-8.
  47. Harris T, Williams DM, Fediurek J, Scott T, Deeks SL. Adverse events following immunization in Ontario’s female school-based HPV program. Vaccine 2014; 32: 1061-1066.
  48. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Chesson HW, Curtis CR, Gee J, et al. Human Papillomavirus Vaccination: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014; 63: 1-30. Via: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6305a1.htm.
  49. Suspected adverse drug reaction reports for substances: Gardasil. European database of suspected adverse drug reaction reports, March 2014. Via: www.adrreports.eu.
  50. Tomljenovic L, Shaw CA. Death after quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccination: causal or coincidental? Pharmaceut Reg Affairs 2012; (special issue): 1-11.
  51. Gatto M, Agmon-Levin N, Soriano A, Manna R, Maoz-Segal R, Kivity S, et al. Human papillomavirus vaccine and systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2013; 32: 1301-1307.
  52. Chang J, Campagnolo D, Vollmer TL, Bomprezzi R. Demyelinating disease and polyvalent human papilloma virus vaccination. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 1296-1298.
  53. Melo Gomes S, Glover M, Malone M, Brogan P. Vasculitis following HPV immunization. Rheumatology (Oxford) 2013; 52: 581-582.
  54. DiMario FJ, Hajjar M, Ciesielski T. A 16-year-old girl with bilateral visual loss and left hemiparesis following an immunization against human papilloma virus. J Child Neurol 2010; 25: 321-327.
  55. Colafrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 309-316.
  56. Frequently asked questions about HPV vaccine safety. Centers for Disease Control and Prevention, 2016. Via: http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/hpv-safety-faqs.html.
  57. Gardasil: vaccination contre les papillomavirus humains (HPV). Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance, 18-02-2014. ANSM., 2014. Via: http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/115e586bb013fca2e95dcdfa4ddf9121.pdf.
  58. Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B, Bénichou J, Lebrun-Frenay C, Papeix C, et al. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J Intern Med 2014; 275: 398-408.
  59. Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, Woo EJ, Hua W, Sutherland A, et al. Postlicensure safety of surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA 2009; 302: 750-757.
  60. Gee J, Naleway A, Shui I, Baggs J, Yin R, Li R, et al. Monitoring the safety of quadrivalente human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011; 29: 8279-8284.
  61. Yih WK, Greene SK, Zichittella L, Kulldorff M, Baker MA, de Jong JL, et al. Evaluation of the risk of venous thromboembolism after quadrivalent human papillomavirus vaccination among US females. Vaccine 2016; 34: 172-178.
  62. Klein NP, Hansen J, Chao C, Velicer C, Emery M, Slezak J, et al. Safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine administered routinely to females. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 1140-1148.
  63. Assessment report. Human papillomavirus (HPV) vaccines, November 2015. European Medicines Agency, 2015. Report no.: EMEA/H/A20/1421/C/0721/0071 (Cervarix)/ EMEA/H/A20/1421/C/0703/0060 (Gardasil). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf.
  64. Statement on Safety of HPV vaccines. WHO Global Advisory Committee on Vaccine safety, 2015. Via: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/GACVS_HPV_statement_17Dec2015.pdf.
  65. Complaint to the European Medicines Agency (EMA) over maladministration at the EMA, May 2016. Nordic Cochrane Centre , 2016. Via: http://nordic.cochrane.org/sites/nordic.cochrane.org/files/uploads/ResearchHighlights/Complaint-to-EMA-over-EMA.pdf.
  66. Report from the Danish Health and Medicines Authority for consideration by EMA and rapporteurs in relation to the assessment of the safety profile of HPV-vaccines, 04/09/2015. Via: http://sundhedsstyrelsen.dk/~/media/0A404AD71555435BB311CD59CB63071A.ashx.
  67. Answer to letter of complaint dated 26 May 2016 to the European Medicines Agency (EMA) over maladministration at the EMA, 1 juli 2016. European Medicines Agency, 2016. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/07/WC500210543.pdf.
  68. Complaint to the European ombudsman over maladministration at the European Medicines Agency (EMA) in relation to the safety of the HPV vaccines, 10 oktober 2016. Nordic Cochrane Centre , 2016. Via: http://nordic.cochrane.org/sites/nordic.cochrane.org/files/public/uploads/ResearchHighlights/Complaint-to-ombudsman-over-EMA.pdf.
  69. Informatorium Medicamentorum. Papillomavirusvaccin. Den Haag: KNMP, 2016.
  70. Panagiotou OA, Befano BL, Gonzalez P, Rodríguez AC, Herrero R, Schiller JT, et al. Effect of bivalent human papillomavirus vaccination on pregnancy outcomes: long term observational follow-up in the Costa Rica HPV Vaccine Trial. BMJ 2015; 351: h4358.
  71. Garland SM, Ault KA, Gall SA, Paavonen J, Sings HL, Ciprero KL, et al. Pregnancy and infant outcomes in the clinical trials of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine: a combined analysis of five randomized controlled trials. Obstet Gynecol 2009; 114: 1179-1188.
  72. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding 2016. Stichting Health Base: Houten, 2016.
  73. Boomsma LJ, Buis PAJ, Collette C, Janssen PGH. NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom (Tweede herziening). Huisarts Wet 2009: 52:182-191.
  74. Richart RM. Natural History of cervical intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol 1968; 5: 748-784.

Tabel 6. Stof- en merknamen.

Stofnaam merknaam ® prijs/dosis* dosering totale kosten*
quadrivalent HPV-vaccin Gardasil € 118,11 2-3 doses € 236,22-354,33
bivalent HPV-vaccin Cervarix € 118,11 2-3 doses € 236,22-354,33

*De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van oktober van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). De exacte kosten van vaccinatie met Cervarix via het Rijksvaccinatieprogramma is niet bekend.

Tabel 7. Overige stof en merknamen.

Stofnaam merknaam ®
hepatitis A-vaccin Avaxim, Havrix, Vaqta