Verhogen protonpompremmers het sterfterisico?

PublicatieNr. 11 - 29 november 2017
Jaargang51
RubriekNieuwe onderzoeken
Auteurdr A.J.F.A. Kerst
Pagina's92-93

Achtergrond. Voor onderzoek naar bijwerkingen van geneesmiddelen is men doorgaans aangewezen op gecontroleerd observationeel onderzoek, bijvoorbeeld door een cohort gebruikers te volgen en te vergelijken met niet-gebruikers. Er is daarbij altijd kans op vertekening van de uitkomst door ‘confounding by indication’, wanneer het onderzochte geneesmiddel wordt voorgeschreven aan patiënten die juist een verhoogd risico op een ongunstige uitkomst hebben.
Voor protonpompremmers (PPI) is berekend uit observationeel onderzoek dat chronisch gebruik het relatieve risico van tal van aandoeningen ongeveer anderhalf keer verhoogt (Gebu 2016; 50: 126-127). Hoe die schade op cellulair niveau ontstaat, het onderwerp van veel in vitro-onderzoek, is nog verre van duidelijk. Het aantonen van een biologisch mechanisme kan een belangrijke onderbouwing zijn van een causaal verband tussen een bepaald geneesmiddel en een specifieke bijwerking ervan (één van de Bradford Hill criteria1).
Het zijn veelgebruikte middelen: in Nederland zijn er jaarlijks meer dan 2 miljoen voorschriften2, naast een onbekende omzet door vrije verkoop bij onder meer de drogist.
Is chronisch gebruik van protonpompremmers ook geassocieerd met verhoogde sterftekans en is er een relatie met de duur van het gebruik? Deze vraagstelling werd benaderd met een onderzoek waarbij uit de gegevensbestanden van Amerikaanse militaire veteranen een longitudinaal cohort met voldoende langdurige follow-up werd gevormd van nieuwe gebruikers van zowel protonpompremmers als H2-antagonisten.3
Methode. In deze analyse vergeleek men het sterfterisico ongeacht de oorzaak van nieuwe gebruikers van protonpompremmers (PPI-groep; n=275.977) met nieuwe gebruikers van H2-antagonisten (H2-antagonistengroep; n=73.335). Daarnaast werden nog twee secundaire cohorten gevormd: PPI-gebruikers versus niet-PPI-gebruikers (n=3.288.092) en PPI-gebruikers versus personen zonder enige medicamenteuze zuurremming (n=2.887.030). In de analyse werd met verscheidene statistische technieken gecorrigeerd voor de vele belangrijke en mogelijk verstorende prognostische factoren zoals leeftijd, geslacht, nierfunctie, diabetes mellitus, cardiovasculaire ziekten en maag-darmziekten, die een indicatie vormen voor zuursuppressietherapie.
Resultaat. De cohorten waren samengesteld uit overwegend blanke mannen van rondom de 60 jaar (61 jaar gemiddeld met een spreiding van 15 jaar). Over een gemiddelde observatieduur van 5,7 jaar was het gebruik van protonpompremmers vergeleken met H2-antagonistengebruik geassocieerd met een 25% verhoogd sterfterisico (Hazard Ratio HR=1,25 [95%BI=1,23-1,28]). Vergelijkbare uitkomsten waren er in de secundaire cohorten en bij personen zonder maag-darmziekten, ook na correctie voor de vele mogelijk verstorende factoren. Het sterfterisico nam meer toe met het toenemen van de lengte van het gebruik van de protonpompremmer. Het verband met de gebruiksduur was lineair, bij één tot twee jaar was de HR 1,51 (1,47-1,56).
Conclusie onderzoekers. De uitkomsten wijzen op een verhoogd sterfterisico bij langdurig gebruik van protonpompremmers, ook bij patiënten die deze zonder gedocumenteerde medische indicatie kregen voorgeschreven.

Plaatsbepaling

De conclusie uit dit observationele onderzoek naar het sterfterisico bij langdurig gebruik van protonpompremmers is niet spijkerhard. Absolute sterftecijfers werden niet gemeld en kunnen ook niet worden berekend met de gepubliceerde gegevens. De vergelijking van twee cohorten gebruikers van maagzuurremmers (PPI en H2-antagonisten) vermindert de kans op ‘confounding by indication’, maar sluit die niet geheel uit, ook al is voor vele mogelijke verstorende factoren gecorrigeerd. Omdat het onderzoek geen informatie geeft over de doodsoorzaak, kan niet gezegd worden welke bekende bijwerkingen vooral bijdragen aan het verhoogde sterfterisico. Hoewel de bevindingen gebaseerd zijn op onderzoek bij voornamelijk oudere blanke mannen, is vanwege de mogelijke onzekerheid over veiligheid bij langdurig gebruik een algemene waarschuwing op zijn plaats: langdurig gebruik van protonpompremmers is zeker bij oudere patiënten niet zonder risico, vooral als de indicatie twijfelachtig is. Het is verstandig een goed ontworpen en uitgevoerd onderzoek in Nederland uit te voeren, onder meer vanwege het grote aantal gebruikers en het streven om medicatieveiligheid te verhogen (van geneesmiddelen als NSAID’s en trombocytenaggregatieremmers die veelal in combinatie met PPI’s worden voorgeschreven).4 Tevens kan worden nagegaan of verandering in het voorschrijven van protonpompremmers zoals de Canadezen dat hebben beschreven5 ook in Nederland van toepassing kan zijn.

  1. Fedak KM, et al. Applying the Bradford Hill criteria in the 21st century: how data integration has changed causal inference in molecular epidemiology. Emerg Themes Epidemiol 2015; 12:14.
  2. https://www.sfk.nl/publicaties/data-en-feiten/data-en-feiten-2017.
  3. Xie Y, et al. Risk of death among  users of proton pump inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open 2017; 7:e015735. doi:10.1136/bmjopen-2016-015735.
  4. https://www.rijksoverheid.nl/documenten/rapporten/2017/01/31/eindrapport-vervolgonderzoek-medicatieveiligheid.
  5. Farrell B, et al. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician. 2017 May; 63(5): 354-364.