Vortioxetine

PublicatieNr. 6 - 30 juni 2015
Jaargang49
RubriekNieuwe geneesmiddelen
Pagina's71-72

Nieuwe geneesmiddelen

gebu_pilwaarderingen_400In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van juni 2015, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.


minwaardering_200Vortioxetine

Brintellix® (Lundbeck)
tablet 5, 10, 15 en 20 mg, druppelvloeistof 20 mg/ml
behandeling depressieve episoden bij volwassenen

Vortioxetine (Brintellix®) is geregistreerd is geregistreerd voor ’de behandeling van depressieve episoden bij volwassenen’.1
Werkingsmechanisme. Zoals voor alle antidepressiva geldt, worden op grond van onderzoek bij proefdieren effecten verondersteld op receptoren in de hersenen, maar het exacte werkingsmechanisme van vortioxetine is niet bekend. Vortioxetine is een niet-tricyclisch antidepressivum en is ingedeeld in de groep overige antidepressiva.2
Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie van vortioxetine zijn diverse onderzoeken gedaan en die zijn opgenomen in het registratiedossier.1 Hier worden alleen de vijf gerandomiseerde dubbelblinde fase III-onderzoeken besproken die ten tijde van de registratie waren gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van peer review hanteren3-7, die tevens zijn gebruikt voor het bepalen van de vergoedingsstatus van het middel. Twee betroffen een placebogecontroleerd onderzoek6 7 en in de drie andere onderzoeken3-5 was er naast een placebogroep ook een controlegroep die een ander antidepressivum (duloxetine (Cymbalta®)) gebruikte. Deze laatste drie onderzoeken hadden onvoldoende statistische zeggingskracht ofwel power om het verschil in werkzaamheid tussen dit andere antidepressivum en vortioxetine statistisch te kunnen toetsen. Alle onderzoeken betroffen kortetermijnonderzoeken (6-8 wk.) met patiëntenaantallen die uiteenliepen van 446 tot 766. De gebruikte doseringen van vortioxetine liepen uiteen van 1, 2,5, 5, 10, 15 tot 20 mg. De primaire uitkomstmaten waren de ’Hamilton Depression Rating Scale’ (HAM-D) of de ’Montgomery Åsberg Depression Rating Scale’ (MÅDRS) en alleen deze primaire uitkomstmaten worden hier besproken. Een gemiddeld verschil in de score van drie tot vier punten ten opzichte van de uitgangswaarde van beide maten wordt beschouwd als een klinisch relevant verschil (Gebu 2010; 44: 46-47).2 In alle onderzoeken was de uitgangswaarde van de MÅDRS 22 punten of meer, wijzend op een depressieve stoornis. De leeftijden van de ingesloten patiënten liepen uiteen van 18 tot en met 75 jaar.
De resultaten toonden dat in twee van de vijf onderzoeken de werkzaamheid van vortioxetine statistisch significant beter was dan dat van placebo.4 5 In deze twee onderzoeken was dit statistisch significante verschil ook klinisch relevant, namelijk een afname van 5,5 (dos. 15 mg) en een afname van 7,1 punten op de MÅDRS-score (dos. 20 mg) in het ene onderzoek,4 en in het andere onderzoek 4,0 punten op de MÅDRS-score (dos. 1 mg), 4,2 punten (dos. 5 mg) en 4,8 punten (dos. 10 mg)5. In de overige drie onderzoeken was het verschil in werkzaamheid tussen vortioxetine en placebo statistisch niet-significant ((dos. 2,5, 5 en 10 mg)3, (dos. 5 mg)6 en (tweede dos. 2,5 en 5 mg))7. Twee van deze drie onderzoeken waren in de Verenigde Staten verricht.6 7
Naast deze vijf gepubliceerde onderzoeken bij volwassenen is een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij ouderen verricht en gepubliceerd (452 pat., ≥65 jr., MÅDRS-score ≥26, duur 8 wk., dos. 5 mg).8 Het resultaat toonde een statistisch significante afname op de primaire uitkomstmaat, de HAM-D-score van 3,3 punten, een verschil dat op de grens van klinische relevantie ligt.8
Voorts zijn er gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd met een duur van ten minste 24 weken, maar deze waren alle in opzet geheel of gedeeltelijk niet-geblindeerde onderzoeken en worden verder niet besproken.
Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komt misselijkheid zeer vaak (≥1/10) voor.1 Vaak (≥1/100 en <1/10) komen voor verminderde eetlust, abnormale dromen, duizeligheid, diarree, obstipatie, braken en gegeneraliseerde pruritus. Soms (≥1/1.000 en <1/100) komen voor bruxisme (tandenknarsen), overmatig blozen en nachtelijk zweten.1
Op de verpakking van het middel en in de productinformatie is een zwarte driehoek aangebracht, hetgeen aangeeft dat het middel is onderworpen aan een aanvullende monitoring. De achtergrond hiervan is dat over de bijwerkingen van dit middel over het algemeen minder gegevens beschikbaar zijn dan van andere geneesmiddelen.1
Contra-indicaties en interacties. Het gelijktijdige gebruik van niet-selectieve monoamine-oxidase (MAO)-remmers of selectieve MAO-A-remmers is gecontraïndiceerd, omdat de combinatie het risico op een serotoninesyndroom vergroot.1 Het middel is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar en dient derhalve niet bij hen te worden voorgeschreven. Patiënten met een hoog risico op suïcidaliteit of suïcide dienen nauwkeurig te worden gevolgd tijdens de behandeling, met name aan het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten en hun familieleden dienen van de risico’s op suïcidaliteit op de hoogte te worden gebracht.1
In de rubriek ’Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ worden voorts genoemd convulsies, serotoninesyndroom, manie/hypomanie, hemorragie en hyponatriëmie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstig verminderde lever- of nierfuncties. Ook is voorzichtigheid geboden bij patiënten van 65 jaar en ouder als die met een dosering van meer dan 10 mg per dag worden behandeld, vanwege het ontbreken van voldoende onderzoeksgegevens.1
Voor vortioxetine zijn er klinisch relevante interacties met CYP2D6-remmers, zoals bupropion (Wellbutrin®, Zyban®),fluoxetine (merkloos, Prozac®), paroxetine (merkloos, Seroxat®) en ritonavir (merkloos, Norvir®), leidend tot een stijging van de plasmaconcentratie. In combinatie met rifampicine (merkloos, Rifadin®) kan de plasmaconcentratie afnemen.9
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Bij dierproeven is reproductietoxiciteit gebleken. Vortioxetine mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Ook mag het middel niet aan vrouwen worden voorgeschreven die borstvoeding geven, omdat risico’s voor de zuigeling niet kunnen worden uitgesloten.1

Vortioxetine

Plaatsbepaling

De werkzaamheid van vortioxetine in het verminderen van depressieve symptomen is bij volwassenen ten behoeve van de registratie onderzocht in diverse onderzoeken waarvan vijf gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde fase III-onderzoeken zijn gepubliceerd in peer-reviewedtijdschriften. De onderzoeken waren kortdurend met de reeds bekende methodologische tekortkomingen uit onderzoek met antidepressiva, zoals een placebo-inloopfase waarin patiënten met een positieve respons op placebo van verdere deelname werden uitgesloten. In drie van de vijf onderzoeken werden actieve controlegroepen gebruikt, maar de resultaten daarvan konden vanwege onvoldoende statistische zeggingskracht niet worden geanalyseerd. In twee van de vijf onderzoeken werd in vergelijking met placebo een statistisch significant effect gevonden dat tevens klinisch relevant was. Dit betrof doseringen van 15 en 20 mg, niet de geregistreerde aanvangsdosering van 10 mg, zodat de werkzaamheid waarschijnlijk is overschat. In de overige drie onderzoeken, met doseringen van 1, 2,5, 5 en 10 mg, werd geen statistisch significant verschil gevonden ten opzichte van placebo. Dit gegeven doet twijfel ontstaan aan de antidepressieve werkzaamheid van vortioxetine, een cumulatieve meta-analyse van de resultaten is niet gepubliceerd. Voorts is bij ouderen op de wat langere termijn in één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek statistisch significante werkzaamheid gevonden die op de grens van klinische relevantie ligt.
De ’defined daily dose’ (DDD) van vortioxetine bedraagt 10 mg, een dosering die slechts in twee onderzoeken werd gebruikt, waarvan er één een klinisch relevant effect toonde. Zowel hogere als lagere doseringen dan 10 mg hadden in sommige onderzoeken een statistisch significant effect. De bijwerkingen van het middel lijken zich vooralsnog niet te onderscheiden van de overige antidepressiva, maar zijn niet gering.
Geconcludeerd kan worden dat de antidepressieve werkzaamheid van vortioxetine ten tijde van de registratie in twee van vijf onderzoeken in vergelijking met placebo is aangetoond bij volwassenen, maar dat deze ontbrak in de overige drie, en dat deze voorts bij ouderen is aangetoond. Er is dus twijfel aan het werkelijke effect van dit middel, aangezien een meta-analyse niet is gepubliceerd. Adequate vergelijkingen met andere antidepressiva zijn niet verricht, ook niet op de langere termijn, en over de bijwerkingen is minder bekend dan van de al in de handel zijnde antidepressiva. Ook zijn de kosten hoger dan die van de meeste andere antidepressiva. Met een dergelijk mager resultaat dient vortioxetine te worden beschouwd als een middel zonder toegevoegde waarde. Er zijn inmiddels voldoende antidepressiva in de handel en aan een nieuw middel, waarvan de balans van werkzaamheid en bijwerkingen onvoldoende is onderzocht, is geen behoefte.


Literatuurreferenties
1.
Productinformatie vortioxetine (Brintellix®), via: www.ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CG-rapport vortioxetine (Brintellix®), via: www.zinl.nl, Geneesmiddelenbeoordelingen.
3. Baldwin DS, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22: 482-491.
4. Boulenger J-P, et al. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2014; 29: 138-149.
5. Henigsberg N, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 8-week trial of the efficacy and tolerability of multiple doses of Lu AA 21004 in adults with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2012; 73: 953-959.
6. Jain R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 6-wk trial of the efficacy and tolerability of 5 mg vortioxetine in adults with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 313-321.
7. Mahableshwarkar AR, et al. A randomized, double-blind trial of 2,5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks in adults with major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2013; 29: 217-226.
8. Katona C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27: 215-223.
9. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.