Wat heeft 2007 ons gebracht?

PublicatieNr. 1 - 1 januari 2008
Jaargang42
RubriekHoofdartikel
Auteurdr D. Bijl
Pagina's1-11

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2007 besproken voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin.. De aandacht wordt daarbij vooral
gericht op gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid of effectiviteit wordt het beste onderzocht in gerandomiseerd onderzoek en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in het Clinical Trials-register of het Current Controlled Trials-register. Van bijwerkingen worden ook andere onderzoekstypen besproken, zoals observationeel onderzoek en patiëntcontroleonderzoek. Voorts is er opnieuw aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit (Gebu 2008; 42: 1-11).

 

Inleiding

Terug naar boven

In 2007 zijn er minder nieuwe geneesmiddelen geregistreerd met een nieuw werkzaam bestanddeel (NCE). In Nederland zijn er drie nieuwe NCE’s geregistreerd. Bij de European Medicines Agency (EMEA) zijn 133 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd, maar daarvan was een groot deel combinatiepreparaten van ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten, voor de behandeling van hypertensie. Voorts zijn diverse geneesmiddelen geregistreerd die in Nederland niet in de handel zijn. De nadruk in dit jaaroverzicht ligt daarom, evenals in het jaaroverzicht van 2005, meer op bijwerkingen voorzover deze al niet besproken zijn in de al gepubliceerde afleveringen van het Geneesmiddelenbulletin. 
Veel aandacht was er in het afgelopen jaar voor de bijwerkingen van de thazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon (Gebu 2007; 41: 105-112). Aan het einde van 2007 was er opnieuw aandacht voor het risico van suïcidaliteit en suïcide door antidepressiva bij kinderen en adolescenten (Gebu 2007; 41: 132-133). Uit observationeel onderzoek in de VS en Nederland kwamen suggesties van een toename van het aantal suïcides bij kinderen en adolescenten na het staken van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), nadat registratieautoriteiten in 2003-2004 hadden geadviseerd SSRI’s niet meer voor te schrijven dan wel voorzichtig te zijn met deze middelen. De directeur van het Nederlandse Pharmo Instituut dat deelnam aan het onderzoek heeft zich publiekelijk gedistantieerd van de uitkomsten en de conclusies van het onderzoek (www.noorderlicht.vpro.nl/artikelen/38241591). Ook had hij zijn belangenverstrengelingen met de farmaceutische industrie niet opgegeven. De opzet en uitvoering van het onderzoek lijken meer te zijn bepaald door commerciële dan wetenschappelijke belangen. Het Pharmo Instituut dat zich onafhankelijk noemt hoort de wetenschap te dienen en zal maatregelen moeten nemen om deze onafhankelijkheid te waarborgen. De geloofwaardigheid van het instituut loopt anders ernstige schade op. 

 

Het centrale zenuwstelsel

Terug naar boven

Bijwerkingen. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire meldt in haar internationale uitgave dat sinds de introductie in 2004 van risperidon (met verlengde werking en bestemd voor injectie, 'Consta'-formulering) er 25 gevallen van delirium of hallucinaties en falen van de behandeling zijn gemeld in Frankrijk. Mogelijk speelt de farmacokinetiek van deze toedieningsvorm een rol bij het ontstaan van de klachten. De redactie van het tijdschrift adviseert het middel niet meer voor te schrijven, te meer omdat niet is aangetoond dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van dit middel equivalent is aan dat van de andere langwerkende antipsychotica.1 
In Gebu 2006; 40: 66-67 is aangegeven dat er geen aanwijzingen zijn dat lamotrigine een verhoogd risico van aangeboren afwijkingen geeft. La Revue Prescrire meldt dat GlaxoSmithKline in Frankrijk de gezondheidszorg heeft geïnformeerd over een verhoogd risico van gespleten lip en verhemelte bij pasgeborenen die prenataal zijn blootgesteld aan lamotrigine.2 Aanleiding voor deze waarschuwing was de analyse van een gegevensbestand van zwangere vrouwen waaruit een verhoogd risico van gespleten lip en/of verhemelte werd gevonden (RR 24 [95%BI=10-57]). Omdat er nog maar weinig gegevens zijn over de risico's van aangeboren afwijkingen van de nieuwere anti-epileptica, adviseert ons Franse zusterblad het gebruik van lamotrigine te heroverwegen bij een vrouw met epilepsie en zwangerschapswens.2 
Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb rapporteerde 13 meldingen van extrapiramidale symptomen bij gebruik van metoclopramide door kinderen.3 Voorts werden gemeld dyskinesie, dystonie en trismus. De extrapiramidale symptomen zijn dosisafhankelijk. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft de productinformatie van metoclopramide aangescherpt waarbij het gebruik bij kinderen wordt beperkt tot ernstige misselijkheid en braken door bekende oorzaken en alleen na het falen van andere behandelingen.3 Voor de behandeling van lichte en voorbijgaande klachten bij kinderen is geen plaats meer voor metoclopramide.
Het Australische bijwerkingencentrum geeft aan 85 meldingen van het maligne neurolepticasyndroom bij gebruik van atypische antipsychotica te hebben ontvangen.4 15 van deze meldingen waren gerelateerd aan aripiprazol. Symptomen daarbij waren een toename van de serumcreatinefosfokinase, koorts, cognitieve stoornissen, transpireren en tachycardie. Soms werd rigiditeit vastgesteld.4 
Rituximab is een recombinant anti-CD20 monoklonaal antilichaam dat is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met fase III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een recidief optreedt na eerdere chemotherapie. Ook is het geregistreerd voor de behandeling, in combinatie met andere middelen, van non-Hodgkinlymfoom en ernstige actieve reumatoïde artritis. Er zijn twee gevallen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) met dodelijke afloop waargenomen bij patiënten die rituximab gebruikten voor systemische lupus erythematodes. Voorts is er één geval van PML waargenomen bij een patiënt die rituximab gebruikte voor vasculitis. In alle drie gevallen werd rituximab voorgeschreven buiten de geregistreerde indicatie ('off-label'). Deze informatie heeft de fabrikant verspreid via een brief aan artsen en apothekers in Nederland.5 Opgemerkt wordt dat een causaal verband tussen rituximab en PML niet is vastgesteld.

 

Tractus circulatorius

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Bij patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct verminderen bètablokkers de kans op een recidief infarct en verlagen ze de mortaliteit. Het is niet bekend of deze middelen een directe invloed uitoefenen op de coronaire atherosclerose. In een posthocanalyse van vier, overigens niet-gerandomiseerde, onderzoeken bij in totaal 1.515 patiënten met coronairlijden werd intravasculair met ultrageluid het volume van de atheromateuze plaque vastgesteld.6 De resultaten toonden dat bij patiënten die bètablokkers kregen (n=1.154) de omvang van de plaque significant afnam en dat bij patiënten die geen bètablokkers (n=361) kregen er geen verandering was opgetreden. De onderzoekers concluderen dat bètablokkers de progressie van atherosclerose kunnen vertragen. De resultaten ondersteunen de geldende richtlijnen om de meeste vormen van coronairlijden langdurig met bètablokkers te behandelen.6
Bijwerkingen.
La Revue Prescrire bespreekt de associatie tussen domperidon en plotseling overlijden. Uit een eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek bij volwassenen kwam een verhoogd risico van overlijden (RR 3,8 [1,5-9,7]) als gevolg van het middel naar voren. Uit een casuïstische mededeling blijkt dat domperidon een verlenging van het QT-interval veroorzaakte bij een vier maanden oude zuigeling, die episoden van cyanose doormaakte. Na staken van de toediening van domperidon, normaliseerde de QT-tijd.7 
Omeprazol en esomeprazol worden in verband gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico, zo meldde het CBG in augustus.8 De onderzochte patiënten leden aan ernstige gastro-oesofageale reflux en vormden slechts een klein deel van de patiënten die deze middelen gebruikten. Naar de mening van het CBG en de EMEA is er geen reden de productinformatie aan te passen.
Van pergolide, dat is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en dat 'off-label' wordt toegepast bij het 'Restless Legs'-syndroom, was bekend dat het hartklepfibrose kan geven (Gebu 2003; 37: 73-74). In twee onderzoeken, een patiëntcontroleonderzoek9 en een patiëntenserie10, is gevonden dat het gebruik van pergolide, maar ook van cabergoline is geassocieerd met een verhoogde kans op regurgitatie. In een begeleidend commentaar bij de artikelen wordt er op gewezen dat ook van andere 5-hydroxytryptamine2B-agonisten, zoals fenfluramine en methysergide, deze bijwerking bekend is. Er wordt geadviseerd dergelijke middelen niet meer voor te schrijven.11 Het CBG heeft in 2007 aangegeven dat de kans op hartklepfibrose bij gebruik van pergolide zodanig groot is, dat zij adviseert dit middel niet meer voor te schrijven aan nieuwe patiënten. Patiënten die pergolide gebruiken, dienen regelmatig echocardiografisch te worden onderzocht.12

 

Bloed

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek is onderzocht welk middel het meest effectief is bij de preventie van trombo-embolie bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten.13 Onderzoeken werden in de meta-analyse ingesloten als diepveneuze trombose, longembolie, mortaliteit en bloedingen als uitkomstmaat werden gerapporteerd. Met betrekking tot diepveneuze trombose werden alleen patiënten ingesloten die waren onderzocht op de aanwezigheid van de aandoening. Er werden 36 onderzoeken ingesloten met in totaal meer dan 48.000 patiënten. De resultaten toonden dat in vergelijking met een controlebehandeling het gebruik van ongefractioneerde heparine was geassocieerd met een verlaagde kans op diepveneuze trombose (RR 0,33 [0,26-0,42]) en van longembolie (RR 0,64 [0,50-0,82]). Ook het gebruik van laagmoleculairgewichtheparine was geassocieerd met een verlaagde kans op diepveneuze trombose (RR0,56 [0,45-0,70]) en longembolie (RR 0,37 [0,21-0,64]). Driemaal daags toedienen van ongefractioneerde heparine was effectiever dan tweemaal daags toedienen. Beide heparinevormen verminderden de mortaliteit niet. In direct vergelijkende onderzoeken gaf laagmoleculairgewichtheparine een lager risico van diepveneuze trombose dan ongefractioneerde heparine (RR 0,68 [0,52-0,88]). Er was geen verschil tussen beide middelen ten aanzien van het risico van bloedingen of trombocytopenie.13 
Gepubliceerde geneesmiddelenonderzoeken die zijn gesponsord door de farmaceutische industrie rapporteren vaker dan niet door de industrie gesponsord onderzoek, resultaten en conclusies dat een geneesmiddel beter werkt dan placebo. Op grond van die constatering wilden onderzoekers meer weten over mogelijk vertekenende factoren en bias in direct vergelijkend onderzoek van statinen.14 Zij vonden in de literatuur 192 gerandomiseerde onderzoeken waarin een statine werd vergeleken met een andere statine of een ander middel. Onderzocht werd de periode januari 1999 tot mei 2005, omdat er sinds 1999 bij tijdschriften een strikter beleid werd gevoerd ten aanzien van het vermelden van financiële bijdragen en belangen van onderzoekers. Zij verzamelden uit de artikelen gegevens over 'concealment of allocation' (het verborgen blijven van de toewijzing van de behandeling), selectiebias, blindering, steekproefgrootte, openbaar maken sponsor, financiële banden van auteurs, resultaten van de primaire uitkomsten en conclusies van de auteurs. Het bleek dat 50% van de gerandomiseerde onderzoeken waren gesponsord door de farmaceutische industrie, terwijl 37% geen sponsor onthulde. In bijna alle onderzoeken (98%) werden alleen surrogaatparameters gerapporteerd. Methodologische tekortkomingen in de onderzoeksopzet betroffen ontoereikende blindering, het onvoldoende verborgen blijven van het toewijzen van de behandeling, slecht vervolgonderzoek, en gebrek aan analysen volgens het 'intention-to-treat'-principe. Bij multivariate analyse bleek dat onderzoeken met een adequate blindering minder kans hadden op het rapporteren van een positief effect van een statine. Ook was de steekproefgrootte geassocieerd met gunstige uitkomsten. Bij door de industrie gesponsorde onderzoeken was er een associatie van het onderzochte middel van de fabrikant en de resultaten (OR 20,16 [4,37-92,98] en ook met de conclusies (OR 34,55 [7,09-168,4]). In onderzoeken met adequate blindering was er minder kans op een statistisch significant effect van het gesponsorde statine. De onderzoekers concluderen dat direct vergelijkend en door fabrikanten gesponsord geneesmiddelenonderzoek van statinen onderling of met andere middelen, een grotere kans hebben op positieve resultaten van het middel van de fabrikant. Men dient zich bij de keuze voor een lipideverlagend middel bewust te zijn van deze bias in het direct vergelijkende geneesmiddelenonderzoek.14 Dit geldt des te meer voor de opstellers van richtlijnen.
Bijwerkingen. Aprotinine, dat is geregistreerd voor het verminderen van bloedverlies bij patiënten met een verhoogd risico van bloedingen tijdens hartoperaties, mag niet meer worden gebruikt. Het CBG heeft dit in overleg met de fabrikant en de Inspectie voor de gezondheidszorg besloten.15 Uit een tussentijdse evaluatie van een lopend onderzoek bleek dat er een verhoogd sterfte optrad bij patiënten die dit middel gebruikten in vergelijking met andere middelen.15 De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft aan de fabrikant gevraagd de marketing van het middel te staken. Eerder is aandacht besteed aan aprotinine toen de fabrikant gegevens over het verhoogde risico van overlijden of CVA bij gebruik van aprotinine niet aan de FDA had gemeld (Gebu 2007; 41: 14).

 

Tractus digestivus

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 157 patiënten (<45 jaar) met dyspepsie is de werkzaamheid onderzocht van lansoprazol in vergelijking met placebo.16 De klachten bestonden tenminste drie maanden en er waren geen alarmsymptomen. Alleen patiënten met een negatieve ureumademtest werden ingesloten, dus H. pylori-negative patiënten. De behandeling duurde 12 weken en patiënten werden een jaar gevolgd. Het primaire eindpunt, het percentage patiënten bij wie de behandeling faalde tijdens medicatie, was 33,3% bij patiënten die lansoprazol gebruikten, tegenover 30,3% bij placebo, een niet significant verschil. Na 52 weken was er geen verschil in secundaire uitkomstmaten, zoals ernst van de klachten en kwaliteit van leven. Geconcludeerd wordt dat lansoprazol niet effectief is bij de initiële behandeling van dyspeptische patiënten onder de 45 jaar zonder H. pylori-infectie.16 
Bijwerkingen. De COX-2-remmer lumiracoxib is in augustus door de registratieautoriteit in Australië van de markt gehaald in verband met ernstige bijwerkingen op de lever.17 Twee patiënten overleden aan de gevolgen en bij twee werd een levertransplantatie uitgevoerd. De in Australië gemelde gevallen betroffen de hogere doseringen (>100 mg) die over een langere periode werden gegeven. In de EU, zo meldt het CBG, is voor alle COX-2-remmers de beperking opgelegd om de kortst mogelijke behandelduur en de laagst effectieve dosering te gebruiken.17 De productinformatie is aangescherpt voor patiënten met een leveraandoening en geadviseerd wordt regelmatig de leverfuncties te controleren.18 Lumiracoxib is in Nederland wel geregistreerd, maar niet in de handel gebracht. Het CBG meldde dat als het middel in Nederland op de markt komt, de veiligheidsmaatregelen al in de productinformatie zijn opgenomen.18 Op 14 december 2007 werd door de EMEA gemeld dat zij heeft geadviseerd de handelsvergunning voor alle geneesmiddelen die lumiracoxib bevatten, in te trekken vanwege het risico van ernstige leverproblemen.19

 

Tractus respiratorius

Terug naar boven

Ontwikkelingen. De behandeling van bronchiolitis, de meest voorkomende infectie van de lagere luchtwegen bij jonge kinderen en meestal veroorzaakt door het RS-virus, bestaat veelal uit het toedienen van een corticosteroïde, maar er is weinig bewijs voor de werkzaamheid hiervan. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 600 kinderen werd de werkzaamheid van een eenmalige dosis dexamethason (oraal 1 mg/kg.lich.gew.) vergeleken met placebo.20 Insluitcriteria waren een leeftijd van 2-12 maanden en een eerste episode van 'wheezing' die op de EHBO-afdeling werd gediagnosticeerd als een matig-ernstige tot ernstige bronchiolitis. De primaire uitkomstmaat was ziekenhuisopname na vier uur observatie op de EHBO. De noodzaak voor ziekenhuisopname werd door de behandelende arts bepaald, mede op basis van de verandering van respiratoire symptomen. Het percentage ziekenhuisopnamen bij kinderen die dexamethason kregen bedroeg 39,7, tegenover 41,0% bij kinderen die placebo kregen, een niet significant verschil. De verbetering van respiratoire symptomen verschilde niet tussen beide groepen. Eveneens waren er geen verschillen ten aanzien van de duur van de ziekenhuisopname, artsenbezoek later en bijwerkingen. Geconcludeerd wordt dat behandeling met dexamethason van kinderen met matig-ernstige tot ernstige bronchiolitis niet leidt tot minder ziekenhuisopnamen of minder respiratoire symptomen.20 Gezien de strikte insluitcriteria (leeftijd en ernst) is de externe validiteit van dit onderzoek beperkt, hetgeen wordt onderstreept door het feit dat 8.686 patiënten zijn beoordeeld voor deelname aan het onderzoek.21 
In gegevensbestanden van Amerikaanse vergiftigingscentra is onderzocht of er sprake is van een toename van misbruik van dextromethorfan.22 Het middel is geregistreerd voor de behandeling van droge hoest en prikkelhoest. Onderzocht werd de periode 1999-2004. In de bestanden bevonden zich in totaal ruim 1,3 miljoen meldingen, waarvan 1.382 gevallen van misbruik van dextromethorfan. In 1999 was er 0,23 geval per 1.000 meldingen en in 2004 2,15 per 1.000 meldingen (OR 1,48 [1,43-1,54]), een tienvoudige toename. Bij kinderen in de leeftijd van 9-17 jaar was de toename zelfs 15-voudig. Eerder is bericht over neuropsychiatrische bijwerkingen van dextromethorfan (Gebu 2005; 39: 142-143) en in Gebu 2006; 40: 54-55 is aangegeven dat de werkzaamheid van het middel bij de behandeling van hoestklachten bij kinderen niet of onvoldoende is aangetoond. De vraag werd gesteld waarom een dergelijk middel nog in de vrije verkoop is. In maart 2007 heeft het CBG aangegeven dat bepaalde middelen onder voorwaarden in aanmerking komen voor de status Algemeen Verkrijgbaar (AV).23 Op deze lijst, die in september werd aangepast, komt dextromethorfan niet voor. Het middel is nog wel zonder recept verkrijgbaar bij apotheek en drogist (uitsluitend apotheek en drogist UAD), zoals de productinformatie aangeeft.

 

Huid

Terug naar boven

Bijwerkingen. Bekende bijwerkingen van het mucolyticum carbocisteïne zijn maagklachten, zoals misselijkheid en maagkrampen. Een regionaal bijwerkingencentrum in Frankrijk heeft onderzoek gedaan naar de meldingen over carbocisteïne en vond er 154, zo meldt La Revue Prescrire.24 63% van deze meldingen betrof huidafwijkingen. De rol van carbocisteïne was moeilijk vast te stellen, omdat het nogal eens in combinatie met een antibioticum was voorgeschreven. In drie gevallen waar erytheem optrad was de rol van carbocisteïne wel duidelijk. In Spanje waren eerder al meerdere meldingen over allergische huidreacties bij gebruik van acetylcysteïne gerapporteerd, waarvan zes ernstig.24 Patiënten die mucolytica willen gebruiken, dienen te worden geïnformeerd te worden over de bijwerkingen op de huid van deze middelen. Daar kan dan aan worden toegevoegd dat er geen aanwijzingen zijn dat deze middelen klinisch nut hebben (Gebu 1996; 30: 113-118)
La Revue Prescrire meldt het optreden van huidirritatie bij gebruik van lokaal toegediend tacrolimus in combinatie met oraal gebruik van ethylalcohol.25 Van pimecrolimus was deze bijwerking bekend. Beide middelen worden toegepast bij de behandeling van atopisch eczeem. De bijwerkingen zijn beschreven bij volwassenen, maar ook bij kinderen kan huidirritatie optreden bij gebruik van tacrolimus in combinatie met andere geneesmiddelen waarin ethylalcohol is opgenomen als oplosmiddel. In een begeleidend commentaar wordt eraan herinnerd dat tacrolimus en pimecrolimus voor toepassing op de huid een negatieve balans hebben van werkzaamheid en bijwerkingen en dat deze middelen in het belang van de patiënt maar beter van de markt kunnen worden gehaald.26 
De fabrikant van strontiumranelaat heeft in een brief aan artsen en apothekers laten weten dat er wereldwijd 16 gevallen van het overgevoeligheidssyndroom DRESS (Drug Rash with Eosinophilia Systemic Symptoms) zijn gemeld, waarvan twee met dodelijke afloop.27 Dit levensbedreigende syndroom wordt gekenmerkt door het optreden van huidreacties, koorts, eosinofilie, adenopathie en systemische afwijkingen, zoals hepatitis, interstitiële nefropathie en interstitiële longaandoeningen. Strontiumranelaat is bestemd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose (Gebu 2007; 41: 25-33). De productinformatie van het middel is aangepast. Patiënten dienen het gebruik van strontiumranelaat te stoppen zodra huiduitslag optreedt en contact op te nemen met de behandelende arts.

 

Keel, neus en oren

Terug naar boven

Bijwerkingen. Ototoxiciteit is een bekende bijwerking van aminoglycosiden. Minder bekend is dat sommigen een aangeboren aanleg hebben die hen extra gevoelig maakt voor de ototoxische effecten van aminoglycosiden.28 Het gebruik van normale doseringen van een aminoglycoside dat leidt tot normale serumconcentraties, kan resulteren in een snel ontstaan van fors en irreversibel gehoorverlies. Zelfs een eenmalige dosis kan resulteren in een permanent gehoorverlies. In landen waar aminoglycosiden vaak worden gebruikt (vanwege de lage kosten) heeft een kwart van de mensen met gehoorverlies door een aminoglycoside een familielid dat eveneens doof is geworden door geneesmiddelengebruik. De oorzaak voor het familiair voorkomen van door geneesmiddelen geïnduceerd gehoorverlies is een mutatie in een gen dat codeert voor mitochondriale ribosomen. Aminoglycosiden hechten zich aan bacteriële ribosomen die een sterke gelijkenis vertonen met mitochondriale ribosomen. Die gelijkenis is nog groter bij personen met de genoemde genetische mutatie. Van belang is dat deze mutatie opgespoord kan worden door onderzoek in een genetisch centrum, waarmee preventie van gehoorschade door aminoglycosiden kan worden voorkomen.

 

Ogen

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Leefijdsgebonden maculadegeneratie is de belangrijkste oorzaak van ernstig visusverlies bij personen >50 jaar in de ontwikkelde landen. Behandeling is moeizaam en voor preventie zijn geen middelen beschikbaar. Van diëtaire antioxidanten wordt wel verondersteld dat ze een positief effect hebben bij de preventie en ontwikkeling van deze aandoening. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse is deze hypothese nader onderzocht. Onderzoekers vonden 12 onderzoeken (9 cohortonderzoeken met in totaal 149.203 patiënten en 3 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 23.350 patiënten) waarin het effect van diëtaire antioxidanten (vitamine A, C en E, zink, luteïne en zeaxanthine, α- en ß-caroteen, ß-cryptoxanthine en lycopeen) alsmede supplementen op de primaire preventie van leeftijdsgebonden maculadegeneratie is onderzocht.29 De samengevatte odds ratio voor vitamine A, C en E en zink tezamen toonde geen significant preventief effect. Ook de OR voor de andere antioxidantia tezamen toonde geen significant effect.29 Er is geen bewijs dat antioxidantia een effect hebben bij de preventie van leeftijdsgebonden maculadegeneratie.

 

Hormonen en stofwisseling

Terug naar boven

Bijwerkingen. De 'Royal College of General Practitioners’ oral contraception study' die begon in 1968, werd gebruikt voor de analyse van kankerrisico’s die zijn geassocieerd met het gebruik van orale combinatie anticonceptiva (OAC).30 Het totale gegevensbestand bevatte gegevens van circa 339.000 observatiejaren van vrouwen die nooit OAC hadden gebruikt en circa 744.000 observatiejaren van vrouwen die ooit OAC hadden gebruikt. Een deel van de onderzoeksgegevens had alleen betrekking op een huisartsenbestand waarin tot 1996 de diagnosen werden geregistreerd. De totale gegevens toonden dat in vergelijking met vrouwen die nooit OAC hadden gebruikt, er bij vrouwen die ooit OAC hadden gebruikt significant minder maligniteiten waren opgetreden van de dikke darm of rectum (RR 0,72), uterus (RR 0,58), ovarium (RR 0,54), tumoren van onbekende oorsprong (RR 0,64), andere maligniteiten (RR 0,88) en elk kankertype (RR 0,88). Jaren na het staken van OAC werden nog gereduceerde RR’s waargenomen voor maligniteiten van ovarium en uterus. In het kleinere huisartsenbestand werd alleen een beschermend effect van OAC op maligniteiten van ovarium en uterus vastgesteld. Daar stond tegenover dat in dit huisartsenbestand er na het staken van de OAC verhoogde risico’s waren voor cervixkanker, maligniteiten van het centrale zenuwstelsel en de hypofyse. De onderzoekers concluderen dat het gebruik van OAC niet is geassocieerd met een toegenomen risico van maligniteiten. OAC zou integendeel juist een gezondheidswinst kunnen opleveren, maar dat is volgens de onderzoekers afhankelijk van het type OAC dat wordt gebruikt en van lokale kankerincidenties.30 

Tabel. Belangrijke in 2007 geregistreerde geneesmiddelen (vanaf 1-11-2006 tot 1-11-2007 meegenomen en voorzover niet gepubliceerd in het afgelopen jaar, uitgangspunt is de registratiedatum bij de EMEA of CBG).

stofnaam merknaam® indicatie
Bloed betaïne* Cystadane adjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in cystathionine-bèta-synthase, 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase, cobalaminecofactormetabolisme
Tractus uropoëticus duloxetine Cymbalta bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige stress urine-incontinentie
Tractus digestivus adalimumab Humira behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïde en/of een immunosuppressivum of die een dergelijke behandeling niet verdragen
Ogen ranibizumab** Lucentis behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (extra voorzorgen)
Infectieziekten humaan papillomavirusvaccin Cervarix preventie van hooggradige cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN 2 en 3) en baarmoederhalskanker
veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18
Hormonenen en stofwisseling exenatide Byetta behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen
Tractus locomotorius en middelen bij pijn adalimumab Humira in combinatie met methotrexaat voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve,
middelen bij pijn reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken en voorts in combinatie met methotrexaat voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder zijn behandeld met methotrexaat
behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken
behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie
abatacept** Orencia behandeling, in combinatie met methotrexaat van matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis bij volwassen patiënten met ontoereikende respons op of intolerantie voor andere disease-modifying anti-reumatic drugs (DMARDs) inclusief tenminste één tumornecrosefactir (TNF)-remmer
Maligne aandoeningen dasatinib Sprycel

behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinib en voorts voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen

Middelen bij allergische aandoeningen graspollen*** Grazax behandeling van door graspollen geïnduceerde rinitis en conjunctivitis bij volwassenen met klinisch relevante
klachten waarbij de diagnose is gesteld op basis van een positieve huidpriktest en/of specifieke IgE-test op graspollen

* weesgeneesmiddel; ** opgenomen op de beleidsregel dure geneesmiddelen; ***registratie via het CBG, de overige middelen in de tabel zijn via de EMEA geregistreerd.

Het risico van cervixkanker bij gebruik van OAC werd nader onderzocht in een meta-analyse.31 Onderzoeken werden ingesloten indien de gebruiksduur van OAC werd gerapporteerd en de uitkomstmaten invasieve kanker of carcinoma in situ waren. 24 onderzoeken voldeden aan de insluitcriteria en omvatten 16.573 vrouwen met cervixkanker en 35.509 vrouwen zonder cervixkanker. Bij huidige gebruiksters van OAC neemt het risico van cervixkanker, in vergelijking met vrouwen die nooit OAC hebben gebruikt, toe met de duur van het gebruik (RR 1,90 [1,69-2,13]). Het risico neemt af als het gebruik wordt gestaakt en is na tien jaar weer gelijk aan dat van nooit-gebruiksters. Het patroon is hetzelfde bij invasieve kanker en carcinoma-in-situ, evenals bij vrouwen met een humaan papillomavirusinfectie (HPV). Een scala aan confounders (verstorende variabelen) veranderden de uitkomsten niet wezenlijk.31 In een begeleidend editorial wordt er nog eens op gewezen dat cervixkanker wordt veroorzaakt door het HPV-virus en dat exogene hormonen geen rol spelen bij de expositie aan HPV.32 Mogelijk is het gebruik van deze hormonen wel geassocieerd met sexueel gedrag dat leidt tot een grotere kans op expositie. Ook zouden exogene hormonen een rol kunnen spelen bij de initiatie van cervicale intra-epitheliale neoplasie.
Het is bekend dat hormonale suppletietherapie (HST) is geassocieerd met een verhoogd risico van mammacarcinoom (Gebu 2004; 38: 5). Dat geldt ook voor oestrogeenmonotherapie. In een observationeel onderzoek werd onderzocht of het risico van mammacarcinoom bij oestrogeenmonotherapie afhankelijk is van dosis, bestanddeel en wijze van toediening.33 In een nationaal Fins gegevensbestand werden alle vrouwen geïdentificeerd van 50 jaar en ouder die estradiol oraal of transdermaal, estriol oraal of oestrogenen vaginaal gebruikten. Het gebruik diende tenminste zes maanden te zijn in de periode 1994-2001. Gegevens over mammacarcinoom werden verkregen bij de nationale kankerregistratie tot eind 2002. Van de circa 111.000 vrouwen hadden er 2.171 mammacarcinoom. De resultaten toonden dat het gebruik van systemisch estradiol gedurende minder dan vijf jaar was geassocieerd met een incidentieratio ofwel relatief risico van 0,93 (0,80-1,04), een niet significant effect. Ook estriol oraal of vaginaal toegediende oestrogenen waren niet geassocieerd met een verhoogd risico. Gebruik van systemisch estradiol langer dan vijf jaar gaf een risico van 1,44 (1,29-1,59). Er was geen verschil in risico tussen oraal en transdermaal estradiol. Het risico was het duidelijkst bij doseringen >1,9 mg/dag estradiol oraal, terwijl het risico bij transdermale toediening niet dosisafhankelijk was.33 Voor deze laatste bevinding hebben de onderzoekers overigens geen verklaring.
Ovariumkanker is één van de belangrijkste doodsoorzaken bij vrouwen. Er zijn weinig gegevens over de associatie tussen ovariumkanker en het gebruik van HST. Onderzoekers analyseerden gegevens van de Million Women Study, een prospectief cohortonderzoek in Groot-Brittannië waaraan meer dan één miljoen vrouwen in de leeftijd van 50-64 jaar deelnamen in de periode 1996-2001.34 Bij deze vrouwen werden onder meer gegevens verzameld over het gebruik van HST (Gebu 2004; 38: 5). Circa 30% van de vrouwen (287.143) waren huidige gebruiksters en circa 20% waren vrouwen die ooit HST hadden gebruikt. Gedurende de periode waarin de patiënten werden gevolgd werden 2.273 nieuwe gevallen van ovariumkanker gerapporteerd en waren 1.591 vrouwen overleden aan de aandoening. In vergelijking met vrouwen die nooit HST hadden gebruikt, hadden huidige gebruiksters een significant verhoogd risico van het ontwikkelen van (RR 1,20 [1,09-1,32]) en overlijden (RR 1,23 [1,09-1,38]) aan ovariumkanker. Bij huidige gebruiksters nam het risico toe met de duur van het gebruik, maar was het niet afhankelijk van het soort preparaat, de bestanddelen of wijze van toediening. Vroegere gebruiksters hadden geen verhoogd risico van het ontwikkelen en overlijden aan de aandoening. De onderzoekers berekenen dat over vijf jaar er één extra geval van ovariumkanker ontstaat bij 2.500 gebruiksters en één extra overlijden bij 3.300 gebruiksters.34 
Aan het einde van 2006 rapporteerden Amerikaanse onderzoekers soortgelijke bevindingen op basis van gegevens van een prospectief cohort van 97.638 vrouwen in de leeftijd van 50-71 jaar.35 Tot en met 2000 identificeerden de onderzoekers 214 gevallen van ovariumkanker. Oestrogeenmonotherapie gedurende minder dan 10 jaar was niet geassocieerd met een verhoogd risico als alle vrouwen werden onderzocht. Gebruik van oestrogeenmonotherapie gedurende meer dan 10 jaar was wel geassocieerd met een verhoogd risico (RR 1,89 [1,22-2,95]). Als de analyse werd beperkt tot vrouwen met een uterus, gaf sequentiële hormoontherapie in vergelijking met geen HST een verhoogd risico (RR 3,09 [1,68-5,68]). Continu oestrogeen- en progestageentherapie gaf eveneens een verhoogd risico (RR 1,82 [1,03-3,23]).35 
In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek zijn de voor- en nadelen op de lange termijn onderzocht van HST (gecombineerde therapie vs. placebo en vs. oestrogeenmonotherapie) bij 5.692 postmenopauzale vrouwen (50-69 jaar).36 De primaire uitkomstmaten betroffen cardiovasculaire aandoeningen, osteoporotische fracturen en mammacarcinoom. Secundaire uitkomstmaten waren andere maligniteiten, overlijden ongeacht de oorzaak, veneuze trombo-embolie, cerebrovasculaire aandoeningen, dementie en kwaliteit van leven. Het onderzoek werd uitgevoerd in de eerste lijn en zou tien jaar duren. Na een mediane onderzoeksduur van 11,9 maanden werd het onderzoek voortijdig gestaakt na publicatie van de interimresultaten van de Women’s Health Initiative (WHI). De gemiddelde leeftijd van de vrouwen bedroeg toen 62,8 jaar. In vergelijking met placebo gaf gecombineerde HST significant meer belangrijke arteriële cardiovasculaire incidenten (7 vs. 0) en veneuze trombo-embolie (22 vs. 3): benaderd RR 7,36 (2,20-24,60). Op de andere primaire en secundaire uitkomstmaten waren er geen significante verschillen, maar dat is voor het grootste deel verklaarbaar door het vroegtijdige beëindigen van het onderzoek. Ook waren er geen significante verschillen tussen gecombineerde HST en oestrogeenmonotherapie. De onderzoekers concluderen dat HST het risico van cardiovasculaire en trombo-embolische aandoeningen verhoogt indien daar vele jaren na de menopauze mee wordt begonnen. De resultaten komen overeen met die van de WHI. De onderzoekers sluiten niet uit dat HST een ander effect heeft indien daarmee wordt begonnen direct na de menopauze. Suggesties als zou de balans van voor- en nadelen van HST anders liggen bij jongere vrouwen die direct na de menopauze beginnen met HST, kon in een secundaire analyse van de WHI niet worden waargemaakt.37 In een redactioneel commentaar wordt, voor degenen die hiervan nog niet overtuigd waren, opnieuw aangegeven dat we wat betreft HST weer terug zijn bij af: het dient alleen te worden gebruikt voor de behandeling van menopauzale klachten. En wel zo kort mogelijk en met een zo laag mogelijke dosering.38 Deze conclusies werden in Gebu 2001; 35: 71-77 en Gebu 2002; 36: 109-115 al getrokken. HST heeft geen preventieve werking, zo wordt nog eens in een ander editorial gesteld.39 De mogelijk positieve associaties die in subgroepanalysen van de WHI naar voren kwamen kunnen evenzogoed worden verklaard door kanskapitalisatie (als men 100 associaties analyseert zullen er op grond van het toeval 5 een significante relatie laten zien). In richtlijnen van het Noord-Amerikaanse Menopauze Genootschap die een positieve werking van HST direct na de menopauze ondersteunen, bleken vele medewerkers sterke financiële belangenconflicten te hebben.39

 

Maligne aandoeningen

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Er zijn beperkte aanwijzingen dat aromataseremmers de ziektevrije overleving bij mammacarcinoom positief beïnvloeden. In een onderzoek waren 4.724 postmenopauzale patiënten opgenomen met unilaterale positieve of onbekende oestrogeenreceptorstatus die ziektevrij waren na 2-3 jaar behandeling met tamoxifen. Zij werden gerandomiseerd naar een vervolgbehandeling met exemestaan of naar continueren van de huidige behandeling met tamoxifen gedurende de resterende looptijd van het vijfjaar durende onderzoek.40 Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving en het secundaire eindpunt was totale overleving. De resultaten toonden na een mediane duur van 55,7 maanden dat er in de exemestaangroep minder gebeurtenissen, zoals recidieven, waren opgetreden die bijdroegen aan de ziektevrije overleving dan in de tamoxifengroep (354 vs. 455, benaderd RR 0,76 [0,66-0,88] en absoluut voordeel 3,3%). Er was geen significant verschil in overlijden. Als patiënten met een negatieve oestrogeenreceptorstatus werden uitgesloten van de analyse, dan was het resultaat op de grens van statistische significantie (benaderd RR 0,83 [0,69-1,00]).

 

Tractus locomotorius en middelen bij pijn

Terug naar boven

Bijwerkingen. De registratie van piroxicam is door het CBG ingeperkt, het middel mag niet langer worden gebruikt voor de behandeling van kortdurende, pijnlijke ontstekingen. De geregistreerde indicaties van piroxicam 'verlichting van symptomen van acute jicht en van overige aandoeningen aan het bewegingsapparaat en de behandeling van menstruatieklachten' zijn hiermee komen te vervallen.41 De aanleiding voor de inperking
vormt de kans op bijwerkingen, zoals aandoeningen van het maag-darmkanaal en ernstige huidreacties. Piroxicam mag alleen worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met inflammatoire of degeneratieve reumatische aandoeningen. De dosering moet zo laag mogelijk zijn en de behandelduur zo kort mogelijk. De patiënt moet na 14 dagen terugkomen voor controle.

 

Diverse preparaten

Terug naar boven

Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en aansluitende meta-analyse zijn de werkzaamheid en bijwerkingen van rimonabant, een middel voor de behandeling van overgewicht, onderzocht.42 Vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken werden ingesloten met ruim 4.000 patiënten, waarin rimonabant 1dd 20 mg werd vergeleken met placebo. De resultaten toonden ten aanzien van de werkzaamheid dat bij patiënten die rimonabant kregen na één jaar behandeling 4,7 kg meer gewichtsreductie was bereikt dan bij patiënten die placebo kregen, een significant verschil. Daarentegen veroorzaakte rimonabant significant meer bijwerkingen dan placebo (OR 1,4 en 'Number Needed to Harm' (NNH) 25) en tevens significant meer ernstige bijwerkingen (OR 1,4 en NNH 59). De kans op staken van de behandeling vanwege depressie was bij rimonabant 2,5 maal zo groot als bij placebo (NNH 49) en vanwege angststoornis drie maal zo groot (NNH 166). Opmerkelijk was het gegeven dat stemmingsstoornissen tot de uitsluitcriteria van de onderzoeken behoorden. De onderzoekers concluderen dat het risico van psychiatrische bijwerkingen, zoals depressie en angst in deze meta-analyse, tezamen met het recent door de FDA vastgestelde verhoogde suïciderisico, bij voorschrijvers moet leiden tot een sterk verhoogde alertheid op deze bijwerkingen. In Gebu 2007; 41: 98-99 is overigens aangegeven dat rimonabant niet wordt toegelaten tot de Amerikaanse markt en in Gebu 2007; 41: 72-73 heeft het middel een negatieve pilwaardering gekregen.

 

Consumentenproducten

Terug naar boven

Ontwikkelingen. Aan vitamine D worden immunomodulerende eigenschappen toegeschreven. Uit dierexperimenteel en observationeel onderzoek zijn aanwijzingen verkregen dat hoge serumconcentraties vitamine D de kans op multiple sclerose verminderen. Er is geen prospectief of gerandomiseerd onderzoek verricht naar deze hypothese. Onderzoekers verrichtten een patiëntcontroleonderzoek van gegevens van ruim zeven miljoen militairen waarvan sinds 1985 routinematig serummonsters werden bewaard.43 De diagnose multiple sclerose werd uiteindelijk gesteld op basis van medische statusgegevens. De resultaten toonden bij blanken dat het risico van multiple sclerose significant afnam met toenemende serumconcentraties 25-hydroxyvitamine D (OR 0,59 [0,36-0,97] voor een stijging van de concentratie vitamine D van 50 nmol/l). Analyse op basis van quintielen toonde dat alleen de OR in het hoogste quintiel (>99,1 nmol/l) significant was (OR 0,38 [0,19-0,75]). Bij Afro-Amerikanen en Latijns-Amerikanen werd geen significante associatie gevonden tussen vitamine en multiple sclerose. De onderzoekers concluderen dat hoge concentraties vitamine D zijn geassocieerd met een lagere kans op het krijgen van multiple sclerose. De uitkomst is in overeenstemming met het voorkomen van multiple sclerose volgens de noord-zuidgradiënt en past binnen de hypothese dat een geringere blootstelling aan zonlicht minder vorming van vitamine D in de huid geeft.43 
De nieuwe Geneesmiddelenwet geeft het CBG de bevoegdheid om traditionele kruidengeneesmiddelen te registreren. De vereenvoudigde registratiemogelijkheid houdt onder meer in dat voor kruidengeneesmiddelen de indicatie onder bepaalde voorwaarden niet hoeft te worden beoordeeld op een strikt klinisch bewijs van werkzaamheid, maar wordt het langdurig traditioneel gebruik in de beoordeling betrokken. Traditionele kruidengeneesmiddelen zijn geneesmiddelen en het is belangrijk dat de farmaceutische kwaliteit en de bereiding goed kunnen worden gecontroleerd, dat de veiligheid wordt aangetoond, en dat het product met de geregistreerde indicatie veilig kan worden gebruikt. Aan de volgende voorwaarden dient te worden voldaan: er is sprake van traditioneel gebruik wanneer het product meer dan 30 jaar wordt toegepast waarvan minstens 15 jaar binnen de Europese Unie, de veiligheid van het product en het veilig gebruik moeten worden aangetoond op basis van een overzicht van alle beschikbare wetenschappelijke literatuur, er worden alleen kruidengeneesmiddelen voor een bepaalde indicatie geregistreerd met als uitgangspunt dat de consument het kruidengeneesmiddel kan toepassen zonder dat advies van een arts noodzakelijk is, en op de verpakking moet duidelijk worden vermeld dat de toepassing uitsluitend berust op langdurige gebruikservaring. Recent zijn op basis van deze nieuwe registratieprocedure twee kruidengeneesmiddelen ingeschreven, Kaloba en Umkan, druppels voor oraal gebruik als traditioneel kruidengeneesmiddel bij verkoudheid, waarbij de toepassing uitsluitend is gebaseerd op langdurige gebruikservaring. Beide hebben als actief bestanddeel een extract van Pelargonium sidoïdes.

 

Diversen

Terug naar boven

De hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs (ofwel 'level of evidence') in het geval van interventie-onderzoek vormt het gerandomiseerde, en indien mogelijk dubbelblinde, onderzoek of meta-analyse van dergelijke onderzoeken (Gebu 2001; 35: 71-77). Gerandomiseerd onderzoek biedt de beste garantie tegen vertekening van de resultaten. Gerandomiseerd onderzoek is niet altijd noodzakelijk om causale verbanden te ontdekken, omdat bepaalde behandelingen zulke dramatische effecten sorteren dat vertekening van de uitkomsten ofwel bias uitgesloten kan worden. Onderzoekers hebben een lijst opgesteld met voorbeelden: insuline voor de behandeling van diabetes mellitus, neostigmine voor myasthenia gravis, ether voor anesthesie en defibrilleren voor ventrikelfibrilleren.44 Er moet echter wel aan een aantal criteria worden voldaan alvorens gerandomiseerd onderzoek niet noodzakelijk wordt geacht om conclusies te trekken. De recente problemen rondom hormonale suppletietherapie en ook die met bètacaroteen wijzen er nog eens op hoe we kunnen worden misleid als we op andere bronnen dan gerandomiseerd onderzoek vertrouwen. De criteria zijn dat de behandeling in de tijd voor het effect komt (temporele relatie), de relatie moet sterk, plausibel, consistent en coherent zijn, er moet een dosis-respons relatie zijn, de behandeling moet specifiek zijn (veroorzaakt het effect en weinig anders).
Om op de hoogte te blijven van ontwikkelingen in hun vakgebied zijn artsen afhankelijk van de medische literatuur. Er is weinig bekend over de kennis van artsen over statistiek en of zij uitkomsten van onderzoek adequaat interpreteren. Onderzoekers onderwierpen artsen in opleiding in de VS aan een meerkeuzetoets om hun kennis van statistiek en de interpretatie van onderzoeksresultaten te toetsen.46 De respons was 75,5% (277 van 367 artsen). De resultaten toonden dat het percentage goede antwoorden 41,4% was bij artsen in opleiding (residents) tot internist en 71,5% voor specialisten (fellows). 75% van de deelnemers gaf aan dat zij niet alle statistische toetsen in de artikelen begrepen en 95% gaf aan dat het begrip daarvan wel van belang is om de literatuur goed te kunnen begrijpen. De onderzoekers concluderen dat het de meeste artsen in hun onderzoek aan kennis ontbreekt om de vele resultaten van gepubliceerd klinisch onderzoek goed te kunnen interpreteren. Om deze vaardigheid van het goed interpreteren van de medische literatuur levenslang goed te kunnen uitoefenen, dienen artsen beter te worden geschoold in biostatistiek.46 Gegevens over de kennis van medische statistiek van Nederlandse artsen zijn niet voorhanden.

 

Voortgezette discussie over de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit

Terug naar boven

In de afgelopen jaren is er veel aandacht geweest voor de financiële relatie tussen artsen en de farmaceutische industrie. In twee onderzoeken die zijn uitgevoerd in de VS zijn hierover meer gegevens bekend geworden.47 48 In het eerste waren onderzoekers geïnteresseerd in de factoren die dergelijke relaties in de VS kunnen voorspellen.47 Daartoe verrichtten zij aan het einde van 2003 en het begin van 2004 een vragenlijstonderzoek bij 3.167 artsen in zes specialisatiegebieden: anesthesiologie, cardiologie, huisartsengeneeskunde, algemene chirurgie, interne geneeskunde en kindergeneeskunde.21 De respons was ruim 50%. De meeste artsen (94%) rapporteerden een of andere vorm van relatie met de farmaceutische industrie. Vaak betrof dit het krijgen van voedsel op de werkplek (83%) of het ontvangen van monsters (78%). Meer dan een derde (35%) van de respondenten ontving vergoedingen van kosten die waren gemaakt voor het bijwonen van bijeenkomsten met collega’s of medische nascholingen. Meer dan een kwart (28%) ontving geld voor adviseurschappen, het geven van lezingen of het insluiten van patiënten in onderzoeken. Cardiologen ontvingen twee maal zo vaak betalingen als huisartsen. Huisartsen ontvingen vaker vertegenwoordigers van de industrie dan artsen in de overige disciplines. Solisten, artsen in duo- of groepspraktijken ontvingen vaker artsenbezoekers dan artsen die in ziekenhuizen of poliklinieken werkzaam waren. De onderzoekers concluderen dat relaties tussen artsen en de industrie gewoon zijn.47 De resultaten zijn van belang bij het vaststellen van richtlijnen voor de omgang van artsen met de industrie. 

De nieuwe Geneesmiddelenwet.

Op 1 juli 2007 is de nieuwe Geneesmiddelenwet in werking getreden.45 De belangrijkste veranderingen bij de inwerkingtreding hiervan zijn:
– Verbod op het voorschrijven van geneesmiddelen via internet.
– ‘Off-label’-voorschrijven is alleen toegestaan indien daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Indien dat niet het geval is, is overleg tussen voorschrijver en apotheker noodzakelijk.
– Verplicht melden van bijwerkingen door beroepsbeoefenaren.
– Het is voorschrijvers en apotheekhoudenden (apothekers en/of apotheekhoudende huisartsen) verboden met elkaar rechtstreeks of indirect een overeenkomst of een andere vorm van samenwerking aan te gaan die tot gevolg heeft of kan hebben dat het ter hand stellen van UR-geneesmiddelen aan patiënten door andere overwegingen dan die van een goede geneesmiddelenvoorziening wordt beïnvloed.
– Er is een regeling opgenomen die het in de handel brengen van niet geregistreerde geneesmiddelen in schrijnende gevallen (‘compassionate use’) mogelijk maakt.
– Registratie van traditionele kruidengeneesmiddelen (zie hierboven).
– Fabrikanten die een therapeutische indicatie op de verpakking van hun homeopathische middelen willen vermelden, moeten hiervoor voortaan wetenschappelijk bewijs van werkzaamheid overleggen.
– De farmaceutische groothandel mag alleen afleveren aan apotheekhoudenden.

In vijf staten in de VS dienen de betalingen aan artsen door de industrie onthuld te worden en in twee staten moeten ze openbaar toegankelijk zijn. In een tweede onderzoek werd de toegankelijkheid en kwaliteit van deze gegevens onderzocht, alsmede de omvang van de betalingen, in de periode 2002-2004.48 De onderzoekers moesten intensief onderhandelen met de officier van justitie alvorens zij inzage konden krijgen in de gegevens. In één staat werd 61% van de betalingen niet vrij gegeven omdat ze door de industrie werden beschouwd als handelsgeheimen. 75% van de openbaar bekendgemaakte betalingen bevatte te weinig informatie om de ontvanger te kunnen identificeren. In totaal werd $2,18 miljoen betaald via 12.227 betalingen, een mediane betaling van $177. In de andere staat rapporteerde de industrie in 25% van de gevallen jaarlijks. De mediane betaling bedroeg daar $1.000. De onderzoekers concluderen dat de wetten die het bekendmaken van betalingen door de industrie verplicht stellen, niet betekenen dat men gemakkelijk toegang heeft tot deze informatie en bovendien dat de gegevens slechts een beperkte waarde hebben.48 
In Gebu 2006; 40: 9-10 is bericht dat de hoofdredacteuren van 12 vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften (ICMJE) hebben afgesproken dat registratie van klinisch onderzoek noodzakelijk is als onderzoekers hun artikelen in deze tijdschriften willen publiceren. Het Amerikaanse onderzoeksbestand 'Clinicaltrials.gov', dat in 1997 werd gestart voor onderzoek naar ernstige of levensbedreigende aandoeningen, blijkt een succes te zijn. Voor 2005, dus voordat het beleid van de hoofdredacteuren in gang werd gezet, waren 13.153 onderzoeken geregistreerd en in april 2007 waren er ruim 40.000 geregistreerd.49 Daarnaast heeft de WHO ook een register geopend voor andere onderzoeken die zonder een op winst gerichte bron waren gefinancierd (International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP). Dit register wordt erkend door de ICMJE. Het is de bedoeling dat ICMJE ook farmacokinetisch en fase I-onderzoek gaat registreren, maar observationeel onderzoek hoeft niet geregistreerd te worden. Een volgende stap is dat er ook een verplichting komt bij onderzoekers om op een of andere wijze de resultaten van hun onderzoek bekend te maken.49 50 Een probleem blijft dat registratie van onderzoek niet verplicht is.51 
'Direct-to-consumer advertising' (DTCA), reclame voor receptgeneesmiddelen rechtstreeks gericht aan de patiënt, doet de farmaceutische omzet stijgen en zal zowel het ondergebruik als het teveel gebruiken van geneesmiddelen bevorderen. De zorgen omtrent DTCA zijn recent sterk toegenomen, omdat geneesmiddelen van de markt zijn gehaald die ernstige bijwerkingen bleken te hebben en waarvoor zeer veel reclame was gemaakt. In de VS is de FDA bekritiseerd omdat zij onvoldoende heeft gedaan om de wetten na te leven die dergelijke reclame reguleert. Onderzoekers keken naar de ontwikkelingen met betrekking tot DTCA in de VS in de afgelopen tien jaar en naar de promotie van nieuwe geneesmiddelen bij artsen en naar de ontwikkeling bij de regulering door de FDA.52 De totale uitgaven voor DTCA stegen van $11,4 miljard in 1996 naar $29,9 miljard in 2005, een toename van 330%. In 2005 maakte dit bedrag 14% uit van het totale bedrag dat werd uitgegeven aan promotionele activiteiten. In het algemeen begonnen de reclamecampagnes binnen een jaar nadat de middelen waren geregistreerd door de FDA. Het aantal brieven dat door de FDA naar fabrikanten werd gestuurd omdat zij de regels voor geneesmiddelenreclame hadden geschonden, daalde van 142 in 1997 tot 21 in 2006. De onderzoekers concluderen onder meer dat de roep om reclame voor nieuwe geneesmiddelen te stoppen, tot een dramatische verandering van de huidige praktijk zal leiden.29 DTCA is in de EU verboden, maar er zijn pogingen gaande om het alsnog op de politieke agenda te krijgen (Gebu 2007; 41: 80-81). In een reactie van onder meer de International Society of Drug Bulletins (ISDB) wordt aangegeven dat er voor de patiënten voldoende bronnen beschikbaar zijn om informatie over geneesmiddelen te krijgen, maar dat deze niet altijd openbaar toegankelijk zijn.53 Om die toegankelijkheid te garanderen zouden de registratieautoriteiten en de farmaceutische industrie zich ertoe moeten verplichten om de vertrouwelijkheid die rondom geneesmiddelenonderzoek hangt te doorbreken en volledige openheid te geven over alle gegevens ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid. Voorts zouden de registratieautoriteiten beter het belang van patiënten kunnen dienen dan de patenten van de industrie, aldus de ISDB.53 De voorgestelde verregaande vorm van transparantie is echter door de wetgever niet mogelijk gemaakt, zo geeft het CBG aan. Wel geldt voor de registratieautoriteiten een verplichting om Europese Openbare Beoordelingsrapporten (EPAR's) te maken bij inschrijving, weigering en intrekking van een aanvraag.

Trefwoorden: jaaroverzicht, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit

Stof-  en merknamen
acetylcysteïne merkloos, Fluimucil
aprotinine Trasylol
aripiprazol Abilify
cabergoline merkloos, Dostinex
carbocisteïne Dampo solvopect, Mucodyne
dexamethason merkloos
dextromethorfan merkloos, Bisoltusin, Dampo, Darolan, Pectofree, Vaposiroop
domperidon merkloos, Gastrocure, Motilium
esomeprazol Nexium
estradiol merkloos, Aerodiol, Climara, Estrofem, Meno-implant, Progynova, Systen, Vagifem, Zumenon
estriol Synapause-E3
exemestaan Aromasin
lamotrigine merkloos, Lamictal
lansoprazol merkloos, Prezal
lumiracoxib Prexige
metoclopramide merkloos, Primperan
methysergide Deseril
neostigmine merkloos, Prostigmin
omeprazol merkloos, Losec
Pelargonium sidoïdes Kaloba, Umkan
pergolide merkloos, Permax
pimecrolimus Elidel
pioglitazon Actos
piroxicam merkloos, Brexine
rosiglitazon Avandia
rimonabant Acomplia
risperidon merkloos, Risperdal
rituximab Mabthera
strontiumranelaat Protelos
tacrolimus Protopic
tamoxifen merkloos, Nolvadex

Literatuurreferenties

1. Injectable sustained-release risperidone: recurrence of delirium and treatment failure. Prescrire International 2006; 15: 183.
2. Lamotrigine: birth defects. Prescrire International 2007; 16: 71.
3. Metoclopramide: extrapyramidal symptoms in children. Prescrire International 2007; 16: 201.
4. Aripiprazole and neurolepticmalignant syndrome. Austr Adv Drug Reactions Bull 2007; 26: 2.
5. Meldingen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) in systemische lupus erythematodes en vasculitis (niet geregistreerde indicaties). Woerden: Roche Nederland B.V., 3 april 2007.
6. Sipahi I, Tuzcu EM, Wolski KE, Nicholls SJ, Schoenhagen P, Hu B, et al. ß-Blockers and progression of coronary atherosclerosis: pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med 2007; 147: 10-18.
7. Domperidone and sudden death. Prescrire International 2006; 15: 226.
8. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0809a.htm
9. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 2007; 356: 29-38.
10. Zenettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2007; 356: 39-46.
11. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med 2007; 356: 6-9.
12. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0618a.htm
13. Wein L, Wein S, Haas SJ, Shaw J, Krum H. Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients. Arch Intern Med 2007; 167: 1476-1486.
14. Bero L, Oostvogel F, Bacchetti P, Lee K. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med 2007; 4: e184.
15. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act1105a.htm
16. Leung WK, Wu JC, Chan FK, Fung SS, Wong VW, Hui AJ, et al. Initial treatment with lansoprazole in young dyspeptic patients with negative urea breath test results: a randomized controlled trial with 12-months follow-up. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1483-1488.
17. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0814a.htm
18. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0828a.htm
19. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act1214b.htm
20. Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P, Shaw KN, Holubkov R, Reeves SD, et al. A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N Engl J Med 2007; 357: 331-339.
21. Breese Hall C. Therapy for bronchiolitis: when some become none. [editorial]. N Engl J Med 2007; 357: 402-404.
22. Bryner JK, Wang UK, Hui JW, Bedodo M, MacDougall C, Anderson IB. Dextromethorphan abuse in adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 1217-1222.
23. Conceptbesluit Algemene Verkoop (AV) geneesmiddelen: www.cbg-meb.nl/nieuws/28 maart 2007.
24. Carbocisteine: frequent cutaneous adverse effects. Prescrire International 2007; 16: 17.
25. Topical tacrolimus plus oral alcohol: skin irritation. Prescrire International 2007; 16: 249.
26. Market withdrawal urgently needed.[editor's opinion]. Prescrire International 2007; 16: 250.
27. Belangrijke veiligheidsinformatie: gevallen van DRESS bij vrouwen in de postmenopauze behandeld metstrontiumranelaat (Protelos?). Leiden: Servier Nederland Farma B.V., 28 november 2007.
28. Bitner-Glindzicz M, Rahman S. Ototoxicity caused by aminoglycosides. [editorial]. BMJ 2007; 335: 784-785.
29. Chong W-T E, Wong TY, Kreis AJ, Simpson JA, Guymer RH. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;
30. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007; 335: 651.
31. Green J. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16573 women with cervical cancer and 35509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007; 370: 1609-1621.
32. Sasieni P. Cervical cancer prevention and hormonal contraception. Lancet 2007; 370: 1591-1592.
33. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol 2006; 108: 1354-1360.
34. Beral V for the Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; 369: 1703-1710.
35. Lacey JV Jr, Brinton LA, Leitzmann MF, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, et al. Menopausal hormone therapy and ovarian cancer risk in the national Institutes of health-AARP diet and health study cohort. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1397-1405.
36. Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, Meredith SK, et al. Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335: 239.
37. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopauzal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-1477.
38. Roberts H. Hormone replacement therapy comes full circle. BMJ 2007; 335: 219-220.
39. Grady D, Barrett-Connor E. Postmenopausal hormone therapy. BMJ 2007; 334: 860-861.
40. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 559-570.
41. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/act07/act0625a.htm
42. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2007; 370: 1706-1713.
43. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296: 2832-2838.
44. Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P. When are randomised trials unnecessary? Picking signal from noise. BMJ 2007; 334: 349-351.
45. www.minvws.nl/dossiers/geneesmiddelen/geneesmiddelenwet/default.asp
46. Windish DM, Huot SJ, Green ML. Medicine residents’ understanding of the biostatistics and results in the medical literature. JAMA 2007; 298: 1010-1020.
47. Campbell EG, Gruen RL, Mountford J, Miller LG, Cleary PD, Blumenthal D. A national survey of physician-industry relationships. N Engl J Med 2007; 356: 1742-1750.
48. Ross JS, Lackner JE, Lurie P, Gross CP, Wolfe S, Krumholz HM. Pharmaceutical company payments to physicians. JAMA 2007; 297: 1216-1223.
49. Laine C, Horton R, DeAngelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Godlee F, et al. Clinical trial registration. JAMA 2007; 298: 93-94.
50. Zarin DA, Ide NC, Tse T, Harlan WR, West JC, Lindberg DAB. Issues in the registration of clinical trials. JAMA 2007; 297: 2112-2120.
51. Levin LA, Palmer JG. Institutional review boards should require clinical trial registration. Arch Intern Med 2007; 167: 1576-1580.
52. Donohie JM, Cevasco M, Rosenthal MB. A decade of direct-to-consumer advertising of prescription drugs. N Engl J Med 2007; 357: 673-681.
53. Magrini N, Font M. Direct to consumer advertising of drugs in Europe. BMJ 2007; 335: 526.