Wat heeft 2014 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen

PublicatieNr. 1 - 29 januari 2015
Jaargang49
RubriekHoofdartikel
AuteurDit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.
Pagina's2-10

CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

De CME-toetsen zijn vanaf het moment van plaatsing gedurende ongeveer één maand gratis te maken. Na deze maand vervalt de mogelijkheid van het gratis maken.

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie in 2014 besproken, voor zover deze nog niet zijn gepubliceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De aandacht wordt daarbij vooral gericht op de werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd onderzoek (evidence based medicine, zie pag. 1) en daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de internationale registers voor klinisch onderzoek. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Voorts blijft er aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2015; 49: 2-10).

Inleiding   | terug naar boven |

Vanaf 1 januari 2014 tot eind november 2014 waren er bij de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) 95 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd. Van deze 95 ’nieuwe’ geneesmiddelen bestaat een deel uit combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde geneesmiddelen, zoals antihypertensiva. Het aantal ’New Chemical Entities’ (NCE’s), geneesmiddelen met een nieuw chemisch bestanddeel, is vele malen kleiner. Voorts zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd.
Er dient te worden vastgesteld dat er uit de pijplijn van de innovatieve farmaceutische industrie geen nieuwe geneesmiddelen voor de eerste lijn zijn gekomen. Er zijn 25 NCE’s geregistreerd, waaronder vier radiofarmaca (radioactieve geneesmiddelen t.b.v. diagnostiek en therapie). Dit is meer dan in de afgelopen jaren. Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt echter wederom op dat het vrijwel uitsluitend gaat om geneesmiddelen voor de behandeling van weliswaar ernstige, maar weinig voorkomende maligne aandoeningen en chronische infectieziekten waaronder hepatitis C. Eind november waren van de NCE’s 14 middelen in Nederland in de handel gebracht (zie tab. 1, pag. 3). Deze nieuwe geneesmiddelen hebben allemaal een versnelde registratieprocedure doorlopen waardoor er onvoldoende gegevens bekend zijn over de bijwerkingen en de veiligheid van deze middelen. Deze geneesmiddelen zijn onderworpen aan een aanvullende monitoring, waarmee snel nieuwe veiligheidsinformatie kan worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij het nationale meldsysteem. De EMA heeft aangegeven dat op de verpakking van diverse geneesmiddelen een zwarte driehoek moet worden aangebracht waarmee wordt aangeduid dat ze aan aanvullende monitoring worden onderworpen. Het betreft alle na 1 januari 2011 geregistreerde geneesmiddelen met een NCE, ’biologicals’, vaccins en uit plasma gewonnen geneesmiddelen. In 2013 werden 117 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd, in 2012 68 en in 2011 122.
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft in 2014 958 producten geregistreerd, zo valt te lezen op de website. Deze betreffen geen nieuwe geneesmiddelen of NCE’s, maar andere farmaceutische formuleringen, andere sterkten of andere verpakkingen van al in de handel zijnde geneesmiddelen. Voorts heeft het CBG twee radiofarmaca geregistreerd, beiden bestemd voor diagnostisch gebruik.

Het centrale zenuwstelsel   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. In Gebu 2014; 48: 105-106 is aandacht besteed aan de medicamenteuze behandeling van volwassenen met methylfenidaat. Methylfenidaat is door het CBG niet geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD) vanwege de ongunstige balans van werkzaamheid en bijwerkingen, maar psychiaters schrijven dit middel al geruime tijd off label voor aan deze als zodanig gelabelde volwassenen. In een Europese richtlijn die is gesponsord door de fabrikant is methylfenidaat het eerstekeuzemiddel voor de behandeling van volwassenen met ADHD.1 Mede naar aanleiding van een documentaire hierover in KRO Brandpunt2 en een reportage van VPRO-Argos3 zijn Kamervragen gesteld4. Een belangrijke vraag betrof het feit waarom de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) deze situatie laat voortbestaan. De minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) heeft geantwoord dat zij eerst de besluitvorming in de Vereniging voor Psychiatrie afwacht alvorens verdere stappen te ondernemen.4

Naar aanleiding van het bovenstaande kwam op het redactiebureau van het Geneesmiddelenbulletin een lezersvraag binnen over de invloed van het psychostimulans methylfenidaat op de rijvaardigheid van patiënten met ADHD. Het blijkt uit een reactie van het Centraal Bureau Rijvaardigheidsbewijzen (CBR) dat psychostimulantia over het algemeen zijn gecontraïndiceerd in het verkeer en iemand rijongeschikt maken.5 Een uitzondering is mogelijk als psychostimulantia in therapeutische dosering voor onder meer ADHD worden gebruikt. Wanneer er geen rijgevaarlijke bijwerkingen zijn, is sprake van geschiktheid.6 In de toets in het kader van de Continue Medische Educatie (CME-toets) die bij dit nummer hoort, wordt hier nader op ingegaan.
In 2012 heeft de fabrikant van het monoklonale antilichaam alemtuzumab dat was geregistreerd als weesgeneesmiddel (orphan drug ofwel een geneesmiddel voor de behandeling van een zeldzame aandoening) voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische B-celleukemie, de handelsvergunning vrijwillig ingetrokken (Gebu 2012; 46: 134-135). Deze beslissing was genomen om alemtuzumab verder te kunnen ontwikkelen voor de behandeling van patiënten met multipele sclerose (MS), omdat het, volgens de fabrikant, ’significant kan bijdragen aan de verbetering van de huidige behandeling van patiënten met MS’. In september 2013 heeft de EMA alemtuzumab geregistreerd voor de behandeling van ’relapsing-remitting’ multipele sclerose. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft het middel niet geregistreerd omdat een voordeel ten opzichte van de huidige behandelingen niet is aangetoond terwijl bijwerkingen vaak voorkomen en ernstig zijn. De onderzoeken naar de werkzaamheid waren bovendien niet-geblindeerd uitgevoerd, terwijl dubbele blindering was vereist.7
Bijwerkingen.
De Australische registratieautoriteit ’Therapeutic Goods Administration’ (TGA) heeft bekendgemaakt dat ernstige bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van atomoxetine, waaronder het overlijden van een kind door suïcide.8 Atomoxetine is geregistreerd voor de behandeling van ADHD bij kinderen vanaf zes jaar en volwassenen. Het risico op suïcidale gedachten en gedrag bij het gebruik van atomoxetine is al geruime tijd bekend (Gebu 2006; 40: 25). De TGA benadrukt dat het belangrijk is dat gezondheidszorgmedewerkers voorlichting geven over deze risico’s aan de ouders of verzorgers van kinderen en adolescenten die atomoxetine krijgen voorgeschreven. Bijzondere aandachtsmomenten zijn de eerste maanden na het begin van een medicamenteuze behandeling en na het veranderen van de dosering. Ouders en verzorgers dienen alert te zijn op gedragsveranderingen en voorboden van suïcidaliteit, zoals angst, agitatie, paniekaanvallen, geïrriteerdheid, en vijandig of agressief gedrag.8
In Gebu 2013; 47: 56-57 is gewezen op de vele en ook ernstige bijwerkingen van het antidepressivum agomelatine die de negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen van het middel onderstrepen. De EMA heeft wederom waarschuwingen doen uitgaan over het risico op ernstige leverenzymstoornissen.9 Thans dient bij elke patiënt die agomelatine gaat gebruiken de serumconcentraties van de levercelenzymen (transaminasen) te worden bepaald en dient dit regelmatig te worden herhaald. Ook dient aan patiënten een informatieboekje over leverfunctiestoornissen te worden overhandigd. Ons Britse zusterblad Drug and Therapeutics Bulletin (DTB) geeft aan dat deze extra controles de toepassing van het middel verder zullen inperken, terwijl het al moeilijk was om het middel een plaats in de behandeling toe te kennen op basis van de beperkte bewijzen van werkzaamheid, de noodzaak voor controle van de leverenzymen en de kosten.10
In diverse zusterbladen van het Geneesmiddelenbulletin is aandacht besteed aan nieuwe gegevens over bijwerkingen, innameadviezen en doseringsaanpassingen van zolpidem en zopiclon.11-13 Naar aanleiding van spontane meldingen zal in de productinformatie van zolpidem in de Verenigde Staten (VS) een waarschuwing worden opgenomen om na inname van een tablet van 10 mg ten minste acht uur geen motorvoertuig te besturen of andere activiteiten uit te voeren die aandacht en een adequaat reactievermogen vereisen. De FDA had 700 meldingen ontvangen van verkeersongelukken of problemen bij bestuurders die waren geassocieerd met het gebruik van zolpidem.14 In de VS is de dosering voor vrouwen en zo nodig ook voor mannen in 2013 verminderd naar 5 mg, terwijl dat voor ouderen en patiënten met leverstoornissen al in de productinformatie was opgenomen.14 In Canada is de aanvangsdosering van zopiclon verminderd naar 3,75 mg om het risico op een ’hang-over’ ofwel kater te verminderen.15 In tegenstelling tot de Amerikaanse en Canadese productinformatie wordt in de Europese Unie (EU) geen dosisvermindering van beide middelen aangeraden. Kennelijk zijn de registratieautoriteiten in de EU niet of weinig bevreesd voor de verkeersrisico’s van deze middelen.16 Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm adviseert wel te beginnen met een dosering van 5 mg.11 Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire noemt zolpidem een voorbeeld van een middel dat aanvankelijk als veilig in de markt werd gezet op basis van tien onderzoeken bij gezonde vrijwilligers, maar waarvan de veronderstelde voordelen geleidelijk aan het verdwijnen zijn.13 Zolpidem stelt patiënten bloot aan het risico van afhankelijkheid en misbruik, slaperigheid en automatisch gedrag en restverschijnselen die verkeersongelukken kunnen uitlokken, zoals dat ook bij benzodiazepinen het geval is.13 Als zolpidem of zopiclon worden voorgeschreven, dienen ze zo kort mogelijk (max. 4 wk.) en in een zo laag mogelijke dosering te worden gebruikt, om het risico op bijwerkingen te beperken.

Bloed   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. In 2014 zijn meerdere systematische literatuuroverzichten en meta-analysen gepubliceerd over de werkzaamheid en bijwerkingen van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s, ook wel directe orale anticoagulantia (DOAC’s) genoemd) bij onder meer atriumfibrilleren.17 Veelal werd een gelijke werkzaamheid als of zelfs een betere dan de cumarinederivaten gevonden en wat betreft de aard en frequentie overeenkomende of meer bijwerkingen. De firma Pfizer heeft een boekje gedrukt en toegezonden aan artsen in Nederland waarin reclame wordt gemaakt voor deze middelen.18 Nergens wordt een reactie gegeven op het overlijden van patiënten die onnodig zijn blootgesteld aan het risico op bloedingen bij het ontbreken van een antidotum, een gemiste kans. Op de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb is thans niet meer na te gaan hoeveel mensen zijn overleden die deze middelen gebruikten. Voordat de website werd aangepast, was dat aantal 30. Uiteraard zijn de meldingen geen bewijs voor een direct causaal verband dat deze anticoagulantia het overlijden hebben veroorzaakt, maar thans wordt onderzoekers geen mogelijkheid gegeven om toegang tot deze gegevens te krijgen. Hiermee vervalt een belangrijke informatiebron over bijwerkingen. Helaas is deze wijziging van de website niet gecommuniceerd aan artsen, apothekers en patiënten. In Gebu 2014; 48: 141-142 is aangegeven dat de ’International Society of Drug Bulletins’ (ISDB) de EMA heeft opgeroepen gegevens over bijwerkingen niet als bedrijfsgeheim te beschouwen, zeker niet nu vrijwel alle nieuwe geneesmiddelen een versnelde registratieprocedure hebben doorlopen.
Een positieve ontwikkeling is dat de fabrikant van dabigatran ruim zes jaar na de marktintroductie een antidotum heeft ontwikkeld, idarucizumab.19 Het middel is nog in de onderzoeksfase, nog niet geregistreerd en dus nog niet beschikbaar voor het gebruik in de praktijk.
Onderzoekers van het British Medical Journal (BMJ) en de New York Times zijn belangrijke gebruiksgegevens over de nieuwe orale anticoagulantia op het spoor gekomen die niet eerder waren gecommuniceerd.20-22 Via rechtszaken in de VS waarbij interne industriedocumenten openbaar werden gemaakt, werd duidelijk dat Boehringer Ingelheim bleek te beschikken over gegevens dat het gebruik van dabigatran veiliger zou zijn als de serumconcentraties van het middel zouden worden gecontroleerd. Het risico op bloedingen zou met 30 tot 40% kunnen worden verminderd als de dosering zou worden aangepast op basis van de serumconcentratie. Deze belangrijke informatie is niet gecommuniceerd naar artsen en patiënten, maar ook niet naar de registratieautoriteiten, zoals de EMA. Een dosis dabigatran van 150 mg kan tot een vijfvoudige fluctuatie in de serumconcentratie leiden en vooral bij ouderen aanleiding geven tot een extra verhoogd risico op bloedingen. Uit interne e-mails van de fabrikant komt naar voren dat medewerkers de opbrengsten van jarenlang werk verloren zien gaan en ook dat men zich afvraagt of berichtgeving over doseringsaanpassing niet kan worden vermeden omdat men er voor de fabrikant meer schade dan winst van verwacht.20-23
Via rechtszaken in de Verenigde Staten zijn eerder interne industriedocumenten beschikbaar gekomen over onder meer gabapentine, rofecoxib en rosiglitazon waaruit telkens bleek dat de positieve effecten van geneesmiddelen door de fabrikanten worden beklemtoond terwijl negatieve, zoals bijwerkingen, worden achtergehouden. Selectieve publicatie en manipulatie van onderzoeksgegevens door fabrikanten zijn nog steeds aan de orde van de dag. Dit onderstreept wederom de noodzaak dat het geneesmiddelenonderzoek in onafhankelijke handen terecht moet komen. Waarom moeten steeds wisselende organisaties en patiënten rechtszaken tegen fabrikanten aanspannen om de waarheid over geneesmiddelen boven tafel te krijgen, terwijl dit tot de taken van de registratieautoriteiten, zoals de FDA, EMA en CBG, behoort?

Tractus circulatorius   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. De richtlijnen voor het gebruik van statinen voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen waren in diverse internationale medische tijdschriften in 2014 onderwerp van heftige discussies.24-29 Het risico van massale medicalisering van gezonde personen die worden blootgesteld aan meer of minder ernstige bijwerkingen, waaronder spierklachten, waren belangrijke kritiekpunten.25 De vertaalslag die is gemaakt van de gerandomiseerde onderzoeken, waarin risicoscores geen insluitcriterium waren, naar de richtlijnen waarin deze scores wel het uitgangspunt zijn, roepen vragen op over de noodzaak en de wenselijkheid hiervan. Daar waar bij secundaire preventie ook een aanzienlijk risico op bijwerkingen wordt of zal worden geaccepteerd, is dit niet vanzelfsprekend ook bij primaire preventie het geval.24 Therapietrouw is over het algemeen gering bij chronische medicatie (Gebu 2012; 46: 49-55). Het blootstellen van gezonde personen aan min of meer ernstige bijwerkingen met het vooruitzicht van een theoretische risicoreductie (Number Needed to Treat NNT 50 tot 500, Number Needed to Harm NNH onbekend), vereist een grote marketinginspanning. Ook werd de vraag gesteld of er voldoende onafhankelijke informatiebronnen beschikbaar zijn om patiënten adequaat te kunnen voorlichten over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen, zodat zij een beslissing kunnen nemen op basis van ’informed consent’.24-29 Voorts is uiteraard de interpretatie van NNT’s van belang: wat is nog een acceptabele waarde?
Bijwerkingen. De Canadese registratieautoriteit ’Health Canada’ heeft in samenwerking met de fabrikant van het antidepressivum mirtazapine gezondheidszorgwerkers er op geattendeerd dat het middel in postmarketingonderzoek in verband is gebracht met QT-intervalverlenging en ’torsade de pointes’.30 De meeste gevallen kwamen voor bij patiënten met andere risicofactoren voor QT-intervalverlenging en bij patiënten die te hoge doseringen gebruikten. Om hoeveel gevallen het gaat, is niet bekend gemaakt. De productinformatie is aangepast met deze informatie en er wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen, een familiegeschiedenis van QT-intervalverlenging en het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen.30 In Gebu 2014; 48: 27-33 is mirtazapine nog geclassificeerd als een middel met een mogelijk risico op QT-intervalverlenging.
Het ’Uppsala Monitoring Centre’, het bijwerkingencentrum van de Wereldgezondheidsorganisatie, heeft een signaal afgegeven over een mogelijke associatie tussen fingolimod en omkering van de T-top op het elektrocardiogram (ECG).31 Omkering van de T-top is meestal een fysiologische gebeurtenis, maar kan ook zijn geassocieerd met myocardischemie of -infarct of hypertensie. Fingolimod is een immunosuppresivum voor de behandeling van multipele sclerose en is eerder al in verband gebracht met plotseling overlijden bij patiënten met bekende hartaandoeningen (Gebu 2012; 46: 55-56). De huidige melding betreft 27 patiënten met T-topomkering, waarvan twee klachten hadden van myocardischemie, zoals angina pectoris en dyspneu.31 Van fingolimod is bekend dat het bradyaritmie en een atrioventriculair blok kan veroorzaken. Voorafgaand aan het gebruik dient een ECG te worden gemaakt. Ook is bekend dat fingolimod het QT-interval kan verlengen, ofschoon dit niet is vastgesteld bij het gebruik van de geregistreerde dosering (Gebu 2012; 46: 117-118).
In Gebu 2014; 48: 4 is het verhoogde risico op ventriculaire aritmie en plotse hartdood van domperidon besproken en dat de EMA een nader onderzoek hiernaar had ingesteld. De uitkomsten daarvan zijn inmiddels bekendgemaakt.32 33 De afleverstatus van het middel is gewijzigd in een Uitsluitend Recept (UR)-status. De indicatie van domperidon is nu ingeperkt tot de behandeling van misselijkheid en braken. Het middel dient in de laagst mogelijke dosering en zo kort mogelijk (max. 1 wk.) te worden gebruikt. Ook zijn de volgende contra-indicaties van toepassing: bekende of vermoede geleidingsstoornissen, bekende hartaandoeningen (bv. hartfalen), het gebruik van andere middelen die de QT-intervaltijd beïnvloeden, en ernstige leverfunctiestoornissen. De aanbevolen dosering bedraagt maximaal 3 dd 10 mg oraal of 2 dd 30 mg rectaal voor patiënten van 35 kg of meer. Voor kinderen en adolescenten van minder dan 35 kg is de aanbevolen dosering 0,25 mg/kg lichaamsgewicht per inname, maximaal 3 dd met een maximale dosis van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht per dag.29
De overeenkomsten met cisapride, een prokineticum dat werd gebruikt bij motiliteitstoornissen van maag en darm, dienen zich aan. Het gebruik van dit middel kon gepaard gaan met QT-intervalverlenging en had ernstige ritmestoornissen en acute hartdood tot gevolg (Gebu 2002; 36: 27-32) en is om die reden uit de handel genomen.

Tractus digestivus   | terug naar boven |

Bijwerkingen. Protonpompremmers en histamine (H)2-receptorantagonisten onderdrukken de maagzuurproductie en dit kan leiden tot malabsorptie van vitamine B12. Onderzoekers wilden nagaan wat het effect is van het langdurige gebruik van deze middelen en het risico op vitamine B12-deficiëntie.34 In een op de algemene populatie gebaseerd patiëntcontrole-onderzoek werd deze associatie in de periode 1997 tot 2011 onderzocht bij 25.956 patiënten bij wie een nieuwe diagnose vitamine B12-deficiëntie werd gesteld en vergeleken met 184.199 patiënten zonder een dergelijke diagnose. De resultaten toonden dat zowel het gebruik van protonpompremmers gedurende twee jaar of langer (odds ratio OR 1,65 [1,58-1,73]) als het gebruik van H2-antagonisten gedurende twee jaar of langer (OR 1,25 [1,17-1,34]) waren geassocieerd met een verhoogd risico op vitamine B12-deficiëntie in vergelijking met geen gebruik. De onderzoekers konden voorts een dosis-effectrelatie aantonen.34 Dit onderzoek bevestigt eerdere meldingen over de relatie tussen het gebruik van protonpompremmers en vitamine B12-deficiëntie (Gebu 2012; 46: 119).
De Britse registratieautoriteit ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) heeft bekend gemaakt dat het antimycoticum voriconazol dat is geregistreerd voor bepaalde levensbedreigende schimmelinfecties, in verband is gebracht met levertoxiciteit.35 Geadviseerd wordt om voor het gebruik de leverenzymen te controleren, daarna elke week gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.35
In ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm wordt een casus gemeld van een 53-jarige vrouw die vanwege een infectie met het herpeszostervirus pregabaline gebruikt en daarna leverfunctiestoornissen en icterus ontwikkelt.36 De laboratoriumafwijkingen herstelden na het staken van het gebruik van pregabaline. De EMA onderzoekt thans 31 meldingen van hepatitis en 17 van leverfalen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met pregabaline. Ook in de wetenschappelijke literatuur zijn meerdere meldingen gedaan over leverschade door pregabaline.36 In de productinformatie van pregabaline is geen vermelding van leverschade opgenomen.37

Galenusprijs 2014.
De Galenusprijs, voor het meest innovatieve en betekenisvolle geneesmiddel dat in 2014 is geïntroduceerd, is toegekend aan ivacaftor (Kalydeco®).38 Het betreft een middel tegen de zeldzame ziekte cystische fibrose, ook bekend als taaislijmziekte. Dit is een erfelijke chronisch invaliderende ziekte die vooral de longen en de alvleesklier aantast en gepaard gaat met een beperkte levensverwachting (Gebu 1998; 32: 89-95).
Tot nu toe kon cystische fibrose alleen symptomatisch worden behandeld. Met ivacaftor is er een doorbraak waardoor de ziekte wordt aangepakt bij de oorzaak. Het is slechts een eerste stap, maar wel een belangrijke. De kracht van ivacaftor is dat het aangrijpt op het gemuteerde en dysfunctionerende chloridekanaal. Het middel zorgt ervoor dat het chloridekanaal meer moleculen doorlaat waardoor het slijm minder taai is. Helaas is het middel niet geschikt voor alle patiënten met taaislijmziekte, maar alleen voor patiënten met specifieke genmutaties.
De keuze van de juryleden is gevallen op ivacaftor omdat zij onder de indruk waren van het rationele concept dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van dit middel. Door de combinatie van ’mechanism based’ en evidence based medicine is dit geneesmiddel een prachtig voorbeeld van ’personalized medicine’, zo geeft de jury aan.38

Huid   | terug naar boven |

Bijwerkingen. De MHRA heeft bekend gemaakt dat het hierboven al genoemde antimycoticum voriconazol dat is geregistreerd voor bepaalde levensbedreigende schimmelinfecties, ook in verband is gebracht met fototoxiciteit en plaveiselcelcarcinoom.39 Aan patiënten moet worden geadviseerd zonlicht te mijden, maar ook de blootstelling aan ultraviolet licht, zonnebank of een kopieerapparaat zoveel mogelijk te beperken. Als het gebruik wordt gecontinueerd ondanks een fototoxische reactie dan dient de huid regelmatig te worden gecontroleerd op (pre)cancereuze laesies.

Keel-, neus- en ooraandoeningen   | terug naar boven |

Bijwerkingen. La Revue Prescrire maakt melding van vestibulaire en neuro-psychiatrische aandoeningen bij patiënten die het antimalariamiddel mefloquine gebruikten.40 De aandoeningen betroffen duizeligheid, evenwichtsverlies en tinnitus. De symptomen ontstonden meestal snel nadat met het gebruik was begonnen, soms al na de inname van twee of drie doseringen. De klachten hielden aan, soms maanden tot jaren nadat het gebruik was gestaakt. Bij enkele patiënten was er een positieve rechallenge waarbij opnieuw vestibulaire of neuro-psychiatrische klachten ontstonden. Patiënten die mefloquine gaan gebruiken, moeten er op worden gewezen dat deze klachten kunnen ontstaan zodat op tijd een ander middel kan worden gegeven.40

Ogen   | terug naar boven |

Bijwerkingen. La Revue Prescrire maakt melding van gevallen van ’Intra-operative Floppy Iris Syndrome’ (IFIS) die zijn ontdekt tijdens cataractoperaties bij patiënten die het antipsychoticum paliperidon of risperidon gebruikten.41 Het syndroom wordt gekenmerkt door een slappe iris die operaties bemoeilijkt en het risico op complicaties doet toenemen (Gebu 2009; 43: 88). Ook werd een melding gedaan van een patiënt die quetiapine gebruikte. De eerste beschrijvingen van het syndroom betroffen patiënten die tamsulosine gebruikten en daarna verschenen ook mededelingen over andere α-blokkers die in de urologie worden gebruikt (Gebu 2013; 47: 41). Antipsychotica hebben onder meer in wisselende mate een α-blokkerende werking.41 Het huidige of vroegere gebruik dient aan de arts voorafgaand aan een cataractoperatie te worden gemeld. Het is nog niet vastgesteld of het staken van de α-blokker voorafgaand aan de operatie zinvol is.42

Middelen bij infectieziekten   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. Influenza blijft de gemoederen bezig houden. In Gebu 2011; 45: 109-117 is vastgesteld dat er geen valide bewijs is uit gerandomiseerd onderzoek of meta-analysen daarvan dat de jaarlijkse influenzavaccinatie bij ouderen en risicopatiënten zinvol is. Inmiddels is er ook meer bekend geworden over de neuraminidaseremmers. Onderzoekers wilden weten wat de effecten en bijwerkingen zijn van oseltamivir bij de preventie en behandeling van influenza bij gezonde personen of chronisch zieken die symptomen hebben van influenza-achtige aandoeningen, zoals blijkt uit de onderzoeken die zijn aangeboden aan de registratieautoriteiten.43 Om ’reporting bias’ (Gebu 2012; 46: 107-108) te voorkomen werden alleen volledige ’clinical study reports’ van gerandomiseerde onderzoeken gebruikt en het commentaar van de registratieautoriteiten daarop (ca. 150.000 pag.). De resultaten toonden wat betreft de behandeling dat oseltamivir de tijd tot de eerste symptoomvermindering bekortte met 16,7 uur (hetgeen voor de patiënt nauwelijks als een klinisch relevant effect kan worden bestempeld). Er was geen effect aantoonbaar bij kinderen met astma, wel bij gezonde kinderen. Er was geen verschil in ziekenhuisopnamen bij volwassenen. Er was geen effect op influenzagerelateerde uitkomstmaten, zoals pneumonie, in de onderzoeken waarin dit werd gerapporteerd. In 15 onderzoeken waarin patiënten pneumonie rapporteerden aan de onderzoekers, was er wel een significante reductie aantoonbaar maar de diagnose werd niet door de onderzoekers gecontroleerd. Bij kinderen werd geen significant effect gevonden. Bij volwassenen nam het risico op misselijkheid toe (risicoverschil RV 3,66%) en braken (RV 4,56%). Bij kinderen induceerde oseltamivir braken (RV 5,34%). Wat betreft de preventie bleek oseltamivir het percentage symptomatische influenza te verminderen met 55% (RV 3,05%). Er was echter ook sprake van een toename van psychiatrische bijwerkingen tijdens en na de behandeling (RV 1,06%), hoofdpijn (RV 3,15%) en misselijkheid (RV 4,15%). De onderzoekers geven aan dat zij weinig ervaring hadden met dergelijke grote gegevensbestanden, maar zij constateren dat er een groot risico op bias was vanwege ontbrekende gegevens, selectieve rapportage, het gebruik van mogelijk actieve placebo’s, gebrek aan definities van de uitkomstmaten, niet-optimale behandeling, en niet-complete rapportage in de clinical study reports (Gebu 2012; 46: 42-44).43
Dezelfde onderzoekers pasten de hierboven besproken onderzoeksvraag en methode ook toe op de neuraminidaseremmer zanamivir dat eveneens voor de preventie en behandeling van influenza wordt gepromoot.44 De resultaten toonden dat zanamivir bij volwassenen de tijd tot de eerste symptoomvermindering significant bekort met 14,4 uur (hetgeen eveneens voor de patiënt nauwelijks als een klinisch relevant effect kan worden bestempeld), terwijl bij kinderen geen effect aantoonbaar was. Bij volwassenen was er geen vermindering van door de patiënt gerapporteerde pneumonie en ook niet van röntgenologisch bevestigde pneumonie, evenmin was dat bij kinderen het geval. Bij volwassenen en kinderen was geen effect aantoonbaar op het verminderen van otitis media en sinusitis, terwijl er een gering effect aantoonbaar was bij volwassenen wat betreft bronchitis (RV 1,80%). Er waren te weinig gegevens om het effect op ziekenhuisopnamen te onderzoeken. Wat betreft de preventie, verminderde zanamivir symptomatische influenza significant (RV 1,98%, NNT 51), maar was er geen effect op asymptomatische influenza bij individuen of in gezinnen. In gezinnen was sprake van een significant effect op het verminderen van symptomatische influenza, maar dit was gebaseerd op twee kleine onderzoeken met in totaal 824 deelnemers. Er was een gering effect op het verminderen van pneumonie bij volwassenen maar niet bij kinderen, en evenmin was er een effect op het verminderen van bronchitis of sinusitis bij kinderen en volwassenen. De onderzoekers geven aan dat mocht worden verwacht dat clinical study reports de meest uitgebreide en volledige gegevens zouden bevatten, maar zij ondervonden problemen bij het vinden van de juiste gegevens.44

Belangenverstrengelingen en virusremmers bij influenza.
De beide hierboven besproken systematische overzichten zijn gepubliceerd in het British Medical Journal en voorzien van diverse begeleidende artikelen.45-50 Oseltamivir bleek voor de industrie ’a nice little earner’.45 De hoofdredacteur beschrijft dat deze artikelen tot stand konden worden gebracht met hulp van de industrie die de gegevens voor een deel ter beschikking had gesteld aan de onderzoekers.50 Dit delen van onderzoeksgegevens is een positieve ontwikkeling, maar er is nog een lange weg te gaan omdat de industrie gaandeweg de analyse van de onderzoekers steeds minder bereid leek de gegevens met hen te willen delen.
Terwijl van oseltamivir geen bewijs voor werkzaamheid kon worden overlegd, zoals uit de documenten bleek die waren aangeboden aan de registratieautoriteiten, gaf de Britse regering aan dat zij in 2015 opnieuw oseltamivir zou inslaan voor een bedrag van £ 49 miljoen (ca. € 62 miljoen).51 Ook in Nederland zijn door de overheid dezelfde voornemens geuit.52
Sponsoring door de industrie van onderzoekers en financiële belangenverstrengelingen kunnen bijdragen aan het ontstaan van bias bij de synthese en interpretatie van wetenschappelijk bewijs. Australische onderzoekers gingen de associatie na tussen deze belangenverstrengelingen en de kenmerken van systematische literatuuronderzoeken naar de werkzaamheid van neuraminidaseremmers bij de preventie en behandeling van influenza.53 De onderzoeksperiode was tussen 2005 en 2014. Twee geblindeerde onderzoekers onderzochten of het bewijs voor de werkzaamheid van neuraminidaseremmers gunstig of ongunstig was. Belangenverstrengelingen werden geïnventariseerd via ’index reviews’, andere publicaties van de auteurs en zoekacties op het internet. In totaal werden 26 overzichtsartikelen gevonden en in 13 hiervan werd de preventie onderzocht en in 24 de behandeling, resulterend in 37 beoordelingen. Van de beoordelingen waar sprake was van financiële belangenverstrengelingen werden zeven van de acht (88%) als gunstig beoordeeld, tegenover vijf van de 29 (17%) waar geen sprake was van financiële belangenverstrengelingen. De auteurs concluderen dat onderzoekers met financiële belangenverstrengelingen meer geneigd zijn om de bewijzen voor de werkzaamheid van neuraminidaseremmers als gunstig voor te stellen en het gebruik van deze middelen aan te bevelen dan onderzoekers zonder deze belangenverstrengelingen.53

Hormonen en stofwisseling   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. Het CBG heeft in overleg met de fabrikanten van geneesmiddelen die cyproteron 2 mg en ethinylestradiol 35 µg bevatten een risicominimalisatieplan opgesteld.54 Deze middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige acne vulgaris en hebben, evenals orale anticonceptiva van de derde en vierde generatie, een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. Het plan houdt in dat een arts eerst een controlelijst doorloopt om de contra-indicaties en risicofactoren van de patiënt te bepalen. De patiënt wordt vervolgens geïnformeerd over het risico op en het herkennen van de symptomen hiervan.54 Dit is een opmerkelijke gang van zaken aangezien deze middelen bij de behandeling van acne vulgaris niet beter werken dan tweedegeneratie-anticonceptiva55 maar wel een extra en dus vermijdbaar risico op veneuze trombo-embolieën en overlijden hebben. Het is een illusie te veronderstellen dat met het gebruik van een controlelijst het risico kan worden weggenomen. Het CBG had kennelijk niet de veiligheid van de patiënten op het oog maar het belang van de fabrikant, aangezien de enig juiste handelwijze het uit de handel nemen van deze middelen had moeten zijn (Gebu 2014; 48: 7-8).
Bijwerkingen. In Gebu 2013; 47: 133-134 is aangegeven dat het gebruik van de dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmer saxagliptine is geassocieerd met een verhoogd risico op ziekenhuisopnamen wegens hartfalen. Een Australische onderzoeker wilde weten hoe groot dit risico van DPP-4-remmers is bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico en diabetes mellitus type 2. Via een systematisch literatuuronderzoek werden sinds oktober 2013 negen gerandomiseerde onderzoeken en observationele gegevensbestanden gevonden met in totaal 100.200 patiënten.56 Het resultaat van de analyse van alle negen onderzoeken toonde dat deze middelen waren geassocieerd met een statistisch significant verhoogd risico op hartfalen van 15% (Absolute Risicoreductie ARR 0,014, NNH 71). Er was geen sprake van heterogeniteit tussen gerandomiseerde en observationele onderzoeken. Wel was het risico in de observationele onderzoeken niet verhoogd, terwijl het risico in de gerandomiseerde onderzoeken wel significant was verhoogd. Ook waren er geen aanwijzingen voor publicatiebias. De onderzoeker concludeert dat het gebruik van alogliptine, saxagliptine en sitagliptine is geassocieerd met een verhoogd risico op ziekenhuisopname wegens hartfalen. De onderzoeker is van mening dat meer onderzoek nodig is om tot definitieve conclusies te komen.56 Een parallel met rosiglitazon dringt zich op. Het exacte werkingsmechanisme waardoor DPP-4-remmers deze bijwerkingen veroorzaken is niet opgehelderd, maar wel is bekend dat het glucagonachtigepeptide-1, dat wordt geremd door DPP-4-remmers, onder meer effecten op het hart en de bloedvaten heeft.
La Revue Prescrire doet verslag van enkele onderzoeken naar onder meer de cardiovasculaire effecten van testosteronsuppletie aan oudere mannen.57 In een cohort van 8.709 mannen met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar en een serumtestosteronconcentratie kleiner dan 300 ng/dl (overeenkomend met 10,4 nmol/ml), waarvan het merendeel een voorgeschiedenis had van myocardinfarct (20%), diabetes mellitus (50%) of coronaire hartziekten (80%), bleek na een gemiddelde vervolgduur van 27 maanden dat er een significante associatie was tussen het gebruik van testosteron en een gecombineerd cardiovasculair eindpunt (overlijden ongeacht de oorzaak, myocardinfarct en CVA): RR 1,29 (1,04-1,58).58 In een ander cohort dat 55.593 mannen omvatte die tenminste één voorschrift van testosteron hadden gekregen, kwamen myocardinfarcten significant vaker voor in de eerste 90 dagen na het voorschrift dan in het jaar ervoor (RR 1,36 [1,03-1,80]).59 Een meta-analyse van 27 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 2.994 mannen met een lage testosteronconcentratie of een chronische aandoening toonde na 12 weken behandeling dat patiënten die testosteron gebruikten een verhoogd risico op een myocardinfarct hadden (RR 1,5 [1,1-2,2]).60 In 2010 was een gerandomiseerd onderzoek bij 209 mannen met een gemiddelde leeftijd van 74 jaar voortijdig gestaakt vanwege een overmaat aan cardiovasculaire incidenten in de testosterongroep.61 In een commentaar wordt opgemerkt dat mannelijk hypogonadisme is gedefinieerd als testiculair falen met klinische gevolgen en dient te worden onderscheiden van de normale leeftijdsafhankelijke afname van de serumtestosteronconcentratie waarvoor geen behandelindicatie bestaat.

Tractus locomotorius, analgetica, antireumatica en jichtmiddelen   | terug naar boven |

Bijwerkingen. De Britse regering heeft op basis van de wet ’Misbruik van geneesmiddelen’ tramadol een bijzondere plaats gegeven vanwege het risico op misbruik en verslaving.62 Deze actie werd ondernomen nadat de regering circa 300 reacties had ontvangen van gezondheidszorgmedewerkers en andere deskundigen die zij had geraadpleegd. Het risico betrof met name het gebruik in gevangenissen. Deze aanpassing dient voorschrijvers te herinneren aan het risico op misbruik van tramadol en dat zij er regelmatig op toezien hoe het middel wordt voorgeschreven.62
Denosumab is een monoklonaal antilichaam (eiwit) dat is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen en voor de behandeling van botverlies gerelateerd aan hormoonablatie bij mannen met prostaatcarcinoom die eveneens een verhoogd risico op fracturen hebben (Gebu 2011; 45: 91-92). Het middel remt de botafbraak, maar op een andere manier dan bisfosfonaten. Ernstige hypocalciëmie en osteonecrose van de kaak zijn bekende bijwerkingen bij patiënten die met denosumab worden behandeld. Het risico op hypocalciëmie kan worden verkleind door suppletie van calcium en vitamine D en door regelmatige controle van de serumcalciumconcentratie. Het risico op hypocalciëmie is groter bij een slechtere nierfunctie. Het risico op osteonecrose van de kaak kan worden verkleind door adequate mondhygiëne en regelmatige tandartscontrole. Patiënten moeten door hun tandarts op risicofactoren worden gecontroleerd en zo nodig een preventieve tandheelkundige behandeling ondergaan. Bovendien moeten ze eventuele mondproblemen direct melden bij de behandelend arts. Het CBG heeft het bovenstaande in overleg met de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) vastgesteld en in samenwerking met de firma Amgen in gezamenlijke brieven naar alle relevante medisch specialisten gestuurd.63

Medische hulpmiddelen   | terug naar boven |

Ontwikkelingen. In het consumentenprogramma Tros Radar is in december in twee uitzendingen aandacht besteed aan de falende registratieautoriteiten op het gebied van medische hulpmiddelen.64 Nadat in 2012 Britse onderzoekers deze autoriteiten hadden misleid met een nepkunstheup, konden journalisten van de Tros vergelijkbare certificerende instanties van de EU om de tuin leiden met een bekkenbodemmatje dat bestond uit een mandarijnennetje van een grote supermarktketen. Kennelijk zijn bij de Brusselse supervisoren van deze instanties geen lessen geleerd. In Gebu 2013; 47: 63-69 is in een overzichtsartikel aandacht besteed aan de medische hulpmiddelen en met name aan de wet- en regelgeving, de registratieprocedure en de overeenkomsten en verschillen met geneesmiddelen. Aangegeven is dat het Geneesmiddelenbulletin de ontwikkelingen zou blijven volgen en hierover verslag zal uitbrengen. In het februarinummer van 2015 zal worden begonnen met een hoofdartikel over de stand van zaken met betrekking tot kunstheupen. Daarna zal in een nieuw te creëren prikbordrubriek Medische hulpmiddelen regelmatig aandacht worden besteed aan medische hulpmiddelen.

Diversen   | terug naar boven |

Het aantal internationale medische tijdschriften dat een systeem van open peerreview hanteert neemt toe. Men spreekt van open peerreview als zowel de indieners van conceptartikelen als de peerreviewers weten dat de beoordeling op de persoon herleidbaar is. Onderzoekers gingen na wat de effectiviteit is van dit systeem van open review op de kwaliteit van de rapportage van gerandomiseerde onderzoeken.65 Daartoe onderzochten zij alle in 2012 gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken uit dergelijke tijdschriften die in PubMed werden gevonden. De belangrijkste uitkomstmaten waren ontleend aan de ’CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT)-richtlijnen voor de rapportage van gerandomiseerd klinisch onderzoek (Gebu 2009; 43: 111-113), het beoordelingsrapport van de beoordelaars, het type aanpassingen dat door de beoordelaars was gevraagd en de mate waarin de auteurs hieraan tegemoet kwamen. In totaal werden 93 onderzoeken gevonden en beoordeeld. Het bleek dat belangrijke informatie ontbrak in de onderdelen ’methoden’ en ’resultaten’, zoals de methode van randomisatie (n=35), de ’allocation of concealment’ (n=50), de wijze van blindering (n=46), steekproefberekening (n=32), specificatie van primaire en secundaire uitkomstmaten, de resultaten van de primaire uitkomstmaat (n=51), en details van het onderzoeksprotocol (n=84). Het aantal wijzigingen dat de beoordelaars voorstelden, was beperkt, maar hadden meestal wel een positieve invloed op de publicatie. Sommige voorstellen hadden echter een negatieve invloed, zoals het advies om niet-geprotocolleerde analysen te doen.65 Vastgesteld kan worden dat beoordelaars van open peer-reviewedtijdschriften belangrijke tekortkomingen in de rapportage van de methoden en resultaten van gerandomiseerde onderzoeken niet signaleren. Uiteraard geldt dat ook bij de publicatie van artikelen in toonaangevende tijdschriften, dus na de peerreview en nadat ingezonden brieven zijn gepubliceerd, dat er twijfel zal blijven bestaan over de ’wetenschappelijke waarheid’.

Voortgezette discussie over de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit   | terug naar boven |

De stichting Wemos (voorheen Werkgroep Medische OntwikkelingsSamenwerking) heeft in samenwerking met de ’European Public Health Alliance’ (EPHA) een onderzoek gedaan naar nieuwe geneesmiddelen die in de afgelopen jaren op de markt zijn gekomen in Nederland, Duitsland en Frankrijk en die vooral waren bestemd voor de eerste lijn.66 Geconcludeerd werd dat de meeste van deze middelen niets toevoegen. Naast het gegeven dat deze nieuwe middelen meestal niet beter werken dan hun voorgangers, blijken deze soms zelfs schadelijker te zijn voor de gezondheid. Gegevens voor dit onderzoek werden onder meer aangeleverd door het Geneesmiddelenbulletin (op basis van de pilwaarderingen nieuwe geneesmiddelen in de afgelopen 14 jaar) en zijn Franse zusterblad La Revue Prescrire (dat een overeenkomstig beoordelingssysteem voor nieuwe geneesmiddelen heeft). Wemos en EPHA pleiten ervoor dat bij het beoordelen van nieuwe geneesmiddelen veel nadrukkelijker wordt gekeken naar de toegevoegde therapeutische waarde van nieuwe geneesmiddelen ten opzichte van bestaande geneesmiddelen.66 Beide organisaties hebben over de toegevoegde therapeutische waarde van geneesmiddelen in samenwerking met de ISDB een standpunt bepaald en aangegeven dat deze waarde dient te worden vastgesteld voordat een nieuw geneesmiddel tot de markt wordt toegelaten.67 Sinds 2013 wordt in het januarinummer van het Geneesmiddelenbulletin teruggeblikt op de geneesmiddelen die tien jaar eerder zijn geïntroduceerd en vrijwel steeds blijkt dat de pilwaardering die tien jaar geleden werd gegeven naar beneden moet worden bijgesteld.
In diverse internationale medische tijdschriften werd aandacht besteed aan de financiële belangenverstrengelingen van artsen en de rol van de farmaceutische industrie daarbij. Ernstige beschuldigingen over ongeloofwaardigheid worden richting artsen geuit als ze hun belangenverstrengelingen niet openbaar maken,68 ook worden tijdschriften geadviseerd niet langer door de industrie gesponsord onderzoek te publiceren,69 terwijl voorts wordt gesteld dat er aanwijzingen zijn dat de industrie bezig is zijn integriteit te verbeteren69.
In Nederland heeft Nefarma afgedwongen dat zij een inbreng krijgt in behandelrichtlijnen die over farmacotherapie gaan.70 Zo is het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) verplicht om conceptstandaarden ter beoordeling voor te leggen aan Nefarma. Nefarma vindt het zorgelijk dat nieuwe inzichten en geneesmiddelen zo traag hun weg vinden naar de richtlijnen.71 Als gevolg daarvan is minder dan 0,5% van alle voorgeschreven geneesmiddelen korter dan vijf jaar in de handel. Daarmee wordt de patiënt tekortgedaan, meent Nefarma. Het NHG stelt daar tegenover dat veel nieuwe geneesmiddelen patiënten in de eerste lijn geen voordeel bieden.71 Het Geneesmiddelenbulletin steunt het NHG volledig wat betreft deze zienswijze en opstelling, zoals uit de eerste alinea van deze paragraaf al blijkt en uit het feit dat er vrijwel geen nieuwe geneesmiddelen voor de eerste lijn worden geregistreerd. Zolang de kloof tussen zakendoen en wetenschap bedrijven niet is gedicht, is het niet wenselijk dat de farmaceutische industrie wordt betrokken bij de ontwikkeling van richtlijnen. Zakelijke belangen mogen nooit prevaleren boven wetenschappelijke belangen. Daarom is inbreng van partijen die financieel voordeel kunnen verkrijgen door deelname aan richtlijnontwikkeling uit den boze.
De EMA heeft in 2014 belangrijke plannen ontwikkeld ten aanzien van de transparantie van gegevens over gerandomiseerd geneesmiddelenonderzoek en bijwerkingen. De Europese ombudsman heeft haar zorgen uitgesproken over de plannen van de EMA om de toegankelijkheid van deze gegevens te beperken en deze te beschouwen als vertrouwelijke informatie waar men alleen toegang toe kan krijgen na het ondertekenen van een verklaring over geheimhouding.72 Ook zouden de gegevens alleen op een beeldscherm toegankelijk worden gemaakt en zou men deze niet mogen afdrukken. De ombudsman vergelijkt dit beleidsvoornemen van de EMA met de positieve actie van de EMA in 2012 om de toegankelijkheid van de gegevens zo groot mogelijk te maken. Het huidige beleidsvoornemen staat haaks op het, volgens Europees recht, fundamentele recht van de Europese burgers op openbare toegankelijkheid van documenten. Ook heeft het Europese parlement in april 2014 gestemd voor wetgeving om onderzoeksgegevens publiek toegankelijk te maken. Binnen twee jaar is het beleid van proactieve transparantie gewijzigd in een sterk restrictief beleid.
Hetzelfde voornemen over transparantie betrof gegevens over bijwerkingen. De ISDB heeft in samenwerking met andere organisaties bezwaar aangetekend tegen het besluit om gegevens over bijwerkingen als bedrijfsgeheim te beschouwen (Gebu 2014; 48: 141-142). De website van Lareb is recent aangepast en de praktische betekenis van de gegevens is sterk ingeperkt. Thans zijn geen gegevens meer beschikbaar over bijvoorbeeld het aantal overleden patiënten, het klinische beloop van de aandoening en de klacht en ook kan niet meer worden gezocht op specifieke bijwerkingen. Lareb beroept zich er op dat deze gegevens zijn afgeschermd omdat het de privacy van de patiënten en de voorschrijvers of melders betreft. Over deze privacy lijkt echter alleen Lareb zich zorgen te maken. Uit de voorheen beschikbare gegevens kon onmogelijk een individuele patiënt worden afgeleid en evenmin een melder, en een beroep op privacy-overwegingen is dan ook niet aan de orde. Het is ook te betreuren dat Lareb de beleidswijziging niet duidelijker openbaar heeft gemaakt en artsen en apothekers niet persoonlijk hierover heeft ingelicht. Praktisch gezien betekent dit dat het Geneesmiddelenbulletin steeds vaker zal moeten uitwijken naar buitenlandse bronnen over bijwerkingen.

Stofnaam Merknaam®
agomelatine Valdoxan
alemtuzumab Lemtrada
atomoxetine Strattera
cyproteron/ethinylestradiol Diane-35
dabigatran Pradaxa
denosumab Prolia, Xgeva
domperidon merkloos, Motilium
fingolimod Gilenya
gabapentine merkloos, Neurontin
ivacaftor Kalydeco
mefloquine Lariam
methylfenidaat merkloos, Concerta, Equasym. Medikinet, Ritalin
mirtazapine merkloos, Remeron
oseltamivir Tamiflu
paliperidon Invega, Xepla
pregabaline Lyrica
quetiapine merkloos, Seroquel
risperidon merkloos, Risperdal
saxagliptine Onglyza
sitagliptine Januvia
tamsulosine merkloos, Omnic
testosteron Andriol, Androgel, Nebido, Testim, Tostran
tramadol merkloos, Tramagetic, Tramal
voriconazol Vfend
zanamivir Relenza
zolpidem merkloos, Stilnoct
zopiclon merkloos, Imovane
Trefwoorden: jaaroverzicht 2014, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit


Literatuurreferenties   | terug naar boven |
1. Kooij SJJ, et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry 2010; 10: 67.
2. Pillen via de achterdeur [televisie-uitzending]. KRO Brandpunt, 19 oktober 2014.
3. Strijd om medicijn voor volwassenen met ADHD [radio-uitzending]. VPRO Argos, 11 oktober 2014. Via: argos.vpro.nl/seizoenen/2014/afleveringen/11-10-2014.
4. Beantwoording Kamervragen over strijd rondom ADHD-medicatie voor volwassenen [document op het internet]. Via: rijksoverheid.nl/bestanden/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2014/11/18/beantwoording-kamervragen-over-strijd-rondom-adhd-medicatie-voor-volwassenen/beantwoording-kamervragen-over-strijd-rondom-adhd-medicatie-voor-volwassenen.pdf.
5. Regeling eisen geschiktheid 2000 [document op het internet]. Overheid.nl. Via: wetten.overheid.nl/BWBR0011362.
6. Briefadvies rijgeschiktheid bij ADHD, 12 maart 2013 [document op het internet]. Gezondheidsraad. Via: gezondheidsraad.nl/sites/default/files/201301RijgeschiktheidADHD_0.pdf
7. Alemtuzumab (BLA 103948\5139) Background Package. [document op het internet]. FDA/CDER. Via: fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/UCM374186.pdf.
8. Atomoxetine. Risk of suicidal ideation and behaviour in children and adolescents. WHO Pharmaceuticals newsletter 2013; (6): 15.
9. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 8-11 September 2014 [document op het internet]. European Medicines Association. Via: ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/09/news_detail_002164.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
10. Anoniem. Stronger safety warnings for agomelatine. DTB 2014; 52: 137.
11. Hypnotikum zolpidem (Stilnox, generika): vorsicht beim Autofahren. Arznei-Telegramm 2014; 45: 80.
12. Hangover: Initiale dosis von zopiclon (Ximovan u.a.) in Kanada halbiert. Arznei-Telegramm 2014; 45: 122.
13. Anoniem. Zolpidem: next–morning residual effects. Prescr Internat 2014; 23: 18.
14. Risk of next‐morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm335007.pdf.
15. New dosage recommendations for Sublinox® (zolpidem tartrate) to minimize risk of next-day impairment in both women and men [document op het internet]. Health Canada. Via: healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2014/37415a-eng.php?_ga=1.34942886.688363509.1421667338.
16. Productinformatie pregabaline (Lyrica®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
17. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenaayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014; 283; 955-962.
18. Over antistolling gesproken. Deskundige visies. Leusden. Mark Two Communications, 2014.
19. Idarucizumab, een dabigatranspecifiek antidotum, herstelt het stollingsmechanisme. Persbericht van Boehringer Ingelheim, 5 december 2014.
20. Cohen D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses. BMJ 2014; 349: g4670.
21. Moore TJ, Cohen MR, Mattison DR. Dabigatran, bleeding, and the regulators. BMJ 2014; 347: g4517.
22. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014; 349: g4747.
23. Unsealed court documents in Pradaxa case [documenten op het internet]. The New York Times, 5 februari 2014. Via: nytimes.com/interactive/2014/02/05/business/pradaxa-doc-viewer.html?_r=0.
24. Anoniem. When 4,5 million people become patients. DTB 2014; 52: 85.
25. Godlee F. Adverse effects of statins. BMJ 2014; 348: g3306.
26. Anoniem. Statins. Proven and associated harms. Ther Letter 2004; nr. 89. Via: ti.ubc.ca/letter89.
27. Maanen H van. Statines. Huisarts Wet 2014; 57: 33.
28. Spences D. Statins for all. BMJ 2014; 348: 41.
29. Kmietowicz. Analysis fuels debate on statins for low risk people. BMJ 2014; 348: g2370.
30. Association of Remeron® / Remeron RD® (mirtazapine) and abnormal heart rhythm [document op het internet]. Health Canada. Via: healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2014/38711a-eng.php.
31. Anoniem. Fingolimod and T wave inversion. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2014; (5): 21-25.
32. Domperidon voortaan Uitsluitend op Recept (UR) [document op het internet]. College ter eoordeling van Geneesmiddelen. Via: cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/140728_Domperidon_voortaan_Uitsluitend_op_Recept_UR/default.htm.
33. Nieuwe aanbevelingen om cardiale risico’s domperidon te minimaliseren [document op het internet]. College ter Beoordeling van geneesmiddelen. Via: cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/140825_domperidon/default.htm.
34. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013; 310: 2435-2442.
35. Anoniem. Voriconazole: reminder of risk of liver toxicity, phototoxicity, and squamous cell carcinoma. Drug Safety Update 2014; 7(10): A2.
36. Anoniem. Leberschaden unter Pregabalin (Lyrica). Arznei-Telegramm 2014; 45: 44.
37. Productinformatie pregabaline (Lyrica®), via: cbg-meg.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
38. Galenus Geneesmiddelenprijs 2014 voor Kalydeco® [document op het internet]. Stichting Galenusprijs Nederland. Via: galenusprijs.nl/galenusprijs/galenus-geneesmiddelenprijs/2014/artlijst_c1240.
39. Voriconazole: reminder of risk of liver toxicity, phototoxicity, and squamous cell carcinoma [document op het internet]. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Via: mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con418529.pdf.
40. Anoniem. Mefloquine: persistent vestibular disorders. Prescr Internat 2014; 23: 157.
41. Anoniem. Risperidone, paliperidone, quetiapine: floppy iris syndrome. Prescr Internat 2014; 23: 72.
42. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.
43. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348: g2545.
44. Heneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M, Spencer EA, Jones M, Jefferson T. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports. BMJ 2014; 348: g2547.
45. Jack A. Tamiflu: ’a nice little earner’. BMJ 2014; 348: 18-21.
46. Belluz J. Tug of war for antiviral drugs data. BMJ 2014; 348:15-17.
47. Krumholz HM. Neuraminidase inhibitors for influenza. BMJ 2014; 348: 8-9.
48. Freemantle N, Shallcross LJ, Kyte D, Rader T, Calvert MJ. Oseltamivir: the real world data. BMJ 2014; 348: 22-24.
49. Torjesen I. Cochrane questions effectiveness of Tamiflu. BMJ 2014; 348: 1.
50. Loder E, Tovey D, Godlee F. The Tamiflu trials [redactioneel]. BMJ 2014; 348: 7-8.
51. Torjesen I. Government will spend another £ 49m on Tamiflu. BMJ 2014; 348: 3.
52. NRC Handelsblad, voorjaar 2014.
53. Dunn AG, Arachi D, Hudgins J, Tsafnat G, Colera E, Bourgeois FT. Financial conflicts of interest and conclusions about neuraminidase inhibitors for influenza. Ann Intern Med 2014; 161: 513-518.
54. Risico minimalisatie materialen betreffende producten die 2 mg cyproteron en 35 mcg ethinylestradiol bevatten. Brief van de registratiehouders, 24 november 2014.
55. Arowojolu AO, et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD004425.
56. Clifton P. Do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure? Clin Ther 2014; 36: 2072-2079.
57. Anoniem. Testosterone: myocardial infarction and stroke. Prescrire Internat 2014; 34: 435-436.
58. Vigen R, O’Donnell CI, Barón AE, Grunwald GK, Maddox TM, Bradley SM, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013; 310: 1829-1836.
59. Pinkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, Cook MB, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. Plos One 2014; 9: e85805.
60. Xu L, Freeman G, Cowling BJ, Schooling CM. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomised trials. BMC Med 2013; 11: 108.
61. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010; 363: 109-122.
62. Home Office. Summary of responses to the consultation on proposals to schedule tramadol and remove the prescription writing exemption for temazepam, under the Misuse of Drugs Regulations 2001 [document op het internet]. Gov.uk. Via: gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/288065/TramadolTemazepamConsultationResponses.pdf.
63. Aanbevelingen om het risico op osteonecrose van de kaak en hypocalciëmie bij gebruik van XGeva en Prolia te minimaliseren [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/140926_DHPC_XGeva_Prolia/default.htm.
64. Mandarijnennetje als implantaat: goedkeuring implantaten is een farce [televisie-uitzending]. AvroTros Radar, 1 en 8 december 2014. Via: radartv.nl/nieuws/archief/detail/article/mandarijnennetje-als-implantaat-goedkeuring-implantaten-is-een-farce/.
65. Hopewell S, Collins GS, Boutron I, Yu L-M, Cook J, Shanyinde M, et al. Impact of peer review on reports of randomised trials published in open peer review journals: retrospective before and after study. BMJ 2014; 349: g4145.
66. Nieuwe medicijnen voegen niets toe [document op het internet]. Wemos. Via: wemos.nl/news/?v=2&lid=1&id=339&cid=5.
67. Added Therapeutic Value: European citizens should get their money’s worth [document op het internet]. Via: wemos.nl/files/Documenten%20Informatief/Bestanden%20voor%20’Medicijnen’/Position% 20paper%20ATV%20Wemos%20SOMO%20EPHA%20ISDS.pdf.
68. Wen L. Patients can’t trust doctors’ advice if we hide our financial connections with drug companies. BMJ 2014; 348: 26.
69. Should journals stop publishing research funded by the drug industry [head to head]? BMJ 2014; 348: 20-21.
70. Behandelrichtlijnen. Den Haag: Nefarma, 2014.
71. NHG en Nefarma oneens over belang innovatie. Nefarma& 2014; 7(7): 8.
72. Ombudsman concerned about change of policy at Medicines Agency as regards clinical trial data transparency [document op het internet]. European Ombudsman. Via: ombudsman.europa.eu/en/press/release.faces/en/54348/html.bookmark.