Wat heeft 2016 ons gebracht?

PublicatieNr. 6 - 29 juni 2017
Jaargang51
RubriekHoofdartikel
Pagina's51-58

Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen

In dit artikel worden per orgaansysteem of tractus de, naar het oordeel van de Redactiecommissie, belangrijkste nieuwe geneesmiddelen en ontwikkelingen in de farmacotherapie van 2016 besproken, voor zover deze nog niet eerder zijn besproken in het Geneesmiddelenbulletin. Ook blijft er aandacht voor de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit (Gebu 2017; 51:51-58).

Inleiding

In dit hoofdartikel worden per tractus de ontwikkelingen rondom de werkzaamheid van geneesmiddelen en de bijwerkingen behorend bij de genoemde tractus besproken. Werkzaamheid wordt het best onderzocht in gerandomiseerd onderzoek. Daarvan worden alleen onderzoeken besproken die zijn opgenomen in één van de openbaar toegankelijke internationale registers, zoals ClinicalTrials.gov, waarin lopend of afgerond klinisch onderzoek is geregistreerd. Van de bijwerkingen worden ook observationele onderzoeken, zoals cohortonderzoek en patiëntcontrole-onderzoek, besproken. Daarnaast wordt gekeken naar opvallende bijwerkingen gemeld bij de registratieautoriteiten in Europa (European Medicines Agency (EMA)), Australië (Therapeutic Goods Administration) en Noord-Amerika (Food en Drug Administration (FDA) en Health Canada).

In 2016 werden bij de EMA 81 nieuwe geneesmiddelen geregistreerd. Van deze nieuwe geneesmiddelen bestaat een deel uit combinatiepreparaten van al langer in de handel zijnde geneesmiddelen, zoals antihypertensiva. Verder zijn van al in de handel zijnde middelen andere doseringen, andere farmaceutische formuleringen of andere indicaties geregistreerd.

Er kan worden vastgesteld dat er in 2016 geen nieuwe geneesmiddelen voor de eerste lijn zijn geregistreerd. Er zijn 26 ‘new chemical entities’ (NCE’s) geregistreerd, dit aantal is vergelijkbaar met de afgelopen vijf jaar. Een NCE is een geneesmiddel waarvan het actieve basismolecuul niet eerder door de registratieautoriteiten is goedgekeurd. Wat betreft de registraties van NCE’s door de EMA valt opnieuw op dat het vooral gaat om geneesmiddelen voor de behandeling van weliswaar ernstige, maar weinig voorkomende maligne aandoeningen en chronische infectieziekten waaronder hepatitis C. De geneesmiddelen bij maligne aandoeningen zullen niet in dit jaaroverzicht worden besproken, omdat zij zeer specialistisch zijn en vaak een beperkte werking hebben bij een beperkte groep patiënten. Medio 2017 waren 21 van de 26 NCE’s in Nederland in de handel gebracht (zie tab. 1). Van deze geneesmiddelen hebben enkele een versnelde registratieprocedure doorlopen. Daarvan zijn dus nog onvoldoende gegevens bekend over de bijwerkingen en de veiligheid. Deze gegevens dienen door de registratiehouder tijdens het gebruik in de praktijk te worden aangevuld. Nieuwe geneesmiddelen zijn daarom onderworpen aan een aanvullende monitoring, waarmee snel nieuwe veiligheidsinformatie kan worden vastgesteld. De ervaring leert dat dit in de praktijk echter regelmatig minder snel gebeurt dan gewenst zou zijn (Gebu 2017; 51: 2-10).

De EMA heeft aangegeven dat op de verpakking van diverse geneesmiddelen een zwarte driehoek moet worden aangebracht waarmee wordt aangeduid dat ze aan genoemde aanvullende monitoring zijn onderworpen. Dit betreft alle na 1 januari 2011 geregistreerde geneesmiddelen met een NCE, ’biologicals’, vaccins en uit plasma gewonnen geneesmiddelen. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij de door de overheid aangewezen bijwerkingencentra. In Nederland is dat Lareb.

Aandachtspunten voor de praktijk
• α-blokkers lijken een goede eerstelijnsbehandeling voor het uitplassen van grote ureterstenen. De NHG werkt aan een aanbeveling voor de praktijk.
• Het gebruik van (fluor)chinolonen is geassocieerd met ernstige bijwerkingen. Het is daarom aan te raden deze niet voor te schrijven bij ongecompliceerde infecties.
• Bij zuurstoftoediening in de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) en de Intensive Care Unit (ICU) blijken hoge arteriële zuurstofspanningen toxischer dan fysiologische. Dit pleit voor handhaven van een fysiologische arteriële zuurstofspanning (70 – 100 mm Hg).
Tabel 1. Door de European Medicines Agency in 2016 geregistreerde geneesmiddelen (van 01-01-2016 tot 31-12-2016) met een ’New Chemical Entity’ die medio 2017 in Nederland in de handel waren.
Tractus of aandoening stofnaam merknaam® geregistreerde indicatie
centraal zenuwstelsel brivaracetam Briviact adjuvante therapie voor de behandeling van partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassen en adolescente patiënten met epilepsie vanaf de leeftijd van 16 jaar.
opicapon Ongentys aanvullende therapie geïndiceerd bij levodopa/DOPA-decarboxylaseremmers (DDCI) bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en einde-dosis motorische fluctuaties die niet gestabiliseerd kunnen worden met die combinaties.
pitolisant Wakix* behandeling van volwassenen met narcolepsie met en zonder kataplexie.
tractus circulatorius selexipag Uptravi langetermijnbehandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij volwassenen (WHO functional class II-III), als combinatiebehandeling of als monotherapie bij patiënten die niet behandeld kunnen worden met de bestaande geneesmiddelen.
bloed albutrepenonacog alfa Idelvion* behandeling en profylaxe van bloeding bij patiënten met hemofilie-B (aangeboren factor IX deficiëntie).
eftrenonacog alfa Alprolix* behandeling en profylaxe van bloeding bij patiënten met hemofilie-B (aangeboren factor IX deficiëntie).
tractus respiratorius reslizumab Cinqaero aanvullende therapie voor gebruik bij volwassen patiënten met ernstige eosinofiele astma die niet afdoende onder controle was ondanks hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden plus een ander geneesmiddel voor onderhoudsbehandeling.
huid ixekizumab Taltz behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.
berkenschorsextract Episalvan behandeling van oppervlakkige wonden bij volwassenen.
infectieziekten elbasvir / grazoprevir Zepatier behandeling van chronische hepatitis C bij volwassenen.
sofosbuvir/
velpatasvir
Epclusa behandeling van chronische hepatitis C bij volwassenen.
hormonen en stofwisseling etelcalcetide Parsabiv behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie bij volwassen patiënten met chronische nierziekten met nierdialyse.
maligne

aandoeningen

daratumumab Darzalex* behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond.
elotuzumab Empliciti in combinatie met lenalidomide en dexamethason voor de behandeling van
multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
ixazomib Ninlaro* in combinatie met lenalidomide en dexamethason voor de behandeling van
multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
necitumumab Portrazza in combinatie met chemotherapie met gemcitabine en cisplatine geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch niet-kleincellig longcarcinoom subtype plaveiselcelcarcinoom met expressie van epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) die niet eerder chemotherapie voor deze aandoening hebben ontvangen.
olaratumab Lartruvo* in combinatie met doxorubicine voor de behandeling van volwassen patiënten met weke delen sarcomen die niet in aanmerking komen voor chirurgie of radiotherapie en die nog niet eerder met doxorubicine werden behandeld.
osimertinib Tagrisso behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met een activerende epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) -mutatie T790M.
  palbociclib Ibrance behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd hormoonpositief, humane epidermale groeifactor (HER)2-negatief mammacarcinoom in combinatie met een aromataseremmer, of in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder een hormoonbehandeling hebben gehad.
trifluridine/tipiracil Lonsurf behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) die eerder zijn behandeld met of niet in aanmerking komen voor bestaande therapieën, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-‘Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF)-middelen en behandeling met anti-epidermale-groeifactorreceptor (EGFR)-middelen.
venetoclax Venclyxto* behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), bij aanwezigheid van 17p-depletie of TP53-mutatie, bij falen van of ongeschiktheid voor een B-celreceptorremmer of bij falen van zowel chemo-immunotherapie als een B-celreceptorremmer.

* Weesgeneesmiddel (middel bestemd voor zeldzame ziekte).

Het centrale zenuwstelsel

Bijwerkingen. Het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) kan bij kinderen en adolescenten gepaard gaan met suïcidaliteit en suïcide (Gebu 2015; 49: 64-70). In de literatuur zijn ook aanwijzingen dat deze middelen agressiviteit (moorden en aanslagen) en acathisie (bewegingsdrang) kunnen veroorzaken. Onafhankelijke onderzoekers wilden weten welke van deze ernstige bijwerkingen bij de SSRI’s, duloxetine en venlafaxine voorkomen. Zij verrichten daartoe een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken. Ook bekeken zij de ‘clinical study reports’ (CSR’s, gegevens die een fabrikant van een nieuw geneesmiddel aan de registratieautoriteit heeft overlegd om een handelsvergunning voor dat middel te krijgen) die informatie bevatten over deze bijwerkingen bij individuele patiënten, en de informatie over bijwerkingen van de website van Eli Lilly.1 De resultaten werden geanalyseerd met een ‘fixed-effects’-model. Dit model gaat ervan uit dat alle onderzoeken in de meta-analyse in werkelijkheid hetzelfde effect schatten en dat de verschillen in effect tussen onderzoeken alleen op het toeval berusten (Gebu 2012; 46: 85-92). In totaal werden 70 onderzoeken ingesloten met 18.526 patiënten (kinderen, adolescenten en volwassenen). Slechts van 32 onderzoeken hadden de onderzoekers gegevens over individuele patiënten. De onderzochte antidepressiva waren duloxetine, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine. De rapportage van de bijwerkingen in de onderzoeken toonde beperkingen wat betreft volledigheid en een gebrek aan overeenstemming tussen de CSR’s en de gepubliceerde artikelen. De resultaten voor alle patiënten samen toonden geen statistisch significante verschillen in mortaliteit, suïcidaliteit en acathisie  tussen gebruikers van antidepressiva en placebo. Wel vertoonden gebruikers van antidepressiva meer agressief gedrag (odds ratio OR 1,93 [95%BI=1,26-2,95]). Voor volwassenen werd voor geen enkele van deze bijwerkingen een statistisch significant verschil gezien tussen antidepressiva en placebo. Voor kinderen en adolescenten waren de uitkomsten statistisch significant wat betreft suïcidaliteit (OR 2,39 [1,31-4,33]) en agressiviteit (OR 2,79 [1,62-4,81]), maar niet voor acathisie. Het viel op dat in de CSR’s van Eli Lilly alle sterfgevallen waren vermeld, maar geen gevallen van suïcidale gedachten. De informatie over de andere genoemde bijwerkingen was niet compleet. De onderzoekers concluderen dat bij volwassenen geen significante toename werd gezien wat betreft agressief gedrag, acathisie, mortaliteit en suïcidaliteit. Bij kinderen en adolescenten was het risico op suïcidaliteit en agressief gedrag verdubbeld.1

De Canadese registratieautoriteit ‘Health Canada’ heeft in haar bestanden 80 meldingen gevonden van het slaapapneusyndroom bij het gebruik van atypische antipsychotica, ofschoon andere oorzaken van het syndroom niet konden worden uitgesloten.2 In de literatuur werden 490 meldingen van het slaapapneusyndroom bij het gebruik van atypische antipsychotica gevonden, en werd geconcludeerd dat er een associatie tussen beide is.2

De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft bekend gemaakt dat het 184 gevallen van impulscontrolestoornissen bij het gebruik van het atypische antipsychoticum aripiprazol heeft ontvangen.3 Gokstoornis werd het vaakst gemeld (164 pat.) en verder betrof het stoornissen van het eten, winkelen en seksueel gedrag. In de meeste gevallen hadden de patiënten geen voorgeschiedenis met deze klachten en de stoornissen verdwenen na het staken van de medicatie.3

Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire wijst nog eens op de mogelijke associatie tussen het gebruik van benzodiazepinen door ouderen en dementie.4 Deze associatie is in diverse farmaco-epidemiologische onderzoeken aannemelijk gemaakt, zoals patiëntcontrole-onderzoeken en cohortonderzoeken. Een causaal verband kan met deze observationele onderzoeken echter niet met zekerheid worden gelegd. Gezien de bijwerkingen die op korte termijn kunnen ontstaan, zoals verwarring en cognitieve stoornissen, is een associatie wel aannemelijk. Deze middelen kunnen echter ook worden voorgeschreven voor angst, dat ook als één van de beginsymptomen van dementie kan worden beschouwd. De bekende bijwerkingen van benzodiazepinen en de verwante middelen zolpidem en zopiclon vormen al voldoende reden om deze niet voor te schrijven.4

Tractus circulatorius

Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd onderzoek is de werkzaamheid van de ACE-remmer enalapril (in twee doseringen: 5 of 10 mg 2 dd) vergeleken met de renineremmer aliskiren (op superioriteit en, indien dit niet aantoonbaar was, vervolgens op non-inferioriteit) en met de combinatie van beide middelen (op superioriteit) bij 7.016 patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie.5 De primaire samengestelde uitkomstmaat was overlijden door cardiovasculaire oorzaken of ziekenhuisopname voor hartfalen. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een relatief risico lager dan 1,104, waarbij vooraf werd berekend dat de p-waarde 0,0123 of minder zou moeten bedragen. Na een mediane vervolgperiode van 36,6 maanden kwam de primaire uitkomstmaat voor bij 770 patiënten (32,9%) in de combinatiegroep en bij 808 patiënten (34,6%) in de enalaprilgroep, een statistisch niet-significant verschil. In de aliskirengroep kwam de primaire uitkomstmaat voor bij 791 patiënten (33,8%), waarbij superioriteit niet kon worden aangetoond. Ook non-inferioriteit ten opzichte van enalapril kon niet worden aangetoond omdat de p-waarde hoger was dan 0,0123. In de combinatiegroep kwamen significant vaker hypotensieve symptomen voor dan in de enalaprilgroep (13,8 vs. 11,0%), alsmede hogere serumcreatinineconcentraties (4,1 vs. 2,7%) en hogere serumkaliumconcentraties (17,1 vs. 12,5%). In dit door de fabrikant van aliskiren gesponsorde onderzoek concluderen de onderzoekers dat de toevoeging van aliskiren aan enalapril bij patiënten met hartfalen leidt tot meer bijwerkingen zonder een toegenomen werkzaamheid.5 Aliskiren is geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen maar daarvoor ziet het Geneesmiddelenbulletin geen plaats (Gebu 2012; 46: 23). Dit geldt eveneens voor dubbele blokkering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) voor de behandeling van resistente vormen van hartfalen, hypertensie, diabetische nefropathie en proteïnurie (Gebu 2013; 47: 48).
Bijwerkingen. Over de cardiovasculaire bijwerkingen van methylfenidaat zijn twee nieuwe onderzoeken gepubliceerd.6 7 In het eerste onderzoek wilden de onderzoekers weten of het gebruik van methylfenidaat door kinderen en adolescenten met een label van ‘aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit’ (ADHD) is geassocieerd met cardiovasculaire incidenten.6 Daartoe analyseerden zij gegevens van een Zuid-Koreaanse zorgverzekeraar in de periode 2008 tot 2011 van personen van 17 jaar en jonger die voor het eerst een recept voor methylfenidaat hadden gekregen en een nieuwe cardiovasculaire diagnose (aritmie, hypertensie, myocardinfarct, ischemisch CVA of hartfalen, volgens ICD-10). Er werd onderzocht hoe lang deze patiënten al methylfenidaat gebruikten vóór de cardiovasculaire diagnose werd gesteld. In totaal werden 1124 patiënten onderzocht. In alle onderzochte perioden dat het middel was gebruikt bleek een verhoogd risico op aritmie (RR 1,61 [1,48-1,74]). Het risico was het hoogst bij kinderen met aangeboren hartafwijkingen. Over de totale onderzoeksperiode was er geen verhoogd risico op myocardinfarct, het risico was echter wel hoger in de dagen acht tot 56 nadat met de behandeling was begonnen. Bij de andere cardiovasculaire incidenten was het risico niet verhoogd. De onderzoekers stellen dat het risico op aritmie en myocardinfarct is verhoogd in de beginperiode van het gebruik van methylfenidaat. Hoewel het absolute risico waarschijnlijk laag is, moet de balans van werkzaamheid en bijwerkingen vooral bij kinderen met lichte vormen van ADHD zorgvuldig worden overwogen.6

Het tweede onderzoek betrof een analyse van het gegevensbestand VigiBase, het bijwerkingengegevensbestand van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat door het Uppsala Monitoring Centre wordt onderhouden. In een ingezonden brief wordt verslag gedaan van multipele ventriculaire extrasystolen bij een 45-jarige man die was begonnen met methylfenidaat.7 Zeven maanden na het staken van het gebruik van methylfenidaat toonde het elektrocardiogram geen extrasystolen meer. De auteurs van de ingezonden brief zagen hierin een aanleiding om het gegevensbestand VigiBase te onderzoeken op deze bijwerking. In de periode 1978 tot 2016 waren in VigiBase 18.329 meldingen van bijwerkingen van methylfenidaat geregistreerd. 27 betroffen ventriculaire extrasystolen, waarvan 22 bij kinderen en adolescenten voorkwamen en vijf bij volwassenen. Methylfenidaat werkt als een β-adrenoceptoragonist op hartspierweefsel waardoor het de hartfrequentie verhoogt of aritmieën induceert, of beide, en dit neemt toe met de leeftijd. Hoewel het een zeldzame bijwerking betreft is het aan te raden er rekening mee te houden gezien het wijdverspreide gebruik van methylfenidaat. Methylfenidaat is niet geregistreerd voor toepassing bij ADHD bij volwassenen (Gebu 2016; 50: 53-54) en zou vanwege de bijwerkingen niet moeten worden voorgeschreven aan deze doelgroep.7

Een meta-analyse van circa 600 gerandomiseerde onderzoeken toonde dat COX-2-remmers en hoog-gedoseerde klassieke NSAID’s, zoals diclofenac, ibuprofen en naproxen, het risico op ziekenhuisopname door hartfalen 1,9 tot 2,5 maal verhogen in vergelijking met placebo.8 Het is niet bekend of dit verhoogde risico voor alle afzonderlijke middelen geldt. Europese onderzoekers onderzochten dit risico in een patiëntcontrole-onderzoek dat was gebaseerd op de algemene populatie in geautomatiseerde gegevensbestanden in Duitsland, Italië, Nederland en het Verenigd Koninkrijk.9 Aan 92.163 personen van 18 jaar en ouder die in de periode 2000 tot 2010 waren begonnen met een NSAID en die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege hartfalen, werden 8.246.403 controlepersonen gekoppeld. In totaal werd het risico van 27 NSAID’s onderzocht (waarvan vier  COX-2-remmers). Ook de dosis-effectrelaties werden onderzocht. De resultaten toonden dat het huidige gebruik (gedefinieerd als gebruik in de afgelopen 14 dgn.) van een NSAID in vergelijking met gebruik in het verleden (> een half jaar geleden), was geassocieerd met een verhoogd risico van ziekenhuisopname wegens hartfalen (OR 1,19 [1,17-1,22]). Het risico was statistisch significant verhoogd voor zeven klassieke NSAID’s (diclofenac, ibuprofen, indometacine, ketorolac (in Nederland alleen als oogdruppel geregistreerd), naproxen, nimesulfide en piroxicam) en twee COX-2-remmers (etoricoxib en rofecoxib). Het risico was het hoogst voor ketorolac (OR 1,83[1,66-2,02]). Bij doseringen twee maal de ‘Defined Daily Dose’ (DDD) verdubbelde het risico van de meeste genoemde NSAID’s. De onderzoekers stellen vast dat het risico op ziekenhuisopname bij het huidige gebruik van NSAID’s afhankelijk is van het middel en dat het effect dosisafhankelijk is.9

De Amerikaanse registratieautoriteit FDA heeft gewaarschuwd dat het gebruik van loperamide in doseringen die hoger zijn dan de aanbevolen doseringen ernstige hartproblemen kan geven die zelfs dodelijk kunnen zijn.10 Loperamide is geregistreerd voor de behandeling van diarree, waaronder reizigersdiarree. Het middel is vrij verkrijgbaar en daarbij geldt een maximumdosering van 8 mg per dag. Bij voorschrift door een arts geldt een maximumdosering van 16 mg per dag. De hartproblemen betreffen met name hartritmestoornissen, zoals QT-intervalverlenging, ’torsade de pointes’, syncope en hartstilstand. Een groot deel van de patiënten uit de meldingen gebruikten loperamide om opioïde-onthoudingsverschijnselen te bestrijden of om een eufoor gevoel te krijgen. Dit is geen geregistreerde toepassing van loperamide.10

De Canadese registratieautoriteit Health Canada heeft de productinformatie van het antihistaminicum hydroxyzine uitgebreid met nieuwe informatie over de duur van het gebruik en de maximumdosering vanwege het risico op QT-intervalverlenging en ’torsade de pointes’.11 De maximumdosering bedraagt 100 mg per dag voor volwassenen en 2 mg/kg per dag voor kinderen. Wereldwijd waren 61 meldingen van deze bijwerkingen beschreven, maar bij de meeste patiënten was sprake van extra risicofactoren op hartritmestoornissen, zoals elektrolytstoornissen of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het risico op QT-intervalverlenging verhogen.11 In Nederland gebruikten in 2015 ruim 25.000 personen dit middel.12 In het medicatiebewakingsbestand van de Koninklijke Nederlandsche Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) is bij hydroxyzine de contra-indicatie aangeboren lang-QT-intervalsyndroom opgenomen.13

Health Canada heeft fabrikanten gevraagd de productinformatie van het jichtmiddel febuxostat uit te breiden met het mogelijk verhoogde risico op hartfalen bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen en/of risicofactoren daarop.14 In VigiBase waren tot maart 2015 32 meldingen van hartfalen gedaan die mogelijk gerelateerd waren aan febuxostat.

Tractus respiratorius

Bijwerkingen. De Canadese registratieautoriteit Health Canada heeft geadviseerd de productinformatie van het anti-epilepticum gabapentine uit te breiden met een waarschuwing over het risico op ernstige ademhalingsproblemen.15 Health Canada vond in de literatuur in meldingen die bij de fabrikant waren gedaan een totaal van ruim 20 meldingen van ademhalingsproblemen, waaronder ademhalingsdepressie, bij het gebruik van gabapentine. Een positieve dechallenge en een positieve rechallenge ondersteunden de hypothese.15

Tractus uropoeticus

Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse zijn de werkzaamheid en bijwerkingen van α-blokkers onderzocht bij de behandeling van ureterstenen.16 De primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten dat hun stenen uitplast. 55 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 5.990 patiënten werden ingesloten. In deze onderzoeken werd het effect van een α-blokker vergeleken met een placebo of een andere controlebehandeling. De resultaten toonden dat patiënten die een α-blokker gebruikten meer kans hadden om hun stenen uit te plassen (RR 1,49 [1,39-1,61]). Op grond van een geprotocolleerde subgroepanalyse leek er geen effect van α-blokkers te bestaan bij kleine ureterstenen (RR 1,19 [1,00-1,48]), maar wel bij grotere stenen (RR 1,57 [1,17-2,27]). Het effect van de α-blokkers was onafhankelijk van de locatie van de steen. Patiënten met een α-blokker plasten de stenen gemiddeld 3,8 dagen eerder uit dan de controlegroep. Ook hadden zij minder pijn, een lager risico op een ziekenhuisopname en een operatieve ingreep. Het risico op bijwerkingen zou niet verschillen tussen beide groepen.16 In een commentaar wordt aangegeven dat de kwaliteit van een groot deel van de ingesloten onderzoeken laag was. Als de onderzoeken met een laag of gemiddeld risico op bias werden geanalyseerd, waren de resultaten minder uitgesproken.17 De NHG werkt naar aanleiding van dit onderzoek samen met een internationale werkgroep aan het formuleren van een aanbeveling over het gebruik van tamsulosine bij urinesteenlijden bij eerstelijnspatiënten.18
Bijwerkingen. Protonpompremmers worden in verband gebracht met diverse ernstige bijwerkingen, waaronder interstitiële nefritis en acute nierbeschadiging. Onderzoekers wilden weten of het gebruik van protonpompremmers ook is geassocieerd met chronische nierziekten en onderzochten deze associatie in een op de algemene populatie gebaseerd cohort.19 Uit een geautomatiseerd Amerikaans gegevensbestand werden vanaf 1996 tot 2011 patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van tenminste 60 ml/min/1,73m2 geïdentificeerd. Het cohort omvatte in totaal 10.482 patiënten. Het risico op een chronische nierziekte (eGFR < 60 ml/min/1,73m2) werd geanalyseerd op basis van al dan niet blootstelling aan een protonpompremmer. Ook werden patiënten die een protonpompremmer gebruikten vergeleken met controlepatiënten die H2-receptorantagonisten gebruikten. Patiënten die een protonpompremmer gebruikten hadden in vergelijking met de controlepatiënten zonder maagzuurremmer een verhoogd risico op chronische nierziekten (RR 1,45 [1,11-1,90]). In analysen waarin was gecorrigeerd voor demografische, socio-economische en klinische variabelen was het RR 1,50 (1,14-1,96). In vergelijking met het gebruik van H2-antagonisten was het risico nog steeds verhoogd (RR 1,39 [1,01-1,191]). Als gebruikers van een protonpompremmer werden vergeleken met een op onder meer leeftijd en geslacht vergelijkbare groep patiënten zonder maagzuurremmer, was het risico nog hoger (RR 1,76 [1,13-2,74]). Ook werd een dosis-effectrelatie aannemelijk gemaakt. De onderzoekers concluderen dat het gebruik van protonpompremmers is geassocieerd met een verhoogd risico op een chronische nierziekte.19 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt aangegeven dat het werkingsmechanisme van deze bijwerking mogelijk verloopt door het induceren van hypomagnesiëmie en/of acute nierbeschadiging.20 De auteurs geven in overweging om bij het chronische gebruik van protonpompremmers serumcreatinine- en serummagnesiumconcentraties te bepalen. Vanwege het scala aan min of meer ernstige bijwerkingen bevelen zij tevens aan dat artsen de voor- en nadelen van chronisch gebruik van protonpompremmers dienen te bespreken met hun patiënten. Ook zouden zij alternatieven aan moeten bieden, zoals een H2-antagonist of een leefstijlverandering.20

De Amerikaanse registratieautoriteit FDA heeft de productinformatie van het orale bloedglucoseverlagende middel pioglitazon en combinatiepreparaten met pioglitazon bijgewerkt op het onderwerp blaaskanker.21 In 2010 en 2011 had de FDA al een waarschuwing doen uitgaan over het mogelijke risico op blaaskanker op basis van de interimresultaten van een observationeel onderzoek met een duur van tien jaar. Nu concludeert de FDA op basis van vier onderzoeken met weliswaar tegenstrijdige uitkomsten dat het gebruik van pioglitazon kan zijn geassocieerd met een verhoogd risico op blaaskanker.21 Pioglitazon heeft een beperkte plaats in de behandeling door een groot aantal ernstige bijwerkingen (Gebu 2014; 48: 10-14). Het is een geneesmiddel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden.

Huid

Bijwerkingen. In een op de algemene Zweedse populatie gebaseerd cohort is bij patiënten met reumatoïde artritis de associatie onderzocht tussen het gebruik van tumornecrosefactor (TNF)-α-antagonisten en carcinomen van de huid (basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom).22 Er werden twee cohorten van patiënten met reumatoïde artritis gevormd: het eerste cohort had nooit ’biologicals’ gebruikt en het tweede was daarmee begonnen in de periode 1998 tot 2012. Het relatieve risico op basaalcelcarcinoom was 1,22 (1,07-1,41) in de groep die nooit biologicals had gebruikt vergeleken met de algemene populatie. Het risico was niet-significant verhoogd in de vergelijking van de groep met TNF-α-antagonisten behandelde patiënten met de nooit behandelde groep. Het relatieve risico op plaveiselcelcarcinoom was 1,88 (1,74-2,03) in de groep die nooit biologicals had gebruikt vergeleken met de algemene populatie en het relatieve risico was 1,30 (1,10-1,55) in de vergelijking van de groep behandelde patiënten met de nooit behandelde groep. Op basis van de laatste uitkomst was het Number Needed to Harm (NNH) 1.600. De onderzoekers concluderen dat het risico op basaalcelcarcinoom licht tot matig is verhoogd bij patiënten met reumatoïde artritis die nooit biologicals hebben gebruikt en dat deze middelen het risico niet extra doen toenemen. Bij plaveiselcelcarcinoom is het risico bijna verdubbeld bij patiënten die nooit biologicals hebben gebruikt. Het risico neemt extra toe met circa 30% bij het gebruik van biologicals. De onderzoekers stellen dat het grootste deel van het verhoogde risico op huidcarcinomen bij patiënten met reumatoïde artritis die met biologicals worden behandeld te wijten is aan andere factoren dan de medicamenteuze behandeling.22

De Canadese registratieautoriteit ‘Health Canada’ heeft bekend gemaakt dat de productinformatie van het jichtmiddel febuxostat is uitgebreid met vermelding van het risico op ’Drugreaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms’ (DRESS).23 In totaal heeft Health Canada 17 meldingen opgespoord en spreekt van een mogelijke associatie.

Ogen

Bijwerkingen. De Canadese registratieautoriteit ‘Health Canada’ heeft op basis van een onderzoek met 163 meldingen geconcludeerd dat er een associatie is tussen het gebruik van antidepressiva (tricyclische antidepressiva en serotonineheropnameremmers) en geslotenkamerhoekglaucoom.24 Ook waren er 2.226 meldingen van pupildilatatie, een bekende risicofactor voor deze aandoening.

Galenusprijs 2016.
De prijs voor het meest innovatieve geneesmiddel in Nederland in 2016, de Galenusprijs, is toegekend aan Holoclar®, een middel bij verworven limbale stamceldeficiëntie na verbranding van het oog, dat wordt verkregen uit autologe hoornvliescellen.25 De jury bewondert de publiek-private samenwerking die aan de ontwikkeling ten grondslag ligt, en het feit dat dit product bij uitstek ’personalized medicine’ betreft (het middel wordt gekweekt uit cellen van de patiënt zelf). Het juryrapport concludeerde: ’Voor de patiënt met corneabeschadiging is het een fantastische ontwikkeling.’
Naar verwachting zullen elk jaar ongeveer duizend Europeanen profijt hebben van deze behandeling. Limbale stamceldeficiëntie is een oogziekte die ontstaat door verbranding van delen van het oog waarbij de cellen die het hoornvlies vernieuwen vernietigd worden. Dit kan zowel een verbranding zijn door vuur als door chemische middelen. Patiënten met deze aandoening zijn blind maar krijgen na behandeling een groot deel van hun zicht terug.25

Middelen bij infectieziekten

Ontwikkelingen. De Amerikaanse registratieautoriteit FDA heeft de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van (fluor)chinolonen opnieuw beoordeeld en vastgesteld dat het gebruik is geassocieerd met ernstige bijwerkingen, zoals peesontsteking en peesruptuur, hallucinaties, delirium, psychose en convulsies.26 Bij acute sinusitis, acute bronchitis en ongecompliceerde urineweginfecties wegen deze bijwerkingen zwaarder dan het voordeel van deze middelen. De FDA adviseert deze middelen niet voor deze indicaties voor te schrijven en ze te reserveren voor patiënten voor wie geen alternatieve behandeling voorhanden is.26
Bijwerkingen. De Amerikaanse registratieautoriteit FDA heeft verzocht de productinformatie van directwerkende antivirale middelen voor de behandeling van chronische hepatitis C, zoals daclatasvir en sofosbuvir, uit te breiden met de waarschuwing dat ze het hepatitis B-virus kunnen reactiveren.27 In de periode november 2013 tot juli 2016 had de FDA 24 meldingen van activatie van het hepatitis B-virus ontvangen of in de literatuur gevonden. Twee patiënten overleden en bij één was een levertransplantatie noodzakelijk. In de onderzoeken die voor de registratie waren aangeboden aan de FDA werd deze bijwerking niet gerapporteerd omdat patiënten met een infectie van het hepatitis B-virus waren uitgesloten van deelname. De FDA adviseert om alle patiënten die voor behandeling met directwerkende antivirale middelen tegen hepatitis C in aanmerking komen eerst te screenen op een huidige of eerdere infectie met hepatitis B.27

Hormonen en stofwisseling

Ontwikkelingen. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse hebben onderzoekers de werkzaamheid en bijwerkingen vergeleken van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en combinaties van die middelen met metformine.28 Alleen onderzoeken waarin de middelen direct met elkaar werden vergeleken werden geanalyseerd en hiervan werden 179 gerandomiseerde onderzoeken en 25 observationele onderzoeken gevonden. Op basis van twee gerandomiseerde en drie observationele onderzoeken, waarin primair de werkzaamheid werd onderzocht, wordt vastgesteld dat er matig-sterk bewijs is dat metformine op langere termijn (≥ 2 jr.) de cardiovasculaire sterfte meer verlaagt dan sulfonylureumderivaten. Het relatieve risico in de gerandomiseerde onderzoeken varieerde van 0,6 tot 0,7, in de observationele onderzoeken van 0,6 tot 0,9. Wat betreft overlijden ongeacht de oorzaak en cardiovasculaire morbiditeit kon een vergelijkbare conclusie worden getrokken, maar de sterkte van het wetenschappelijke bewijs was laag. Dipeptidylpeptidase-4-remmers gaven een lager effect dan de andere middelen. Hypoglykemie kwam vaker voor bij de sulfonylureumderivaten. De onderzoekers concluderen dat metformine het eerstekeuzemiddel is bij de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2.28 Deze conclusie bevestigt het in Nederland en internationaal gevoerde beleid waarbij metformine als eerstekeuzemiddel bij diabetes mellitus type II wordt beschouwd.

Tractus locomotorius, analgetica, antireumatica en jichtmiddelen

Ontwikkelingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is onderzocht of de analgetische werkzaamheid van prednisolon (oraal, 1 dd 30 mg ged. 5 dg.) gelijkwaardig is aan die van indometacine (3 dd 50 mg ged. 2 dg. en 3 dd 25 mg ged. 3 dg.) bij 416 volwassen patiënten met acute jicht die zich op een spoedeisendehulppost meldden.29 Klinisch relevante analgetische werkzaamheid was gedefinieerd als een verandering van meer dan 13 mm (in rust en bij beweging) op een visuele analoge schaal van 100 mm, gemeten twee uur na presentatie op de hulppost en van dag één tot 14. De resultaten toonden dat tijdens de periode op de spoedeisendehulppost de afname van de pijnscore in de prednisolon- en indometacinegroepen gelijk en tevens klinisch relevant waren (resp. 10 mm in rust en 20 mm bij bewegen), evenals tijdens dag één tot 14 (resp. 25 mm in rust en 45 mm bij bewegen). Het onderzoek had voldoende statistische zeggingskracht om verschillen in bijwerkingen te analyseren. Tijdens het onderzoek ontstonden geen ernstige bijwerkingen. Tijdens de aanwezigheid op de spoedeisendehulppost hadden patiënten die indometacine gebruikten significant meer lichte bijwerkingen, zoals duizeligheid, slaperigheid en misselijkheid, dan patiënten die prednisolon gebruikten (19 vs. 6%). Gedurende dag één tot 14 had 37% van de patiënten in beide groepen last van dezelfde lichte bijwerkingen. De onderzoekers concluderen dat prednisolon een veilig en werkzaam eerstekeuzemiddel is voor de behandeling van acute jicht.29 Dit onderzoek bevestigt de reeds eerder in Gebu 2010; 44: 109-115 getrokken conclusie dat zowel NSAID’s als corticosteroïden geneesmiddelen van eerstekeuze zijn bij de aanvalsbehandeling van jicht. Is een van beide middelen gecontra-indiceerd dan is de andere een goed en gelijkwaardig alternatief.

Consumentenproducten

Bijwerkingen. Kruidengeneesmiddelen ofwel fytotherapeutica worden wereldwijd in toenemende mate gebruikt en met name in de Westerse landen. Ze worden als ‘natuurlijk en veilig’ gezien, maar ze kunnen echter ernstige bijwerkingen geven, waaronder ernstige allergie-achtige bijwerkingen. Onderzoekers gingen in VigiBase, het internationale bijwerkingengegevensbestand van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in de periode 1969 tot 2014 alle gemelde bijwerkingen na van kruidengeneesmiddelen.30 Daarna werden meldingen die betrekking hadden dan wel wezen op een acute allergische reactie geselecteerd. Vervolgens werden daaruit meldingen geselecteerd die waren geclassificeerd als vermoedelijk en waarvan een causaliteitsbeoordeling beschikbaar was en die een latentietijd hadden die kleiner of gelijk was aan één dag. In totaal werden 757 meldingen gevonden. Het vaakst kwamen combinatiepreparaten voor (36%) en wat betreft toedieningswijze was oraal gebruik het frequentst (63%). Urticaria en huiduitslag kwamen het vaakst voor (49,2%). 9,5 % van de meldingen ging over anafylactische reacties. Phleum pratense ofwel timotheegras gaf in vergelijking met andere middelen vaak mondoedeem en anafylactische reacties.30 In Gebu 2012; 46: 37-41 werd, in het kader van optreden van mogelijke interacties, gewezen op het feit dat het gebruik van kruidengeneesmiddelen buiten het zicht van artsen en apothekers plaats kan vinden. Ook in verband met de bijwerkingen is het van belang dat zij hiernaar vragen, zeker in het geval van verder niet te verklaren klachten.

Diversen

Ontwikkelingen. Zuurstof is sinds 2006 als geneesmiddel geregistreerd, maar het wordt al langer in acute of levensbedreigende situaties toegepast. Er is slechts weinig gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en bijwerkingen van medicinale zuurstof in dergelijke situaties (Gebu 2015; 49: 39-45). In een niet-geblindeerd onderzoek werden alle patiënten die opgenomen werden op een intensive-careafdeling met een verwachte opnameduur van tenminste 72 uur, gerandomiseerd naar een behandeling met een van twee zuurstoftoedieningswijzen.31 De eerste was een gebruikelijke zuurstoftoediening, waarbij de arteriële zuurstofspanning kan oplopen tot 150 mm Hg, de tweede was een conservatieve zuurstoftoediening, waarbij de arteriële zuurstofspanning tussen 70 en 100 mm Hg wordt gehandhaafd. De primaire uitkomstmaat was de mortaliteit op de intensive-careafdeling. Patiënten die op de gebruikelijke manier werden behandeld hadden een statistisch significant hogere arteriële zuurstofspanning dan de conservatief behandelde patiënten (resp. 102 en 87 mm Hg). De mortaliteit bedroeg 20,2% in de op de gebruikelijke manier behandelde groep en 11,6% in de conservatief behandelde groep. In deze laatste groep kwamen ook significant minder gevallen van shock, leverfalen en bacteriemie voor. Het onderzoek werd voortijdig beëindigd nadat 480 van de beoogde 660 patiënten waren ingesloten, vanwege problemen met het werven van voldoende patiënten.31 In een begeleidend redactioneel commentaar wordt aangegeven dat de resultaten van dit onderzoek moeten worden bevestigd in een ander onderzoek, maar dat er geen bezwaren zijn tegen het handhaven van een fysiologische arteriële zuurstofspanning en het vermijden van mogelijk gevaarlijk hoge waarden bij patiënten die zijn opgenomen op een intensive-careafdeling.32

In Gebu 2015; 49: 39-45 is aangegeven dat niet bekend is of zuurstoftoediening aan patiënten met een COPD-exacerbatie een toegevoegde waarde heeft. In een gerandomiseerd onderzoek is het effect van zuurstoftoediening vergeleken met geen zuurstoftoediening bij patiënten met een stabiele COPD en een de-saturatie (SpO2 89-93%, bij de 6-minutenlooptest of ≥89% in rust of bij inspanning).33 Het primaire samengestelde eindpunt was de tijd tot overlijden, de eerste ziekenhuisopname, COPD-exacerbatie of aan COPD-gerelateerde ziekenhuisopname. Patiënten werden gedurende één tot zes jaar gevolgd. Zuurstof werd toegediend via een draagbaar systeem met een snelheid van twee liter per minuut. Er waren geen significante verschillen tussen beide onderzoeksgroepen in het primaire eindpunt en ook niet op de afzonderlijke onderdelen van het primaire eindpunt. De insluitcriteria en de onderdelen van het primaire eindpunt moesten na zeven maanden worden verruimd omdat te weinig patiënten konden worden ingesloten.33

Voortgezette discussie over de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en de registratieautoriteit

Openbaarheid van onderzoek. ’Clinical study reports’ (CSR’s) bevatten alle gegevens die een fabrikant van een nieuw geneesmiddel aan de registratieautoriteit heeft overlegd om een handelsvergunning voor dat middel te krijgen. De European Medicines Agency (EMA), de Europese registratieautoriteit, streeft al vele jaren naar transparantie. De EMA heeft haar in 2010 toegezegde belofte, namelijk dat toegang tot gegevens die zijn ingediend voor het verkrijgen van een handelsvergunning slechts in beperkte mate zou worden geweigerd, gestand gedaan. In 2016 zijn derhalve diverse CSR’s voor het publiek toegankelijk gemaakt.34 Onafhankelijke onderzoekers, zoals die van de Cochrane Collaboration, konden hierdoor bijvoorbeeld de gegevens over oseltamivir analyseren en tot geheel andere conclusies komen dan de fabrikant (Gebu 2015; 49: 2-10).35 Deze analysen droegen bij aan het stimuleren van het debat over oseltamivir.

Deze positieve ontwikkeling wordt echter in gevaar gebracht door een juridische procedure die een fabrikant heeft aangespannen tegen de EMA.36 PTC Therapeutics heeft in 2014 op basis van een fase II-onderzoek van ataluren, een middel voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne, van de EMA een voorlopige handelsvergunning gekregen. Een andere, onbekende fabrikant vroeg enkele maanden daarna het CSR op, waarop de EMA aanbood diverse onderdelen van het CSR te redigeren omdat het vertrouwelijke informatie zou kunnen bevatten. PTC Therapeutics was echter van mening dat het hele CSR vertrouwelijk was en stapte naar het gerechtshof van de EU. Dat hof sommeerde de EMA het CSR voorlopig niet te publiceren totdat een definitieve beslissing was genomen.36 Het algemene belang is hiermee ondergeschikt gemaakt aan het financiële belang van de farmaceutische industrie.
Veiligheidsproblemen bij registratieonderzoek. Remmers van ’fatty acid amide hydrolase’, een enzym dat een bepaalde klasse van bioactieve lipiden afbreekt, verhogen de concentratie van endogene analogen van cannabinoïden ofwel endocannabinoïden. In proefdieronderzoek zijn analgetische en anti-inflammatoire effecten van deze endocannabinoïden gevonden. In een fase I-onderzoek (Gebu 2006; 40: 111-121) is in Frankrijk de veiligheid van één van deze remmers, BIA 10-2474, onderzocht bij 84 gezonde vrijwilligers.37 Er werden groepen van acht vrijwilligers gevormd en bij hen werd de dosering van het middel geleidelijk verhoogd. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. In de laatste groep vrijwilligers, met een ander doseringsschema, ontstond bij vijf personen een acuut neurologisch ziektebeeld bestaande uit hoofdpijn, geheugenstoornissen, een veranderd bewustzijn en een cerebellair syndroom. Eén patiënt was hersendood, twee anderen herstelden en twee herstelden niet volledig met blijvende geheugenstoornis en een cerebellair syndroom.37

In ingezonden brieven en commentaren werd ingegaan op de problemen die in dit onderzoek zijn ontstaan.38-40 In één brief werd aangegeven dat er slechts weinig gegevens publiek beschikbaar zijn vanwege lopende juridische procedures, hetgeen begrijpelijk is.38 De auteurs van deze brief stellen echter dat justitie zich daarmee onbedoeld gaat bemoeien met de wetenschap. Om te achterhalen wat het mechanisme van de ernstige bijwerkingen is geweest, zijn alle farmacokinetische en farmacodynamische gegevens uit het onderzoek nodig. Met name is een nadere analyse van niet-ernstige bijwerkingen nodig om te bepalen hoe bij andere middelen uit deze groep dosisverhogingen moeten worden uitgevoerd. De auteurs sluiten af met een verzoek aan het Franse ministerie van justitie om een beperkt aantal deskundigen volledige toegang te geven tot de gegevens om zodoende de oorzaak vast te kunnen stellen.38 In een volgend commentaar wordt aangegeven dat er sinds het Mediator-schandaal, waarbij het off-labelvoorschrijven van deze eetlustremmer aan naar schatting 1.500 tot 2.100 patiënten het leven heeft gekost, van overheidswege onvoldoende maatregelen zijn genomen om nieuwe schandalen in Frankrijk te voorkomen.39 Met name de samenwerking tussen artsen en de farmaceutische industrie en de daarmee gepaard gaande belangenverstrengelingen wordt als een probleem gezien.39 In een derde brief gaf een deskundige aan dat er ook nog onvoldoende kennis is van het molecuul van BIA 10-2474 en van het erg ingewikkelde endocannabinoïdensysteem.40 Met de huidige kennis is het niet mogelijk aan te geven of het molecuul verantwoordelijk is voor een inflammatoir, immunologisch of vasculair probleem of dat het direct toxisch is. Er is weinig progressie in de ontwikkeling van analgetica en het endocannabinoïden systeem heeft een groot potentieel om een farmaco-economisch succes te worden. Verder onderzoek zal dan ook zeker volgen.40 Het is dan wel noodzakelijk dat de veiligheid van de deelnemers beter is gegarandeerd dan op dit moment het geval lijkt.

Trefwoorden: jaaroverzicht 2016, nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen, bijwerkingen, maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie en registratieautoriteit


Tabel 2. Stof- en merknamen

Stofnaam                 merknaam®
aliskiren Rasilez
aripiprazol merkloos, Abilify
duloxetine merkloos, Cymbalta, Xeristar, Yentreve
enalapril merkloos, Renitec
etoricoxib Arcoxia
febuxostat Adenuric
fluoxetine merkloos, Prozac
gabapentine merkloos, Neurontin
hydroxyzine merkloos
ibuprofen merkloos, Brufen, Pedea, Spidifen, Zafen
indometacine merkloos, Indocollyre
ketorolac Acular
loperamide merkloos, Imodium
metformine merkloos
methylfenidaat merkloos, Concerta, Equasym, Kinecteen, Medikinet, Ritalin
naproxen merkloos
paroxetine merkloos, Seroxat
pioglitazon merkloos, Actos
piroxicam merkloos
prednisolon merkloos, Prednisolon FNA, Di-Adreson-F
sertraline merkloos, Zoloft
venlafaxine merkloos, Efexor
zolpidem merkloos
zopiclon merkloos, Imovane

 

Literatuurreferenties

  1. Sharma T, Guski LS, Freund N, Gøtzsche PC. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study report. BMJ 2016; 352: i65.
  2. Health Canada. Summary Safety Review – Atypical antipsychotics – Assessing the Potential Risk of Sleep Apnoea. August 16, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-atypical-antipsychotics-assessing-potential-risk-sleep-apnoea.html.
  3. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about new impulse-control problems associated with mental health drug aripiprazole. 05-03-2016. Via: https://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm498825.pdf.
  4. Benzodiazépine: démences chez les personnes âgées? Rev Prescrire 2016; 36: 668-670.
  5. McMurray JJV, Krum H, Abraham WT, Dickstein K, KØber LV, Desai AS, et al. Aliskiren, enalapril, or aliskiren and enalapril in heart failure. N Engl J Med 2016; 374: 1521-1532.
  6. Shin JY, Roughead EE, Park BJ, Pratt NL. Cardiovascular safety of methylphenidate among children and young people with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): nationwide self-controlled case series study. BMJ 2016; 353: i2550.
  7. Montastruc F, Montastruc G, Montastruc JL, Revet A. Cardiovascular safety of methylphenidate should also be considered in adults. BMJ 2016; 353: i3418.
  8. Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382: 769-779.
  9. Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European Countries: nested case-control study. BMJ 2016; 354: i4857.
  10. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about serious heart problems with high doses of the antidiarrheal medicine loperamide (Imodium), including from abuse and misuse. Via: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm504617.htm.
  11. Health Canada. Summary Safety Review – Hydroxyzine (ATARAX and generics) – Assessing the potential risk of abnormal heart rhythm. June 6, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-hydroxyzine-atarax-generics-potential-risk-abnormal-heart.html.
  12. Cijfers GIP-databank november 2016. Via: https://www.gipdatabank.nl/databank.asp.
  13. KNMP G-standaard.
  14. Health Canada. Summary Safety Review – ULORIC (febuxostat) – Assessing the potential risk of heart failure. April 01, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-uloric-febuxostat-assessing-potential-risk-heart-failure.html.
  15. Health Canada. Summary Safety Review – Gabapentin – Assessing the Potential Risk of Serious Breathing Problems. September 16, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-gabapentin-assessing-potential-risk-serious-breathing.html.
  16. Hollingsworth JM, Canales BK, Rogers MAM, Sukumar S, Yan P, Kuntz GM, et al. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 355: i6112.
  17. Ruberto AJ, Murray H [commentary]. Review: α-blockers increase passage of ureteric stones without increasing serious adverse events. ACP Journal Club 2017; 166: JC 33.
  18. Nieuwsbericht NHG. http://www.pw.nl/nieuws/2017/tamsulosine-toch-goed-voorlozing-nierstenen.
  19. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016; 176: 238-246.
  20. Schoenfeld AJ, Grady D. Adverse effects associated with proton pump inhibitors [editorial]. JAMA Intern Med 2016; 176: 172-174.
  21. Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer. 12-12-2016. Via: https://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm532691.pdf.
  22. Raaschou P, Simard JF, Asker Hagelberg C, Askling J, for the ARTIS Study Group. Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor treatment, and risk of squamous cell and basal cell skin cancer: cohort study based on nationwide prospectively recorded data from Sweden. BMJ 2016; 352: i262.
  23. Health Canada. Summary Safety Review – ULORIC (febuxostat) – Assessing a possible risk of drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). June 13, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-uloric-febuxostat-assessing-possible-risk-drug-reaction-rash.html.
  24. Health Canada. Summary Safety Review – Antidepressants – Assessing the potential risk of serious eye disorder (Angle-closure glaucoma). August 12, 2016. Via: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-hormone-replacement-therapy-estrogenic-progestogenic-agents-selective-estrogen-receptor-modulators-serms-assessing-potential.html.
  25. Nieuwsbericht Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen. Chiesi wint Galenusprijs 2016. 6 oktober 2016. Via: http://www.nefarma.nl/nieuwsberichten/2016/10/website/chiesi-wint-galenusprijs-2016.
  26. FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. July 26, 2016. Via: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm.
  27. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about the risk of hepatitis B reactivating in some patients treated with direct-acting antivirals for hepatitis C. 10-04-2016. Via: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm522932.htm.
  28. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2016; 164: 740-751.
  29. Rainer TH, Cheng CH, Janssens HJEM, Man CY, Tam LS, Choi YF, et al. Oral prednisolone in the treatment of acute gout: a pragmatic, multicenter, double-blind, randomized trial. Ann Intern Med 2016; 164: 464-471.
  30. Pokladnikova J, Meyboom RHB, Meincke R, Niedrig D, Russmann S. Allergy-like immediate reactions with herbal medicines: a retrospective study using data from Vigibase®. Drug Saf 2016; 39: 455-464.
  31. Girardis M, BusaniS, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, et al. Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the Oxygen-ICU randomized clinical trial. JAMA 2016; 316: 1583-1589.
  32. Ferguson ND. Oxygen in the ICU: too much of a good thing [editorial]? JAMA 2016; 316:1553-1554.
  33. Albert RK, Au DH, Blackford AL, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, et al. A randomized trial of long-term oxygen for COPD with moderate desaturation. N Engl J Med 2016; 375: 1617-1627.
  34. European Medicines Agency policy on access to documents (related to medicinal products for human and veterinary use). 1 december 2016. POLICY/0043. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/11/WC500099473.pdf.
  35. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348: g2545.
  36. Davis AL, Miller JD, The European Medicines Agency and publication of clinical study reports: a challenge for the US FDA. JAMA 2017; 317: 905-906.
  37. Kerbrat A, Ferré J-C, FillatreP, Ronzière T, Vannier S, Carsin-Nicol B, et al. Acute neurologic disorder from an inhibitor of fatty acid amide hydrolase. N Engl J Med 2016; 375: 1717-1725.
  38. BrØsen K, Funck-Brentano C, Kroemer HK, Pirmohamed M, Schwab M. Open letter on access to the BIA 10-2474 clinical trial data [correspondence]. Lancet 2017; 389: 156.
  39. Casassus B. Drug scandals in France: have the lessons been learnt. Lancet 2016; 388: 550-552.
  40. Casassus B. New report on drug trial disaster in France. Lancet 2016; 387: 2187.