Werkt spironolacton toch bij hartfalen met intacte ejectiefractie? Verschil tussen continenten

PublicatieNr. 8 - 31 augustus 2017
Jaargang51
RubriekOpnieuw bezien
AuteurDr A. Kerremans
Pagina's74-75

Achtergrond.
In een ingezonden brief komen de auteurs van de ‘Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist’ (TOPCAT)-trial tot een onthutsende conclusie: het negatieve resultaat van hun onderzoek is veroorzaakt door intercontinentale cultuurverschillen.1 In 2014 publiceerde het Geneesmiddelenbulletin (Gebu 2014; 48: 68) over deze TOPCAT-trial.

Wat is er aan de hand? De TOPCAT-trial was een dubbelblind, placebogecontroleerd gerandomiseerd internationaal onderzoek naar het effect van lage dosering spironolacton (merkloos) (15-45 mg) bij ‘heart failure with preserved ejection fraction’ HfpEF, (diastolisch hartfalen).2 3 Diastolisch hartfalen is een klinisch syndroom waarbij patiënten symptomen van hartfalen hebben met een diastolische dysfunctie van de linkerkamer, maar met een normale of bijna normale systolische functie.
Tot nog toe was het nut van farmacotherapie bij HfpEF niet aangetoond op harde eindpunten, dit in tegenstelling tot hartfalen met verlaagde ejectiefractie (systolisch hartfalen).3
Het onderzoek. 
In de periode 2006 tot 2012 werden 3.445 deelnemers gerekruteerd, die gemiddeld 3,3 jaar werden vervolgd; 1767 patiënten kwamen uit de Verenigde Staten (VS), Canada, Brazilië en Argentinië (The Americas), 1.678 patiënten kwamen uit Rusland en Georgië. Bij een ejectiefractie van meer dan 45% waren zij in het jaar voor insluiting opgenomen voor hartfalen, of hadden ze een duidelijk verhoogd ‘brain natriuretic peptide’ BNP (een peptide dat meer voorkomt bij overbelasting van het hart). Ongeveer twee derde van de patiënten had hartfalen volgens de ‘New York Heart Association Classification’ (NYHA) klasse 2, ongeveer een derde was ingeschaald als NYHA klasse 3 hartfalen. Op basis van de intention-to-treat-analyse werd geconcludeerd dat spironolacton geen significant gunstig effect had in vergelijking met placebo wat betreft het primaire eindpunt (overlijden door een cardiovasculaire oorzaak, ziekenhuisopname voor hartfalen of hartstilstand met reanimatie), 18,6% events op spironolacton en 20,4% op placebo, met een benaderd relatief risico RR van 0,89 (95% BI= 0,77-1,04). In een van de (vele) post hoc analyses viel hen al op dat de resultaten sterk verschilden tussen The Americas enerzijds en Rusland/Georgië anderzijds. Het effect van spironolacton was wel significant in Noord- en Zuid-Amerika (31,8% events in placebogroep versus 27,3% in spironolactongroep), maar niet in Rusland en Georgië  (8,4% placebo en 9,3% spironolacton).

In een begeleidend redactioneel commentaar5 speculeren McMurray en O’Connor, en in een latere publicatie ook de TOPCAT-auteurs, over een verschil in diagnostiek en inschaling van het hartfalen6, op basis van anamnese en eerdere opname ‘voor hartfalen’ versus op basis van verhoogd ‘brain natriuretic peptide’ BNP. HfpEF is een moeilijke diagnose, deels gesteld door uitsluiting van andere oorzaken door middel van echo of nucleair onderzoek, en door het bepalen van ‘N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide’ NT-proBNP (het N-terminale fragment van het prohormoon voor BNP) in een centraal laboratorium. Het verschil in optreden van primaire eindpunten in de placebogroepen was uiterst opmerkelijk: 31,8% in Amerika tegen 8,4% in Oost-Europa.
Nevenonderzoek. September 2016 verscheen in de Clinical Trials series in het New England Journal of Medicine ‘The primary outcome fails: what next?’. Hierin worden 12 suggesties gedaan ter ‘verdere exploratie’ van de negatieve resultaten van een onderzoek.7 Daarin bespreken ze ook de TOPCAT-trial.

Nu melden de auteurs van dat onderzoek dat bij 366 patiënten uit het  TOPCAT-onderzoek (206 pat. uit de VS en Canada, 160 pat. uit Rusland) serum- en urinemonsters waren verzameld in een nevenonderzoek. De analyse van de aanwezigheid van canrenone, de langwerkende actieve metaboliet van spironolacton, in urine en serummonsters (na 12 maanden in de trial) gaf verrassende resultaten, zelfs schokkend in deze tijd van globalisering van klinisch onderzoek. Bij 3% van de Amerikanen die bij dat bezoek aangaven wel spironolacton in te nemen, kon geen actieve metaboliet canrenone worden aangetoond, bij de Russen was dit bij 30%. Deze deelnemers waren speciaal gevraagd voor dit deelonderzoek en wisten dus dat inname bij 12 maanden gecontroleerd kon worden. Bij de Amerikanen was er een dosisresponsrelatie tussen de verwacht ingenomen dosis spironolacton en de gemeten canrenoneconcentraties, bij de Russen niet. Ook farmacodynamisch klopte het niet: bij de Amerikanen trad de verwachte kalium- en aldosteronspiegelstijging bij de groep die geacht werd spironolacton te gebruiken wel op, bij de Russen niet. De auteurs concluderen: deze bevindingen suggereren dat de onderzoeksresultaten die we in Rusland verzamelden niet de werkelijke therapeutische respons op spironolacton weerspiegelen. De insluiting was onvergelijkbaar en de zelf gerapporteerde therapietrouw in Oost-Europa onbetrouwbaar.

Plaatsbepaling

De belevenissen rond het TOPCAT-onderzoek roepen moeilijke vragen op.

• Moet er verder worden gegaan met de globalisering van klinisch onderzoek?
• Moeten de resultaten van clinical trials worden gewantrouwd als de patiënten vooral zijn gerekruteerd in landen met een minder strikte onderzoekstraditie en -discipline?
• Moeten controles op therapietrouw meer omvatten dan vragen en pillen tellen, en worden gedaan door middel van spiegelbepalingen, zoals nu gedaan werd in een subgroep van de onderzoekspopulatie?
• Mag voorzichtig worden geconcludeerd dat spironolacton wel werkt bij HfpEF, bij accurate diagnose en bij een ‘as treated’  (per-protocol)analyse in plaats van de intention-to-treatanalyse?

Een goed opgezet nieuw onderzoek met dezelfde vraagstelling is het enige antwoord.

Literatuurreferenties

  1. de Denus S, et al. Spironolactone metabolites in TOPCAT—New insights into regional variation. N Engl J Med 2017; 376: 1690-1692.
  2. Pitt B, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383-1392.
  3. Y.M. Smulders, et al. Diastolisch hartfalen: stand van zaken. NTVG 16-12-2003 https://www.ntvg.nl/artikelen/diastolisch-hartfalen.
  4. Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2016; 375: 1868-1877.
  5. McMurray JVV, et al. Lessons from the TOPCAT trial. N Engl J Med 2014; 370: 1453-1454.
  6. Pfeffer MA, et al. Regional variation in patients and outcomes in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosteron antagonist (TOPCAT) trial. Circulation 2015; 131: 34-42.
  7. Pocock SJ, et al. Clinical trials series: The primary outcome fails: what next? N Engl J Med 2016; 375: 861-870.