Werkzaamheid en veiligheid van flibanserine bij de behandeling van vrouwen met ‘hypoactive sexual desire disorder’, een meta-analyse

PublicatieNr. 5 - 2 juni 2016
Jaargang50
RubriekNieuwe onderzoeken
Pagina's60-61

Achtergrond. In augustus 2015 is flibanserine goedgekeurd door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) voor premenopauzale vrouwen met ‘hypoactive sexual desire disorder’ (HSDD). HSDD is in de vierde editie van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM-IV) gedefinieerd als gebrek aan zin in seks, niet veroorzaakt door ziekte, medicatie of relatieproblemen.1 In de DSM-5 is HSDD vervangen door seksuele interesse-/opwindingsstoornis bij de vrouw, waarmee stoornissen in de opwinding en het verlangen worden samengevoegd.2

Van flibanserine wordt, op grond van proefdieronderzoek, verondersteld dat het een effect heeft op een aantal neurotransmitters in de hersenen, namelijk een verhoging van het noradrenalineen dopamineniveau en een verlaging van de serotonineconcentratie. Het middel was aanvankelijk ontwikkeld als antidepressivum, maar het bleek onvoldoende werkzaam bij depressie.3 Het middel werkte echter wel libidoverhogend bij vrouwen. Flibanserine moet een maal daags bij het naar bed gaan worden ingenomen. Het kan enkele dagen tot weken duren voordat een effect intreedt. De FDA had het middel twee maal afgewezen (in 2010 en 2013) wegens geringe werkzaamheid en onzekerheid over de bijwerkingen. Bij de derde poging werd dit geneesmiddel wel toegelaten tot de Amerikaanse markt, echter voorzien van veel waarschuwingen en restricties.4 Inmiddels was er veel, mede door de fabrikant geïnitieerde, publiciteit rondom het middel en mogelijk speelde dit een rol bij de toelating. In Nederland is het middel niet geregistreerd, maar via internet ook voor Nederlandse gebruiksters bereikbaar. De EMA kende het middel in 2008 een ‘Waiver application’ toe waarmee in de toekomst het middel ook voor andere indicaties in aanmerking kan komen. Gezien de grote onzekerheid over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van flibanserine bij ‘HSDD’ hebben onderzoekers een meta-analyse met deze vraagstelling uitgevoerd van al het gerandomiseerde onderzoek.

Methode. Nederlandse onderzoekers zochten in de gebruikelijke gegevensbestanden naar, zowel gepubliceerde als ongepubliceerde, gerandomiseerde onderzoeken met flibanserine bij pre- en postmenopauzale vrouwen met ‘HSDD’ en een stabiele heteroseksuele monogame relatie.5 6 De primaire uitkomstmaten waren de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden ten aanzien van het aantal bevredigende seksuele ervaringen per maand, dagelijks getelde opkomende seksuele begeertemomenten en de score op een vijf punten tellende verlangen subschaal van de ‘Female Sexual Function Index’ (FSFI). Verder werden de bijwerkingen onderzocht, met name de vier meest voorkomende, zoals duizeligheid, slaperigheid, misselijkheid en vermoeidheid. Drie subgroepen werden apart geanalyseerd: premenopauzale vrouwen, gebruiksters van de aanbevolen dosis van 100 mg ’s avonds en een vergelijking van de ongepubliceerde en de gepubliceerde onderzoeken.

Resultaat. Er werden vijf gepubliceerde en drie ongepubliceerde onderzoeken verricht in Noord-Amerika en één in Europa, met in totaal bijna 5.914 deelneemsters opgenomen in de meta-analyse. In alle onderzoeken werden vrouwen met somatische aandoeningen, psychologische en relationele problemen, en gebruik van medicatie uitgesloten van deelname. Er werden uitgebreide uitsluitcriteria betreffende andere ziekten en comedicatie gehanteerd. De gemiddelde leeftijd van de merendeels blanke deelneemsters was 36 jaar in de premenopauzale groep en 55 jaar in de postmenopauzale groep. De ‘body mass index’ (BMI) was gemiddeld 26,9 kg/m2. De kwaliteit van de bewijsvoering in de onderzoeken werd als zeer laag aangemerkt, waarbij vooral onduidelijkheid bestond over de blindering.

Het aantal bevredigende seksuele ervaringen per maand, dat basaal 2,5 was, werd met 100 mg flibanserine 0,49 (95%BI=0,32-0,67) meer verhoogd dan met placebo.

Voor premenopauzale vrouwen was dat verschil 0,65. In gepubliceerde onderzoeken was het gemiddeld 0,58 en in ongepubliceerde 0,31. De alleen bij premenopauzale vrouwen getelde seksuele begeertemomenten (in een schaal van 0-84) was basaal 11,5 en steeg met flibanserine 1,63 (0,45-2,82) punten meer dan met placebo. In de FSFI-begeerteschaal (basaal 1,8) was de toename met flibanserine 0,27 punt hoger dan met placebo. Alle verschillen waren statistisch significant. Wat betreft bijwerkingen was het relatieve risico op duizeligheid en slaperigheid door het middel vier keer zo groot als bij placebo, terwijl ook de kans op misselijkheid en duizeligheid bijna verdubbelde. Deze verschillen waren ook statistisch significant en tevens klinisch relevant.

Conclusie onderzoekers. Behandeling met flibanserine resulteert gemiddeld in een halve extra bevredigende seksuele ervaring per maand ten koste van een statistisch en klinisch relevant toegenomen risico op duizeligheid, slaperigheid, misselijkheid en vermoeid worden. Voordat er plaats zal zijn voor flibanserine is beter onderzoek nodig, vooral bij vrouwen met comorbiditeit, comedicatie en alcoholgebruik. De onderzoekers beschouwen het lustverhogende effect als minimaal relevant. Hoewel ernstige bijwerkingen, zoals syncope en hypotensie niet frequent zijn (5 vs. 3,5% bij controlepersonen), is het te vroeg om een uitspraak te doen over de veiligheid. Deze bijwerkingen zijn vooral te verwachten bij het gelijktijdige gebruik van alcohol, antidepressiva en CYP3A4-remmers, zoals orale anticonceptiva en fluconazol (merkloos, Diflucan®).

Plaatsbepaling

De auteurs van de besproken meta-analyse concluderen dat behandeling van vrouwen met ‘HSDD’ met flibanserine resulteert in gemiddeld een halve extra bevredigende seksuele ervaring per maand. Het middel moet dagelijks worden ingenomen en gaat dan ook dagelijks gepaard met bijwerkingen. Flibanserine was statistisch significant werkzamer dan placebo, maar de klinische relevantie was gering (1 pnt. meer op een schaal van 84, 6 extra bevredigende seksuele ervaringen per jr.). De verschillen in bijwerkingen waren ook statistisch significant en tevens klinisch relevant.

Seksuele dysfunctie heeft vaak een multifactoriele oorzaak en medicamenteuze interventies dienen tegen die achtergrond te worden afgewogen. Al te hoge verwachtingen van een ‘pilletje’, blauw of rood, zijn niet gerechtvaardigd. Medewerkers van de FDA verdedigen hun beslissing tot toelating van flibanserine met het argument dat vrouwen zelf kunnen proberen of de ervaren verbetering door het middel het risico van bijwerkingen waard is.3 Niettemin lijkt naast de werkzaamheid ook de veiligheid van flibanserine tot op heden onvoldoende onderbouwd met onderzoek van twijfelachtige kwaliteit en verricht in een geselecteerde gezonde populatie. Deze meta-analyse bevestigt dat het lustverhogende effect minimaal is.

Literatuurreferenties

  1. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders. DSM-IV. Washington DC: American Psychiatric Association, 1994.
  2. American Psychiatric Association. Handboek voor de classificatie van psychische stoornissen DSM-5. Amsterdam: Boom, 2014.
  3. Borsini F, et al. Pharmacology of flibanserine. CNS Drug Rev 2002; 8: 117-142.
  4. Joffe HV, et al. FDA approval of flibanserin-treating hypoactive sexual desire disorder. N Engl J Med 2016; 374: 101-104.
  5. Jaspers L, et al. Efficacy and safety of flibanserin for the treatment of hyposexual desire disorder in women: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 2016; doi: 10.1001/jamainternmed.2015.8565.
  6. Woloshin S, et al. US FDA approval of fibranserin: even the score does not add up [editorial]. JAMA Intern Med 2016; doi: 10.1001/jamainternmed.2016.0073.