Nr. 12 – december 2016

PublicatieNr. 12 - 22 december 2016
Jaargang50
RubriekHoofdartikel
Pagina's135-144

Dit artikel is het resultaat van wetenschappelijke stages die mw L. Bogaard in het kader van haar studie Farmacie aan de Universiteit Utrecht en mw. J. Zaal in het kader van haar studie Geneeskunde aan het Leids Universitair Medisch Centrum hebben gevolgd op het redactiebureau van het Geneesmiddelenbulletin. Het artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.

I. Inzichten in het placebo-effect en het gebruik in gerandomiseerd onderzoek

Placebo’s worden in gerandomiseerd onderzoek gebruikt om te voorkomen dat verschillende effecten die onafhankelijk van het gebruik van  geneesmiddelen voorkomen, onterecht aan de werking van het geneesmiddel worden toegekend. In de loop der jaren is de kennis rondom het gebruik van placebo’s toegenomen. In een tweede binnenkort te verschijnen artikel zal worden ingaan op de toepassing van placebo’s in de medische praktijk (Gebu 2016; 50: 135-144) .

Inleiding

Het Latijnse woord placebo betekent ’ik zal behagen’. Een algemeen geaccepteerde definitie van een placebo bestaat niet, omschrijvingen die worden gebruikt zijn onder meer ’farmacologisch onwerkzaam’, ’een controlemiddel’ en ’een imitatie van een echte behandeling’. Een negatief effect wordt bereikt met een nocebo, het Latijnse woord voor ’ik zal schaden’, een controlemiddel dat de bijwerkingen van een geneesmiddel nabootst (Gebu 2013; 47: 73-74 en Gebu 2016; 50: 53-54).

Placebo’s hebben een lange geschiedenis, maar werden pas na de Tweede Wereldoorlog structureler ingezet bij geneesmiddelenonderzoek toen met de opkomst van het gerandomiseerde onderzoek strengere eisen werden gesteld aan de werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen. Placebo’s werden geïntroduceerd als inert vergelijkingsmateriaal met als doel het onderzoek te blinderen en de werkzaamheid van geneesmiddelen zuiverder te kunnen beoordelen. Het gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoek werd hiermee de gouden standaard van het klinische geneesmiddelenonderzoek (Gebu 1999; 33: 71-77).1 Daarnaast is veel onderzoek gedaan naar de effecten die placebo’s teweeg brengen. In de afgelopen twintig jaar is het aantal publicaties over dit onderwerp blijven groeien.2

In Gebu 1997; 31: 1-6 is voor het laatst in een hoofdartikel aandacht besteed aan het onderwerp placebo. Naar aanleiding van een aantal nieuwe inzichten en ontwikkelingen is het aangewezen om dit onderwerp opnieuw te bezien. Inzicht in het placebo-effect is essentieel om gerandomiseerd geneesmiddelenonderzoek te kunnen begrijpen en interpreteren. De werkzaamheid van een geneesmiddel is pas goed te beoordelen wanneer duidelijk is in welke mate deze wordt bepaald door andere factoren dan de farmacologische werking van het geneesmiddel. Het ’Number Needed to Treat’ (NNT) ofwel het aantal patiënten dat moet worden behandeld om één gunstige uitkomst te bereiken of één ongunstige uitkomst te voorkomen, is bijvoorbeeld niet uit te rekenen zonder de resultaten van een placebogroep erin te betrekken. Voor de zorgverlener in de praktijk is het belangrijk te weten hoe en in welke mate het placebo-effect voorkomt bij de behandeling met geneesmiddelen om de werkzaamheid van geneesmiddelen te kunnen beoordelen.

Naast het placebo-effect in de experimentele opzet van het geneesmiddelenonderzoek speelt dit effect ook een rol bij medische behandelingen in de dagelijkse praktijk. Het brengt dan andere, in het bijzonder ethische, vraagstukken met zich mee. In een tweede binnenkort te verschijnen artikel zal daarom worden ingegaan op het gebruik van placebo’s in de praktijk. In dit artikel worden eerst effecten besproken die de geneesmiddelen- en placeborespons beïnvloeden. Daarna wordt ingegaan op het placebo- en nocebo-effect en het meten daarvan in gerandomiseerd onderzoek. Vervolgens wordt ingegaan op de ontwikkeling van het placebo-effect in de tijd, hoe het farmacologische effect van een geneesmiddel kan worden bepaald met behulp van de placeborespons en de veranderingen in de registratieonderzoeken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Begrippenlijst.
Actieve controle. Geneesmiddel met een farmacologisch actief bestanddeel dat in onderzoek als vergelijkend middel wordt toegepast. Hiermee wordt onderzocht of het te onderzoeken geneesmiddel ten minste dezelfde werkzaamheid heeft als een vergelijkbaar geneesmiddel. Een actieve controle wordt gebruikt als het inzetten van een placebobehandeling ethisch onacceptabel is.
Geneesmiddeleneffect. Het specifieke farmacologische effect van het geneesmiddel.
Geneesmiddelenrespons. Het totaal van alle waargenomen effecten in de geneesmiddelengroep.
Nocebo. Betekent letterlijk ’ik zal schaden’. Het is een ’inert’ middel dat de bijwerkingen van een geneesmiddel nabootst. Een nocebo kan worden gebruikt als controlebehandeling bij geneesmiddelenonderzoek wanneer bijwerkingen tot de-blindering kunnen leiden.
Placebo. Betekent letterlijk ’ik zal behagen’. Het is een farmacologisch inert middel dat vaak wordt ingezet als controlebehandeling bij geneesmiddelenonderzoek.
Placeborespons. Het totaal van alle waargenomen effecten in de placebogroep.
Placebo-effect. Een effect dat voornamelijk wordt bepaald door de verwachtingen die de patiënt heeft van het geneesmiddel en door conditionering (een aangeleerde geautomatiseerde respons op een bepaalde stimulus).

 

Begrippenlijst uitkomstmaten.
Relatief risico (RR). Het risico op een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx: RR = Ry/Rx.
Absoluut risico (AR). Het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis voorkomt bij een bepaalde groep personen gedurende een bepaalde periode.
Absolute risicoreductie (ARR). Het risico op een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de actief behandelde groep (Y) Ry: ARR= Rx – Ry.
Number Needed to Treat (NNT). Het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om één bepaalde gebeurtenis te voorkomen: NNT = 1/ ARR.
Standardized mean difference (SMD). Het gestandaardiseerde verschil van de gemiddelden (= effect size). Het verschil van de gemiddelden in de onderzoeksgroepen gedeeld door de standaarddeviatie van alle metingen. Deze maat wordt toegepast als in onderzoeken verschillende meetinstrumenten worden gebruikt en er geen gezamenlijke uitkomstmaat kan worden bepaald. Hierbij is 0,2 een klein effect, 0,5 een matig/redelijk effect en een waarde van 0,8 of groter is een groot effect.

Effecten die de geneesmiddelen- en placeborespons beïnvloeden

Ten tijde van de opkomst van het gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoek werd aangenomen dat alle ’niet-specifieke’ effecten van een behandeling, op dat moment gedefinieerd als de waargenomen respons die niet was gerelateerd aan de behandeling, placebo-effecten waren.3 Tegenwoordig wordt ervan uitgegaan dat deze aanname niet juist is.1 4 5 Zoals ook beschreven in Gebu 1997; 31: 1-6 moet het placebo-effect worden onderscheiden van de fouten in het onderzoek, het natuurlijke beloop van de aandoening en een aantal niet-specifieke effecten (fig. 1).

 

Figuur 1. Opbouw waargenomen geneesmiddelenrespons.

De termen placeborespons en placebo-effect worden soms door elkaar gebruikt maar hebben een andere betekenis. De placeborespons is de totale waargenomen respons, het zogenoemde ’perceived placebo-effect’, bestaande uit onder meer de  meetfouten en andere vormen van bias, het natuurlijke beloop en het daadwerkelijke placebo-effect. Naast deze drie factoren kan nog een aantal niet-specifieke effecten bijdragen aan de placeborespons, zoals het Hawthorne-effect, de zorgverlener-patiëntinteractie, het sociaal gewenste gedrag en co-interventies (fig. 2). Deze zijn niet direct te relateren aan de behandeling met een geneesmiddel of een placebo.4 6

Meetfouten. De rol van meetfouten en bias op de resultaten van geneesmiddelenonderzoek wordt regelmatig besproken in het Geneesmiddelenbulletin, onder meer in Gebu 2013; 47: 22-23 waar in een artikel over meta-analysen de fouten die ontstaan door subjectieve beoordeling door onderzoekers worden besproken. Andere fouten kunnen onder meer ontstaan door een foutieve onderzoeksopzet, zoals een te korte onderzoeksduur of een te korte uitwasfase waardoor de effecten van de geneesmiddelen die voorafgaand aan het onderzoek werden gebruikt nog worden meegenomen in de eerste metingen.

Natuurlijk beloop. Dat het natuurlijke beloop een grote rol kan spelen in de geneesmiddelenrespons laten twee meta-analysen zien naar de werkzaamheid van antibiotica ten opzichte van placebo bij sinusitis en otitis media.7 8 In de eerste meta-analyse werd de werkzaamheid onderzocht van antibiotica ten opzichte van placebo bij sinusitis.7 De primaire uitkomstmaat was klinisch falen (geen volledig herstel of geen verbetering) na zeven tot 15 dagen na het begin van de behandeling. Uiteindelijk werden vijf gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 1.058 patiënten ingesloten. De primaire uitkomstmaat, door een arts vastgesteld klinisch falen, kwam voor bij 49 van de 566 patiënten (8,7%) in de groep die een antibioticum gebruikte en bij 67 van de 492 patiënten (13,6%) die een placebo kregen. Het absolute risicoverschil was 4,9% in het voordeel van de antibioticumgroep. Het NNT, het aantal patiënten dat met een antibioticum moet worden behandeld om één geval van klinisch falen te voorkomen, was 21.7

In de tweede meta-analyse werd de werkzaamheid van antibiotica ten opzichte van placebo bij otitis media onderzocht.8 De primaire uitkomstmaat was de proportie kinderen met wel of geen pijn op verschillende tijdspunten. Er werden 12 onderzoeken ingesloten met in totaal 3.317 kinderen tot 15 jaar, de behandelduur was zeven tot 14 dagen. Na 24 uur waren bij 60% van de kinderen de klachten verdwenen waarbij er geen statistisch significant verschil was tussen de placebogroep en de antibioticumgroep. Na twee tot drie dagen waren er in de antibioticumgroep 5% (95%BI=2-7%) meer kinderen pijnvrij ten opzichte van de placebogroep met een NNT van 20 (14-50). Na vier tot zeven dagen was het verschil 6% (2-9%, NNT 16 (11-50)).8

In beide meta-analysen werd daarmee een relatief klein verschil in werkzaamheid gevonden tussen de behandeling met antibiotica en placebo. Eén van de belangrijkste oorzaken hiervoor is het natuurlijke beloop van sinusitis en otitis media waarbij het merendeel van de patiënten vanzelf geneest. Deze patiënten hoeven daarmee niet te worden blootgesteld aan de bijwerkingen van antibiotica. In de standaarden ’Acute rhinosinusitis’ en ’Otitis media acuta bij kinderen’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt dan ook aangeraden een afwachtend beleid te voeren bij deze beide aandoeningen en niet direct te behandelen met antibiotica.9 10

 

Figuur 2. Niet-specifieke effecten in de placeborespons.

Niet-specifieke effecten. Hawthorne-effect. Wanneer patiënten deelnemen aan een onderzoek kan de werkzaamheid van een behandeling al worden beïnvloed door het bewustzijn dat wordt deelgenomen aan een onderzoek. Dit effect ontstaat zelfs zonder persoonlijke aandacht van de zorgverlener of de onderzoeker.11 12 Het effect heeft zijn naam te danken aan het Amerikaanse plaatsje Hawthorne waar tussen 1929 en 1932 in een elektriciteitsbedrijf werd onderzocht of verbetering van de verlichting in het bedrijf invloed had op de arbeidsproductiviteit. Uiteindelijk bleek niet de verandering in verlichting een bijdrage te leveren aan het verbeteren van de arbeidsproductiviteit, maar de met het onderzoek gepaard gaande extra aandacht. De arbeiders ervaarden de extra aandacht als positief en dit zorgde voor een stijging van de arbeidsproductiviteit.12 In een publicatie uit 2006 werden de resultaten van het oorspronkelijke onderzoek opnieuw geanalyseerd en bleek het gevonden effect niet meer aantoonbaar.13 De onderzoeksopzet van het oorspronkelijke onderzoek bleek niet juist, zo was er bijvoorbeeld geen controlegroep en bestond de onderzoeksgroep slechts uit vijf proefpersonen die niet willekeurig maar vanwege hun efficiënte werkwijze waren gekozen. Bij het analyseren van de resultaten waren veel bijkomende effecten genegeerd. Zo werd bijvoorbeeld geen rekening gehouden met het feit dat de werknemers in de onderzoeksgroep een hoger salaris kregen. Toen deze verhoging werd teruggedraaid, bleek ook de arbeidsproductiviteit weer af te nemen. Ook werden tijdens het onderzoek ontevreden werknemers uit de onderzoeksgroep gehaald en vervangen door meer gemotiveerde werknemers. Een nieuwe statistische analyse waarbij rekening gehouden werd met alle methodologische tekortkomingen en andere variabelen die het resultaat konden beïnvloeden, liet geen significant Hawthorne-effect meer zien.13 Het is daarmee onduidelijk of het Hawthorne-effect als zodanig wel bestaat en niet wordt veroorzaakt door andere factoren in het onderzoek die de resultaten kunnen beïnvloeden (bv. de hieronder genoemde patiënt-zorgverlenerinteractie en het sociaal gewenste gedrag). Er is tot nu toe geen onderzoek gepubliceerd waarbij specifiek het Hawthorne-effect is onderzocht.

Placebobehandelingen genoemd in dit artikel.
In gerandomiseerd onderzoek zijn verschillende placebobehandelingen mogelijk, afhankelijk van het soort onderzoek en de gewenste vergelijking.
Placebo met een gelijke toedieningsvorm als het geneesmiddel. In onderzoek wordt meestal een placebo gebruikt die in alle opzichten identiek is aan het geneesmiddel met uitzondering van het actieve middel. Wordt een geneesmiddel vergeleken met een actief controlemiddel en is het niet mogelijk het uiterlijk van beide geneesmiddelen gelijk te houden door ze bijvoorbeeld in een capsule te verwerken of door toediening via een infuus, dan kan een combinatie met een placebo nodig zijn. Dit is de zogenoemde ’dubble-dummy’-methode. Daarbij krijgen de onderzoeksgroepen het geneesmiddel met een placebo die op de actieve controle lijkt of een placebo die op het geneesmiddel lijkt gecombineerd met de actieve controle.
Placebo-infuus. Soms wordt in onderzoek zowel het geneesmiddel als de placebo via een infuus toegediend. Het voordeel van toediening via een infuus is dat meerdere behandelingen en controles op een eenvoudige manier kunnen worden geblindeerd en dat het ook mogelijk is het exacte tijdstip van toediening te blinderen.
Placebo-acupunctuur. Een placebo-acupunctuurbehandeling wordt gegeven met behulp van speciale naalden. Bij aanprikken gaan deze niet door de huid heen, maar verdwijnen de punten in een schacht in de naald. De naalden worden vervolgens met tape op hun plaats gehouden. Deze methode werd gevalideerd in een gekruist onderzoek waarbij 60 proefpersonen de placebo-acupunctuur naalden niet bleken te kunnen onderscheiden van gewone acupunctuurnaalden.14

Zorgverlener-patiëntinteractie. Het effect van deze interactie is vaak onderzocht en gebleken is dat deze factor een grote bijdrage kan leveren aan de verbetering van de klachten bij patiënten.11 Dit effect werd meer dan een halve eeuw geleden al omschreven als ’the doctor is the drug’.11 In een onderzoek naar het effect van de interactie tussen zorgverlener en patiënt werden 262 patiënten gerandomiseerd naar drie groepen.15 De eerste groep van 87 patiënten kreeg geen behandeling. De rest van de patiënten werd gerandomiseerd naar twee groepen die gedurende drie weken een placebo-acupunctuurbehandeling kregen (kader pag. 138). De eerste groep (88 pat.) sprak nauwelijks met de behandelaar. De tweede groep (87 pat.) kreeg vooraf voorlichting en tijdens de behandeling veel positieve opmerkingen over de behandeling. Er waren twee primaire uitkomstmaten. De eerste was de globale verbetering die werd gemeten met de ’global improvement scale’ (schaal 1-7 waarbij 1 duidt op een aanzienlijke verslechtering van de symptomen en 7 op een aanzienlijke verbetering). De tweede primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat volgens hun eigen beoordeling wel of niet voldoende verlichting van de klachten ondervonden. Het aantal benodigde patiënten werd berekend door uit te gaan van een minimale verbetering van 25% in de groep zonder behandeling, 40% in de groep met minimale interactie en 50% in de groep die uitgebreide begeleiding kreeg. De patiënten in beide placebogroepen waren geblindeerd evenals de onderzoekers. De behandelaars waren op de hoogte van de indeling maar zij namen geen deel aan de beoordeling van de uitkomsten. De globale verbetering in de groep met beperkte interactie ten opzichte van de groep zonder behandeling was 0,5 punt hoger (0,18-0,9 pt.). In de groep met veel interactie met de behandelaar was de globale verbetering 0,7 punt hoger (0,32-1,11) ten opzichte van de groep met beperkte interactie. Het verschil tussen de groep met veel interactie ten opzichte van de groep zonder behandeling was 1,2 (er werd geen betrouwbaarheidsinterval vermeld in de publicatie). Het percentage patiënten met voldoende verlichting van de klachten, een maat voor de klinische relevantie, was 28% voor de niet behandelde groep, 44% voor de groep met beperkte interactie en 62% voor de groep met veel interactie. Alle verschillen waren statistisch significant. De onderzoekers concludeerden dat het instellen van een behandeling een positief effect heeft op de klachten, maar dat het effect in dit onderzoek groter was wanneer er extra aandacht aan de patiënt werd gegeven.15

Sociaal gewenst gedrag. Hieronder wordt verstaan de neiging van patiënten om uit onder meer beleefdheid aan te geven dat hun klachten zijn verbeterd terwijl dit niet het geval is.6 Een intensievere zorgverlener-patiëntinteractie zou deze factor nog verder kunnen versterken doordat patiënten iets positiefs terug willen geven voor de aandacht en tijd die aan hen is besteed.4 16 Dit aspect van de placeborespons zal verder worden toegelicht in een nog te verschijnen artikel over de toepassing van placebo’s in de praktijk.

Co-interventies. Het gebruik van co-interventies, zoals de inname van extra geneesmiddelen, wordt in onderzoeken niet altijd even goed gedocumenteerd. Indien in een onderzoek een groep is opgenomen die geen behandeling en dus ook geen placebo krijgt, valt te verwachten dat deze patiënten eerder zijn geneigd co-interventies te gebruiken, omdat zij weten dat ze geen behandeling krijgen.5 In een meta-analyse van driearmige onderzoeken naar de behandeling van pijn met acupunctuur, placebo-acupunctuur (kader hierboven) en geen behandeling werden in de groep zonder behandeling meer pijnstillers gebruikt. Dit was geen primaire uitkomstmaat in dit onderzoek en er werd niet onderzocht of dit verschil statistisch significant was.17 Bij onderzoeken naar antidepressiva is het artsen vaak toegestaan sedativa en anxiolytica voor te schrijven aan de patiënten. Dit kan invloed hebben op de placeborespons indien deze geneesmiddelen vanwege uitblijvende klachtenvermindering meer en vaker worden gebruikt.18

Overige niet-specifieke effecten. Naast de besproken effecten bestaan nog andere bekende en onbekende effecten die een bijdrage kunnen leveren aan de placeborespons zonder dat deze daadwerkelijk direct aan de behandeling met een placebo zijn te relateren. Bij onderzoek naar het placebo-effect kunnen deze de resultaten beïnvloeden. Dit zijn onder meer spontane verbetering of verslechtering van de aandoening (niet passend bij het natuurlijke beloop, bv. spontane verbetering van reumaklachten zonder aanwijsbare oorzaak), regressie naar het gemiddelde en gewenning. Het statistische gegeven van regressie naar het gemiddelde is het verschijnsel dat wanneer in onderzoek een waargenomen waarde van een variabele sterk afwijkt van het gemiddelde, de kans groter is dat deze waarde bij een tweede meting dichter bij het gemiddelde ligt. Voor gewenning geldt dat wanneer klachten langer bestaan deze als minder erg worden ingeschat en ook hierdoor kan de werkzaamheid van een geneesmiddel anders worden beoordeeld.4

Het placebo-effect

Het placebo-effect is een onderdeel van de placeborespons en wordt ook wel ’true placebo-effect’ genoemd ofwel het echte placebo-effect. Hoewel een placebo per definitie farmacologisch onwerkzaam is, is het placebo-effect een direct gevolg van de behandeling met een placebo. Dit is een  verschil met de hierboven genoemde factoren, de meetfouten en het natuurlijke beloop die ook kunnen voorkomen zonder dat daadwerkelijk een behandeling wordt gegeven. Twee processen die bijdragen aan het placebo-effect en die deels met elkaar samenhangen, zijn verwachting en conditionering. In Gebu 1997; 31: 1-6 werd dit omschreven als respectievelijk bewust psychische fenomenen en onbewust psychische fenomenen. Patiënten die in het verleden verbetering ervaarden door de behandeling met een geneesmiddel kunnen bij het opnieuw gebruiken van een geneesmiddel een bepaalde verwachting koesteren maar ook een bepaalde geconditioneerde reactie vertonen behorend bij de eerder ervaren werking van het geneesmiddel (een zogenoemde Pavlovreactie).6 11 In Gebu 2014; 48: 93 werd de invloed beschreven van de verwachting die teksten op het etiket wekken ten aanzien van de werkzaamheid van migrainemiddelen en placebo. Naar de invloed van verwachting en conditionering is verder veel onderzoek gedaan bij de behandeling van pijn maar ook bij de ziekte van Parkinson, hormoonsecretie, immuunreactie en depressie.19

Effecten van verwachting en conditionering.
In één onderzoek naar de effecten van verwachting en conditionering op de pijntolerantie werden gezonde proefpersonen gerandomiseerd naar verschillende groepen.20 Er werd gedurende een aantal dagen één keer per dag ischemische pijn opgewekt door een tourniquet aan te brengen rond één van de armen waarna de patiënt vervolgens krachtoefeningen moest doen. De eerste dag werd de uitgangswaarde van de pijntolerantie bepaald door de tijdsduur tot ondraaglijke pijn te meten, de volgende twee dagen was een conditioneringsperiode waarbij korte tijd voor het aanbrengen van de tourniquet via een infuus geblindeerd fysiologisch zout of de opioïde pijnstiller morfine werd toegediend. Op dag vier werd de invloed van verwachting op het effect gemeten door fysiologisch zout toe te dienen maar de patiënt daarover al dan niet juist in te lichten. De gemiddelde pijntolerantie in de verschillende groepen was tussen de 12 en 14 minuten, bij behandeling met morfine nam deze toe van 25 tot 29 minuten. De invloed van verwachting op de pijn werd gemeten in een groep van 16 patiënten die niet werd geconditioneerd en op dag twee en drie niets kreeg toegediend. Op dag vier werd fysiologisch zout toegediend waarbij werd verteld dat het een sterke pijnstiller was. In deze groep verbeterde de gemiddelde pijntolerantie ten opzichte van de basiswaarde van dag één met circa drie minuten. De invloed van conditionering werd gemeten door bij één groep van 13 patiënten op dag twee en drie morfine toe te dienen. Op dag vier kregen zij fysiologisch zout waarbij werd verteld dat het een antibioticum betrof. Ook in deze groep verbeterde de pijntolerantie met circa drie minuten. De gecombineerde invloed van conditionering en verwachting werd gemeten in een groep van 14 patiënten die op dag twee en drie morfine kreeg toegediend en op dag vier fysiologisch zout waarbij werd verteld dat het morfine betrof. De pijntolerantie werd hiermee sterk vergroot met circa zeven minuten.20 De waarde van dit onderzoek wordt verminderd door het ontbreken van exacte cijfers van de resultaten in de publicatie. De onderzoekers geven aan dat de verschillen statistisch significant waren maar door het ontbreken van gegevens over de exacte bepaling daarvan is dit niet te controleren. Ook werd in de publicatie geen powerberekening vermeld waarmee het onduidelijk is of er voldoende patiënten waren ingesloten om een statistisch significant verschil aan te kunnen tonen. Het onderzoek geeft slechts een aanwijzing over de grootte van de invloed van verwachting en conditionering op de resultaten.

Met de processen verwachtingen en conditionering moet rekening worden gehouden bij een onderzoeksopzet. Met name in een gekruist onderzoek zou conditionering de placeborespons kunnen beïnvloeden.21 Ook in onderzoeken waarin zowel patiënten worden opgenomen die al een geneesmiddel gebruiken als patiënten die voor het eerst een geneesmiddel krijgen, moet bij de onderzoeksopzet en de beoordeling van de resultaten rekening worden gehouden met de factoren verwachting en conditionering.22

Andere factoren die tot een placebo-effect kunnen leiden en terug zijn te voeren naar de processen verwachting en conditionering zijn onder meer het soort placebo (tablet, operatie, injectie), het uiterlijk en de prijs.11 Hier zal in het artikel over de toepassing van placebo’s in de praktijk verder op worden ingegaan.

Het nocebo-effect

Het tegenovergestelde van het placebo-effect is het nocebo-effect. Het Latijnse woord nocebo betekent ’ik zal schaden’ (Gebu 2013; 47: 73-74). Het nocebo-effect  duidt op alle negatieve effecten die worden waargenomen bij een placebobehandeling. Een voorbeeld hiervan zijn de bijwerkingen die in de placebogroep in een gerandomiseerd onderzoek voorkomen. Uit een systematisch literatuuroverzicht met 109 gerandomiseerde  dubbelblinde en  placebogecontroleerde onderzoeken naar diverse, niet nader gespecificeerde aandoeningen en in totaal 1.228 gezonde proefpersonen, bleek bijvoorbeeld dat gemiddeld 19% van de proefpersonen in de placebogroep bijwerkingen ervaarden.23

Ook bij nocebo is sprake van een noceborespons en een nocebo-effect, waarbij alle factoren die bij de placeborespons zijn genoemd een rol kunnen spelen. Een gevaar van het versterken van de factor zorgverlener-patiëntinteractie is bijvoorbeeld dat indien dit niet adequaat wordt toegepast, het juist kan leiden tot een negatieve respons. Het lijkt niet eenvoudig een goede zorgverlener-patiëntinteractie tot stand te brengen.24 Hiervoor moet namelijk diep worden ingegaan op de individuele verwachtingen, eerdere ervaringen en het karakter van de patiënt.24 25 Iets wat de ene patiënt als een positieve benadering kan opvatten, kan bij de andere patiënt juist tegenovergesteld werken. Dit kan uiteindelijk leiden tot een noceborespons en daardoor een verlaging van de geneesmiddelenrespons.

In geneesmiddelenonderzoek kan de vereiste ’informed consent’ voor vertekening van de resultaten ten aanzien van de bijwerkingen veroorzaken. Wanneer een patiënt voor de aanvang van het onderzoek wordt gewezen op de mogelijkheid dat bepaalde bijwerkingen ontstaan, kan dit de kans vergroten dat deze bijwerkingen tijdens het onderzoek ook daadwerkelijk zullen worden ervaren. Dit geldt zowel in de geneesmiddelgroep als in de placebogroep en daarmee wordt een juiste vergelijking van de bijwerkingen vrijwel onmogelijk.26

Evenals bij het placebo-effect zijn de psychische fenomenen verwachting en conditionering de meest gebruikte verklaringen voor het nocebo-effect.24 Ook bij een behandeling met een geneesmiddel kunnen nocebo-effecten voorkomen en dit kan leiden tot een verminderde werkzaamheid.26 Naast een verminderde werkzaamheid uiten nocebo-effecten zich onder meer in niet aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en verminderde therapietrouw. Dit kan leiden tot een negatieve behandeluitkomst en dus een nocebo-respons.24

Het meten van het placebo-effect

Indien voldoende patiënten in een onderzoek zijn opgenomen en wanneer de groepen verder gelijk worden behandeld, wordt door onderzoekers vaak aangenomen dat de meetfouten, het natuurlijke beloop en de niet-specifieke effecten in de verschillende onderzoeksgroepen overeenkomen. Het specifieke farmacologische effect van een geneesmiddel kan worden berekend als wordt aangenomen dat de geneesmiddelenrespons gelijk is aan het farmacologische effect plus de placeborespons (conform fig. 1). Dit model wordt het additieve model genoemd.27-29

In onderzoek moet onderscheid worden gemaakt tussen de placeborespons en het placebo-effect om overschatting of onderschatting van het behandeleffect te voorkomen.30 In een literatuuroverzicht van 15 geneesmiddelenonderzoeken uit 1955 waarin werd geprobeerd een standaardplacebo-effect te bepalen, concludeerden de onderzoekers dat 35% van de patiënten met verschillende aandoeningen, uiteenlopend van verkoudheid tot ernstige postoperatieve wondpijn, herstelden met een placebo.3 Deze conclusie werd meerdere malen ter discussie gesteld maar in 2010 kwam een uitgebreide reactie op het onderzoek uit 1955 middels een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse waarin 202 gerandomiseerde onderzoeken naar 60 verschillende aandoeningen werden ingesloten.31 Deze onderzoeken hadden alle een driearmige opzet met een groep die geen behandeling kreeg (een zgn. wachtlijstgroep), een placebo-behandeling en een behandeling met het te onderzoeken geneesmiddel. De analyse werd ingedeeld in onderzoeken met continue uitkomstmaten (de variabele kan binnen een bepaald interval elke waarde aannemen, bv. bloeddruk) met 6.041 patiënten in 44 onderzoeken en binaire uitkomstmaten (de variabele kan slechts twee waarden aannemen bv. ja of nee) met 10.525 patiënten in 158 onderzoeken. Vervolgens werd een indeling gemaakt van uitkomstmaten op basis van de resultaten die door de patiënt werden gerapporteerd en uitkomstmaten op basis van de resultaten door observatie van een zorgverlener. In de onderzoeken met een continue uitkomst bleek het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD, begrippenlijst pag. 136) tussen de placebogroep en de groep die geen behandeling kreeg -0,23 (-0,28 ─ -0,17) in het voordeel van de placebogroep. Het placebo-effect gevonden in door de patiënt gerapporteerde resultaten was groter dan die in door onderzoekers gerapporteerde resultaten, respectievelijk -0,26 (-0,32 ─ -0,19) en -0,13 (-0,24 ─ -0,02), een statistisch significant verschil. Uit de analyse van de onderzoeken met de binaire uitkomstmaten bleek het relatieve risico in de placebogroep ten opzichte van de groep zonder behandeling 0,93 (0,88-0,99). Het maakte daarbij geen verschil of de resultaten werden beoordeeld door de patiënt zelf of door de onderzoeker. Ook wanneer alleen onderzoeken werden beoordeeld waarbij de opzet dubbelblind was, het aantal patiënten meer dan 49 bedroeg en de uitval niet groter was dan 15% werd geen statistisch significant verschil gevonden voor de onderzoeken met de binaire uitkomstmaten en een statistisch significant verschil in het voordeel van de placebogroep bij de continue uitkomstmaten (SMD -0,38 [-0,55 ─ -0,22]). De onderzoekers concludeerden daarmee dat wanneer alle onderzoeken gezamenlijk werden onderzocht een klein placebo-effect werd gevonden.31

Naar aanleiding van een eerder verschenen versie van deze meta-analyse volgden tien ingezonden brieven.32 De voornaamste kritiek was of dergelijke driearmige onderzoeken wel geschikt zijn om het placebo-effect te meten. Het is te verwachten dat voornamelijk co-interventies een grote bijdrage leveren aan de respons in de groep zonder behandeling. Tevens zou er sprake kunnen zijn van een zekere mate van responsbias. Hieronder wordt verstaan dat de antwoorden van patiënten die deelnemen aan een onderzoek worden beïnvloed door onder meer sociaal gewenst gedrag of door teleurstelling geen echte behandeling te krijgen.5 Hieruit kan de conclusie worden getrokken dat een vergelijking tussen de verschillende groepen niet goed is te maken omdat de diverse factoren die bijdragen aan de placebo-respons ongelijk zijn verdeeld over de experimentele behandelcondities.32

Het meten van het nocebo-effect

In een meta-analyse uit 2013 werden 21 gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid en bijwerkingen van geneesmiddelen bij depressie ingesloten.33 De onderzoeken waren gepubliceerd tussen 2000 en 2012 en betroffen in totaal 8.380 patiënten. De primaire uitkomstmaten van de meta-analyse waren het percentage patiënten in de placebogroep met bijwerkingen en het percentage patiënten in de placebogroep dat het gebruik van placebo staakte vanwege het ontstaan van bijwerkingen. Gemiddeld rapporteerde 44,7% (22,3-68,3%) van de patiënten in de placebogroep één of meer bijwerkingen en 4,5% (3,4-5,8%) staakte de behandeling vanwege bijwerkingen.33 Dit percentage is veel groter dan de 19% die werd gevonden in de eerder genoemde meta-analyse naar de bijwerkingen in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek van verschillende aandoeningen (zie pag. 139, linkerkolom).23 Doordat er veel heterogeniteit bestond tussen de ingesloten onderzoeken, onder meer door verschillen in primaire uitkomstmaten, wijze van rapporteren van bijwerkingen of beschrijving van de uitvallers, kon geen duidelijke uitspraak worden gedaan over de eventuele andere factoren die invloed kunnen hebben op het nocebo-effect. De onderzoekers concludeerden dat ook nocebo-effecten invloed kunnen hebben op de resultaten van gerandomiseerd onderzoek.33

Ontwikkelingen: toename van de placeborespons in de tijd

Vaak wordt aangenomen dat het voor het bepalen van de werkzaamheid van een placebo essentieel is om de aard van de daadwerkelijke behandeling voor de patiënt geheim te houden.11 Er wordt steeds meer onderzoek gedaan naar het placebo-effect en het is daardoor ook bij patiënten bekender geworden. Doordat patiënten die deelnemen aan een onderzoek inmiddels weten dat zij met een placebo zouden kunnen worden behandeld en daardoor misschien ook minder werkzaamheid verwachten, zou het aannemelijk zijn dat het placebo-effect in de loop der jaren is verminderd. Het tegendeel is echter waar en blijkt onder meer uit onderzoeken naar de behandeling van depressie.

Antidepressiva. Een toename van de placeborespons werd als eerste ontdekt bij onderzoeken naar de behandeling van depressie. In een meta-analyse uit 2002 zijn de tussen 1981 en 2000 gepubliceerde onderzoeken naar antidepressiva geanalyseerd.18 75 placebogecontroleerde onderzoeken voldeden aan de insluitcriteria van minimaal 20 patiënten in de placebogroep en een duur van ten minste vier weken. De werkzaamheid moest zijn gemeten met de ’Hamilton Depression Rating Scale’ (HDRS, schaal 0-58 waarbij een hogere waarde duidt op een ernstiger ziekte) of de ’Clinical Global Impression’-score (CGI, schaal 0-7 waarbij een hogere waarde duidt op ernstiger ziekte). Uit deze meta-analyse bleek dat de placeborespons, uitgedrukt als een afname van 50% op de HDRS-schaal of een CGI-score van één of twee punten, erg varieerde. Gemiddeld vertoonde 29,7% van de patiënten in de placebogroep een respons tegenover 50,1% van de patiënten dat een antidepressivum kreeg. In de loop der tijd bleek een statistisch significante toename van het responspercentage zichtbaar te zijn in zowel de placebogroep als de antidepressivagroep. In beide groepen was de toename circa 7% per 10 jaar, het berekende geneesmiddeleneffect nam daarmee niet-significant af. De toename was daarmee toe te schrijven aan een toename in de placeborespons.18

Interne validiteit van de onderzoeken. Een voor de hand liggende verklaring voor de grotere responspercentages zou kunnen zijn dat in de loop der jaren patiënten met minder ernstige depressie aan de onderzoeken meededen doordat de criteria voor depressie zijn versoepeld. Patiënten met een minder ernstige depressie hebben vaker een positief natuurlijk beloop van hun ziekte. Doordat het aandeel van het natuurlijke beloop in de placeborespons groter is geworden, is de placeborespons in zijn totaliteit ook groter geworden.34-36 De onderzoekers van de meta-analyse concludeerden dat de gemiddelde HDRS-score aan het begin van de onderzoeken met de jaren niet-significant was veranderd. Wanneer de HDRS-schaal vervolgens aan het einde van het onderzoek naar waarheid wordt ingevuld, zal de afname groter uitvallen dan in eerdere onderzoeken, de werkzaamheid van het geneesmiddel hoger lijken en de placeborespons lijken af te nemen.37 De resultaten van dit onderzoek kunnen zijn vertekend doordat alleen gepubliceerde onderzoeken werden meegenomen. Het is aannemelijk dat een onderzoek eerder gepubliceerd zal worden als het verschil tussen de placebogroep en de geneesmiddelengroep significant groter is. In de gepubliceerde onderzoeken zal het placebo-effect daarmee mogelijk lager zijn dan in werkelijkheid. Ook is niet gecorrigeerd voor het feit dat de tijd tussen het einde van het onderzoek en de publicatiedatum sterk kan verschillen per onderzoek. Voor de meta-analyse is alleen uitgegaan van de publicatiedatum.18

Natuurlijk beloop van de depressie. Bij antidepressiva is de bijdrage van het natuurlijke beloop van de aandoening aan de werkzaamheid van een behandeling uitgebreid onderzocht. Het natuurlijke beloop van een aandoening kan van de placeborespons worden onderscheiden door gebruik te maken van driearmig onderzoek, waarbij de werkzaamheid van een geneesmiddel wordt vergeleken met een placebo en met het beloop van de klachten in een groep patiënten die op de wachtlijst staan en dus geen behandeling krijgen. In een meta-analyse uit 2012 van tien onderzoeken bij depressieve patiënten werd onderzocht in hoeverre de gevonden placeborespons in zowel de geneesmiddel- als de placebogroep werd veroorzaakt door het natuurlijke beloop van de aandoening.38 In totaal werden 340 patiënten in de wachtlijstgroepen onderzocht met als primaire uitkomstmaat het gemiddelde gestandaardiseerde verschil ofwel de effectgrootte (effect size, kader pag. 136) berekend als het verschil in depressiescore tussen het begin en het eind van het onderzoek. Het standaardiseren van de uitkomsten was noodzakelijk omdat er verschillende depressieschalen werden gebruikt om het beloop van de aandoening te onderzoeken. Er werd in de wachtlijstgroep een statistisch significante verandering gevonden van 0,5 wat aangeeft dat de effectgrootte matig groot was. Na vergelijking met eerdere onderzoeken concludeerden de auteurs dat daarmee circa 40% van de placeborespons kan worden verklaard door het natuurlijke verloop van de depressie.38

Toename placeborespons in onderzoek naar andere aandoeningen. Een toename van de placeborespons in de tijd werd eveneens gezien in meta-analysen van onderzoek naar antipsychotica,39 40 middelen bij colitis ulcerosa41 42 en de ziekte van Crohn43, en middelen bij epilepsie44-46. Andere factoren waarvoor een verband met de toegenomen placeborespons werd gevonden, waren de symptoomernst bij het begin van het onderzoek, de duur van het onderzoek, het aantal bezoeken van de patiënt aan de zorgverlener tijdens het onderzoek en de gebruikte uitkomstmaten.39 42

Het meten van het farmacologische effect van een geneesmiddel

Met de komst van het gerandomiseerde dubbelblinde en  placebogecontroleerde onderzoek werd ook de aanname gedaan dat de placeborespons in de placebogroep gelijk is aan de placeborespons in de behandelgroep, het zogenoemde additieve model (pag. 140, rechter kolom). De werkzaamheid van een geneesmiddel wordt aangetoond indien het verschil tussen de geneesmiddelenrespons en de placeborespons statistisch significant en, alhoewel dit in registratieonderzoek niet altijd wordt vereist, ook klinisch relevant is.47 Het staat echter ter discussie of dit additieve model altijd kan worden toegepast en of de placeborespons in de placebogroep daarmee wel altijd gelijk is aan de placeborespons in de geneesmiddelgroep.30 48 Dit wordt geïllustreerd door een onderzoek naar antidepressiva waarbij het gevolg van de-blindering werd toegelicht.49 Bij antidepressiva kunnen patiënten maar ook onderzoekers het verschil in bijwerkingen tussen de actieve behandeling en de behandeling met een placebo opmerken wat kan leiden tot de-blindering van het onderzoek. De placeborespons kan daardoor in de placebogroep lager uitvallen dan in de geneesmiddelgroep en klopt het additieve model niet. Dit probleem is op te lossen door gebruik te maken van een nocebo in plaats van een placebo. Dit zou kunnen resulteren in een toename van de placeborespons in de nocebogroep. Een voorbeeld van onderzoek waarbij gebruik gemaakt werd van een nocebo is een meta-analyse uit 2004. In deze meta-analyse werden de resultaten op een rij gezet van onderzoek van tricyclische antidepressiva  met atropine als placebo.49 Atropine veroorzaakt dezelfde anticholinerge bijwerkingen als de tricyclische antidepressiva, zoals droge mond, obstipatie en pupilverwijding. De resultaten van negen onderzoeken (waarvan de meest recente uit 1984) toonden dat het effect van antidepressiva in vergelijking met actieve placebo’s statistisch significant vrijwel niet verschilde. De SMD bedroeg 0,39 in het voordeel van antidepressiva in vergelijking met actieve placebo’s. Als echter het onderzoek waar waarschijnlijk sprake was van de-blindering werd uitgesloten, bedroeg de effect size 0,17, hetgeen een significant, maar klein effect is.49 Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen nocebo en placebo in vergelijking met een geneesmiddel.

De juistheid van het additieve model wordt, evenals door veel onderzoekers,50 51 twijfelachtig genoemd door de ’Committee for Medicinal Products for Human Use’ (CHMP) van de European Medicines Agency (EMA). In gerandomiseerd onderzoek kan de validiteit van het additieve model worden onderzocht door gebruik te maken van een vierarmige onderzoeksopzet.47 48 Een dergelijk onderzoek bestaat uit twee groepen die worden behandeld met een geneesmiddel en twee groepen die worden behandeld met een placebo, waarbij per behandeling de patiënten wel of niet juist worden voorgelicht over de behandeling (fig. 3). Hiermee kunnen onafhankelijk van elkaar het farmacologische effect, de placeborespons en de geneesmiddelenrespons worden berekend. De geneesmiddelenrespons wordt gevonden in de groep die een geneesmiddel krijgt en bij patiënten die denken dat een geneesmiddel aan hen wordt verstrekt. Wordt in de geneesmiddelgroep aan de patiënt verteld dat een placebo wordt verstrekt, dan zou het placebo-effect daarmee te niet worden gedaan en wordt de geneesmiddelenrespons zonder het placebo-effect gemeten. Ditzelfde geldt voor de placebogroep wanneer wordt verteld dat een placebo wordt verstrekt, dan wordt de placeborespons zonder het placebo-effect gemeten. Wordt in de placebogroep verteld dat een geneesmiddel wordt verstrekt, dan wordt de placeborespons gemeten.48 50 Dit type onderzoek is echter niet mogelijk wanneer omwille van ethische redenen placebogecontroleerd onderzoek niet is toegestaan (kader hieronder). Voorts worden de onderzoeksopzet en de interpretatie van de resultaten steeds ingewikkelder en de kosten van het onderzoek zullen toenemen.

Figuur 3. Vierarmige onderzoeksopzet.

Veranderingen in registratieonderzoeken

Registratieonderzoeken.
De wetenschappelijke gouden standaard voor het aantonen van de werkzaamheid van een geneesmiddel is nog altijd het tweearmige gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek met een placebogroep of een groep met een vergelijkbaar geneesmiddel als een actieve controle. Voor de registratie van een geneesmiddel dient het bewijs van werkzaamheid te zijn gebaseerd op twee adequate gecontroleerde onderzoeken met een statistisch significante uitkomst.52 Opvallend is dat het aantal onderzoeken zonder statistisch significante uitkomst niet meetelt, waarmee aanwijzingen dat de werkzaamheid van een geneesmiddel onvoldoende is, worden genegeerd. Een voorbeeld hiervan is agomelatine. In drie van de zeven placebogecontroleerde onderzoeken met dit geneesmiddel werd een statistisch significant verschil gevonden ten opzichte van placebo, maar in geen enkel onderzoek werd een klinisch relevant verschil gevonden (Gebu 2010; 44: 42-43). In Gebu 2015; 49: 58-59 werd beschreven dat de bijwerkingen van dit geneesmiddel verre van onschuldig bleken, waarmee het een raadsel is waarom de registratieautoriteiten het ooit op de markt hebben toegelaten.
De controle-arm kan op vijf verschillende manieren worden ingevuld, te weten met placebo, zonder behandeling, hetzelfde geneesmiddel in verschillende doseringen (dosis-respons), actieve controle en historische controle.53 54 Strikt genomen, wordt volgens de verklaring van Helsinki (oktober 2000) de behandeling met een placebo of geen behandeling als controle uitgesloten wanneer er een geregistreerd alternatief op de markt is.55 Het standpunt en in de praktijk het meest gebruikte uitgangspunt van de ’Committee for Medicinal Products for Human Use’ (CHMP) van de EMA is echter dat het gebruik van placebogecontroleerd onderzoek is geïndiceerd als het haalbaar en ethisch verantwoord is en indien één van de volgende twee genoemde criteria van toepassing is:56
– wanneer vanwege dwingende en wetenschappelijk verantwoorde methodologische redenen het gebruik van een placebogroep noodzakelijk is om de werkzaamheid en veiligheid van een profylactische, diagnostische of therapeutische methode te bepalen, of
– indien de patiënten die een placebo krijgen niet worden blootgesteld aan extra risico’s op irreversibele schade.
In alle andere gevallen is een actieve-controlegroep aangewezen.57
De EMA geeft in een evaluatie57 van een eerder discussiestuk55 over placebogecontroleerd onderzoek uit 2010 aan dat het voor registratie niet noodzakelijk is dat wordt bewezen dat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen gelijk of beter is dan die van een bestaand geneesmiddel. Het vereiste klinische onderzoek geeft daarvoor niet altijd voldoende informatie en een geneesmiddel kan zich in de praktijk verder bewijzen. Als echter de werkzaamheid ook niet kan worden aangetoond in placebogecontroleerd onderzoek kan een driearmig onderzoek met een placebo en een actieve controle uitkomst bieden. Wanneer ook de actieve controle ten opzichte van placebo onvoldoende werkzaamheid laat zien, maar de werking van beide geneesmiddelen vergelijkbaar is dan toont dit volgens de EMA dat de onderzoeksopzet heeft gefaald en de gevoeligheid van het onderzoek onvoldoende was om een verschil te kunnen laten zien.56 De EMA doet daarmee de aanname dat de werkzaamheid van de actieve controle reeds bewezen is. Wanneer dit echter niet het geval is, verschijnen steeds meer onwerkzame geneesmiddelen op de markt. Van een aantal veel voorgeschreven geneesmiddelen is bekend dat hun werkzaamheid nauwelijks beter is dan dat van een placebo. Dit geldt onder meer voor geneesmiddelen voor depressie, angst, dementie, allergieën, gastro-oesofageale reflux, pijn, hypertensie, angina pectoris, hartfalen en astmaprofylaxe.54 58

Verrijkingsstrategieën. Een kleine geneesmiddelenrespons of een grote placeborespons kan leiden tot een klein farmacologisch effect waarbij voor een geneesmiddel vaak geen superioriteit ten opzichte van placebo kan worden getoond. In december 2012 heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) een ontwerprichtlijn uitgebracht over zogenoemde ’enrichment strategies’, verrijkingsstrategieën waarmee de industrie onderzoeksopzetten kan verbeteren om daarmee de kans op registratie te vergroten (Gebu 2015; 49: 97).59 In deze ontwerprichtlijn wordt geen duidelijke doelstelling vermeld, echter in de tekst wordt efficiëntie en individualisering als reden voor het gebruik verrijkingsstrategieën genoemd. Het verhogen van de efficiëntie komt vooral ten goede aan de farmaceutische industrie die hiermee kan besparen op de ontwikkelkosten. Individualisering is volgens de FDA vooral bedoeld om vast te stellen welke groep patiënten het meest gebaat zou zijn bij een behandeling. Het is echter de vraag of in de praktijk de behandeling beperkt zal blijven tot deze groep patiënten waardoor een deel van de in de praktijk behandelde patiënten zal worden blootgesteld aan geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid voor hen niet voldoende is bewezen.59 In de ontwerprichtlijn worden ook strategieën beschreven om de placeborespons te verlagen.

Eén van deze strategieën is een ’placebo-lead-in/run-in/wash out’-fase. Hierbij krijgen patiënten één tot 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek een placebobehandeling. Indien de respons van patiënten een vooraf vastgestelde waarde overschrijdt worden deze zogenoemde ’placeboresponders’ uitgesloten van deelname aan het onderzoek. De werkzaamheid van een op deze manier toegelaten geneesmiddel zal in de praktijk echter tegenvallen wanneer het geneesmiddel bij een ruimere populatie wordt toegepast. Een voorbeeld van een geneesmiddel dat met toepassing van een placebo-lead-in-fase op de markt is toegelaten, is vortioxetine (Gebu 2015; 49: 71-72). In twee placebogecontroleerde onderzoeken werd daarmee een statistisch significante en klinisch relevante werkzaamheid gevonden, drie andere placebogecontroleerde onderzoeken lieten geen statistisch significante werkzaamheid zien. Daarmee bestaat grote twijfel over de werkzaamheid van vortioxetine.

De ontwerprichtlijn van de FDA is in tegenspraak met het standpunt van de EMA. In de EMA-richtlijn voor onderzoek bij schizofrenie uit 2012 wordt genoemd dat placeboresponders niet dienen te worden uitgesloten van randomisatie.60 Ook in de EMA-richtlijnen voor onderzoek bij bipolaire stoornissen uit 2001 en depressie uit 2002 wordt gesteld dat het uitsluiten van placeboresponders de generaliseerbaarheid van het onderzoek kan beïnvloeden.61 62 Daarentegen wordt in de meest recente EMA-richtlijn uit 2013 voor onderzoek bij depressie geen opmerking meer gemaakt over het uitsluiten van placeboresponders, waarmee deze optie kennelijk niet meer bij voorbaat wordt afgeraden.63 De EMA heeft niet aangegeven waarom hiertoe is besloten en geeft ruimte aan de farmaceutische industrie deze methode in registratieonderzoek toe te passen.

Onderzoek tot nu toe wijst nog niet uit dat een uitwasperiode leidt tot een groter geneesmiddeleneffect.36 Bovendien werd in de meta-analyse met onderzoeken bij patiënten met depressie bij drie kwart reeds een placebo-lead-in gebruikt (pag. 138).18 De onderzoekers vergeleken de resultaten van deze onderzoeken met die van onderzoeken zonder uitwasperiode en concludeerden dat de placeborespons in beide groepen niet-significant verschilde.18

Placeborespons in registratieonderzoeken naar antidepressiva. In 2008 werd de EMA gevraagd te reageren op een onderzoek. In dit onderzoek werden de resultaten van door de FDA reeds goedgekeurde registratieonderzoeken naar de werkzaamheid van antidepressiva in twijfel getrokken vanwege de hoge en variabele placeborespons.64 De EMA erkende de problemen maar verwees vervolgens naar de hoge eisen die de registratieautoriteiten aan antidepressiva stellen. Bij registratie wordt bijvoorbeeld een statistisch significante verbetering op basis van 50% symptoomverbetering op een gevalideerde schaal geëist, met als uitkomstmaat wel of geen respons op dit criterium. Tevens wordt een klinisch relevant verschil geëist op basis van het percentage patiënten met symptoomverbetering in de placebogroep in vergelijking met de geneesmiddelengroep. Ten slotte moet er in ieder geval één driearmig onderzoek zijn uitgevoerd met een actieve controle en moet er een recidiefpreventie-onderzoek zijn uitgevoerd. De EMA stelde dat bij deze vervolgonderzoeken vaak grote verschillen in recidiefpercentages worden gezien tussen placebo en antidepressiva in het voordeel van de laatste.64 De toelating van agomelatine (kader pag. 142) laat echter zien dat deze eisen nog niet standaard worden toegepast (Gebu 2010; 44: 42-43).

Er zijn echter drie vaak terugkomende discussiepunten rondom onderzoek met antidepressiva. Het eerste punt is dat het aantonen van een statistisch significant verschil in percentage symptoomverbetering tussen placebogroepen en geneesmiddelengroepen niet per definitie klinisch relevant is. Ten tweede staat het ter discussie of een 50%-symptoomreductie gemeten met de HDRS een goede klinische en betekenisvolle maat is (Gebu 2002; 36: 51-59). Ten derde is in de laatste jaren een discussie ontstaan of de behandeling met placebo’s bij depressie wel verantwoord is. De richtlijnen van de EMA uit 2002 en 2013 voor onderzoek bij depressie eisen standaard een onderzoek van zes weken en langere onderzoeken moeten goed worden gerechtvaardigd.59 61 Hiermee probeert de EMA het risico van geen behandeling te minimaliseren. Zes weken is echter zeer kort en de gevonden resultaten zeggen niets over de werkzaamheid op langere termijn.

Plaatsbepaling

In Gebu 1997; 31: 1-6 is voor het laatst aandacht besteed aan het onderwerp placebo’s en placebo-effecten. Hierin werd een uitgebreide toelichting gegeven op enkele factoren die naast het placebo-effect kunnen bestaan, namelijk de zorgverlener-patiëntinteractie en het natuurlijke beloop van de aandoening. In dit artikel is daaraan een beschrijving van de verschillende andere factoren die bijdragen aan het placebo-effect toegevoegd. In Gebu 1997; 31: 1-6 werd vooral de inzet van placebo’s in de praktijk besproken, de huidige stand van zaken daarvan komt aan de orde in een volgend hoofdartikel. Indertijd werd bij de berekeningen van resultaten van een behandeling in klinische onderzoeken de invloed van omgevingsfactoren op het natuurlijke beloop van aandoeningen vaak niet meegeteld, waardoor veel te hoge succespercentages werden gemeten. Er is inmiddels meer bekend over de toepassing van placebo’s in gerandomiseerd onderzoek, welke factoren daarin meespelen en welke invloed deze hebben op de gemeten werkzaamheid van het geneesmiddel. De toepassing van placebogecontroleerd onderzoek wordt inmiddels uitgebreid vermeld in diverse richtlijnen van de registratieautoriteiten. De verschillen tussen de richtlijnen maken duidelijk dat de discussie hierover nog zeker niet is afgerond.

De omschrijvingen voor placeborespons en placebo-effect zijn niet bij iedereen bekend en worden nogal eens door elkaar gebruikt. Het placebo-effect is het effect dat ontstaat door de behandeling met placebo, de placeborespons bestaat uit het placebo-effect en andere effecten die onafhankelijk van de behandeling kunnen ontstaan. Het is belangrijk hiermee rekening te houden bij het lezen van onderzoeken over placebo’s en kritisch te beoordelen of wat er wordt beschreven ook daadwerkelijk wordt onderzocht. De effecten van zorgverlener-patiëntinteractie, sociaal gewenst gedrag, co-interventies, overige niet-specifieke effecten en het placebo-effect kunnen alle bijdragen aan de placeborespons. Er is twijfel of het Hawthorne-effect bestaat en de effecten die in onderzoek onder deze noemer worden geschaard kunnen eveneens worden toegeschreven aan sociaal gewenst gedrag of zorgverlener-patiëntinteractie. Het placebo-effect wordt voornamelijk veroorzaakt door verwachtingen en conditionering. Al deze factoren kunnen niet alleen een positief maar ook een negatief effect veroorzaken, het zogenoemde nocebo-effect.

Goed en gestructureerd onderzoek naar de mate waarin de verschillende factoren bijdragen aan de placeborespons ontbreekt. Ook is niet duidelijk of er wel van het additieve model kan worden uitgegaan en of het farmacologische effect kan worden bepaald door de placeborespons van de geneesmiddelenrespons af te trekken. Met andere woorden het is niet zeker of het placebo-effect in de geneesmiddelenrespons en de placeborespons wel hetzelfde is.

Een eenduidige verklaring voor een toename van de placeborespons in de tijd kan nog niet worden gegeven. De registratieautoriteiten zijn zich bewust van het feit dat er aandoeningen bestaan met een hoge en variabele placeborespons. Meer onderzoek naar hoe dit ontstaat en hoe hiermee rekening kan worden gehouden, is nodig om beter inzicht te krijgen in het farmacologische effect van een geneesmiddel. De hiervoor ontworpen verrijkingsstrategieën van de FDA, waaronder de placebo-lead-in-fase, lijken de kans dat een onwerkzaam geneesmiddel onterecht wordt geregistreerd te vergroten en zijn daarmee ongewenst.

Ten slotte is aandacht besteed aan de registratieonderzoeken van antidepressiva. De respons van antidepressiva gaat gepaard met een variabele en mogelijk toenemende placeborespons, hetgeen één van de verklaringen kan zijn voor de soms niet aantoonbare werkzaamheid. Voor de mogelijke toename in de placeborespons bij antidepressiva, maar ook bij de antipsychotica, middelen bij de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en epilepsie, wordt voornamelijk verwezen naar de onderzoeksopzet. Zo kan er worden gediscussieerd over de klinische relevantie van de gekozen verschillen in uitkomstmaten, de keuze van de schalen waarmee symptoomverbeteringen worden gemeten en het gebruik van een placebo in de controle-arm. Het gebruik van verrijkingsstrategieën die de kans op positieve resultaten vergroten, is echter niet de aangewezen methode om geneesmiddelen met een goede en aangetoonde werkzaamheid aan de behandelopties voor patiënten toe te kunnen voegen.

Trefwoorden: placebo, placebo-effecten, placeborespons, antidepressiva, antipsychotica, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, epilepsie, Hawthorne-effect, nocebo-effect, sociaal wenselijk gedrag, natuurlijk beloop, co-interventies, zorgverlener-patiëntinteractie, niet-specifieke effecten

Tabel 1. Stof- en merknamen

Stofnaam merknaam®
agomelatine Valdoxan
morfine merkloos, Kapanol, MS Contin, Oramorph
vortioxetine Brintellix

 

Literatuurreferenties

  1. Kaptchuk TJ. Powerful placebo: the dark side of the randomised controlled trial. Lancet 1998; 351: 1722-1725.
  2. Weimer K, Colloca L, Enck P. Placebo effects in psychiatry: mediators and moderators. Lancet Psychiatry 2015; 2: 246-257.
  3. Beecher HK. The powerful placebo. JAMA 1955; 159: 1602-1606.
  4. Kienle GS, Kiene H. The powerful placebo effect: fact or fiction? J Clin Epidemiol 1997: 50: 1311-1318.
  5. Hróbjartsson A, Kaptchuk TJ, Miller FG. Placebo effect studies are susceptible to response bias and to other types of biases. J Clin Epidemiol 2011; 64: 1223-1229.
  6. Ernst E. Placebo: new insights into an old enigma. Drug Discov Today 2007; 12: 413-418.
  7. Ahovuo-Saloranta A, Rautakorpi UM, Borisenko OV, Liira H, Williams Jr JW, Makela M. Antibiotics for acute maxillary sinusitis in adults. Cochrane Review. The Cochrane Library 2014 Issue 2.
  8. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP, Del Mar CB, Rovers MM. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. Issue 1. CD000219.
  9. Venekamp RP, De Sutter A, Sachs A, Bons SCS, Wiersma Tj, De Jongh E. NHG-Standaard Acute rhinosinusitis (Derde herziening). Huisarts Wet 2014; 57: 537.
  10. Damoiseaux RAMJ, Venekamp RP, Eekhof JAH, Bennebroek Gravenhorst FM, Schoch AG, Burgers JS, et al. NHG-Standaard Otitis media acuta bij kinderen (Derde herziening). Huisarts Wet 2014; 57: 648.
  11. Jubb J, Bensing JM. The sweetest pill to swallow: how patient neurobiology can be harnessed to maximise placebo effects. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37: 2709-2720.
  12. Bouter LM, van Dongen MCJM, Zielhuis GA. Epidemiologisch onderzoek. Houten: Bohn Stafleu van Loghum 2010.
  13. Kompier MA. The “Hawthorne effect” is a myth, but what keeps the story going? Scand J Work Environ Health 2006; 32: 402-12.
  14. Streitberger K, Kleinhenz J. Introducing a placebo-needle into acupuncture research. Lancet 1998: 352: 364-365.
  15. Kaptchuk TJ, Kelley JM, Conboy LA, Davis RB, Kerr CE, Jacobson EE, et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ 2008; 336: 999-1003.
  16. Ernst E. Placebo-effect or social desirability? BMJ 2008; 336: 999. Comm. op: Kaptchuk TJ, Kelley JM, Conboy LA, Davis RB, Kerr CE, Jacobson EE, et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ 2008; 336: 999-1003.
  17. Madsen MV, Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Acupuncture treatment for pain: systematic review of randomised clinical trials with acupuncture, placebo acupuncture, and no acupuncture groups. BMJ 2009; 338: a3115.
  18. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA 2002; 287: 1840-1847.
  19. Colloca L, Benedetti F. How prior experience shapes placebo analgesia. Pain 2006; 124: 126-133.
  20. Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci 1999; 19: 484-494.
  21. Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug Discov 2013; 12: 191-204.
  22. Hunter AM, Cook IA, Tartter M, Sharma SK, Disse GD, Leuchter AF. Antidepressant treatment history and drug-placebo separation in a placebo-controlled trial in major depressive disorder. Psychopharmacology 2015; 232: 3833-3840.
  23. Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 578-583.
  24. Greville-Harris M, Dieppe P. Bad is more powerful than good: the nocebo response in medical consultations. Am J Med 2015; 128: 126-129.
  25. Data-Franco J, Berk M. The nocebo effect: a clinicians guide. Aust N Z J Psychiatry 2013; 47: 617-623.
  26. Faasse K, Petrie KJ. The nocebo effect: patient expectations and medication side effects. Postgrad Med J 2013; 89: 540-546.
  27. Lund K, Vase L, Petersen GL, Jensen TS, Finnerup NB. Randomised controlled trials may underestimate drug effects: balanced placebo trial design. PLoS One 2014; 9: e84104.
  28. Waring DR. The antidepressant debate and the balanced placebo trial design: an ethical analysis. Int J Law Psychiatry 2008; 31: 453-462.
  29. Kirsch I. The placebo effect revisited: lessons learned to date. Complement Ther Med 2013; 21: 102-104.
  30. Kleijnen J, de Craen AJ, van Everdingen J, Krol L. Placebo effect in double-blind clinical trials: a review of interactions with medications. Lancet 1994; 344: 1347-1349.
  31. Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD003974.
  32. Correspondence to the editor. Is the placebo powerless? N Engl J Med 2001; 345:1276-1279.
  33. Mitsikostas DD, Mantonakis L, Chalarakis N. Nocebo in clinical trials for depression: a meta-analysis. Psychiatry Res 2014; 215: 82-86.
  34. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.
  35. Khan A, Leventhal RM, Khan SR, Brown WA. Severity of depression and response to antidepressants and placebo: an analysis of the Food and Drug Administration database. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 40-45.
  36. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S, Amsterdam JD, Shelton RC, et al. Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. J Am Med Assoc 2010; 303: 47-53.
  37. Kasper S, Dold M. Factors contributing to the increasing placebo response in antidepressant trials. World Psychiatry 2015; 14: 304-306.
  38. Rutherford BR, Mori S, Sneed JR, Pimontel MA, Roose SP. Contribution of spontaneous improvement to placebo response in depression: a meta-analytic review. J Psychiatr Res 2012; 46: 697-702.
  39. Rutherford BR, Pott E, Tandler JM, Wall MM, Roose SP, Lieberman JA. Placebo response in antipsychotic clinical trials: a meta-analysis. JAMA Psychiatry 2014; 71: 1409-1421.
  40. Correspondence: Measuring the Effects of Treatment With Antipsychotics. J Am Med Assoc Psychiatry 2015; 72: 513-514.
  41. Jairath V, Zou G, Parker CE, Macdonald JK, Mosli MH, Khanna R, et al. Systematic Review and Meta-analysis: Placebo Rates in Induction and Maintenance Trials of Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis 2016; 10: 607-618.
  42. Su C, Lewis JD, Goldberg B, Brensinger C, Lichtenstein GR. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 516-526.
  43. Su C, Lichtenstein GR, Krok K, Brensinger CM, Lewis JD. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 126: 1257-1269.
  44. Gallahan WC, Case D, Bloomfeld RS. An analysis of the placebo effect in Crohn’s disease over time. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 102-107.
  45. Rheims S, Perucca E, Cucherat M, Ryvlin P. Factors determining response to antiepileptic drugs in randomized controlled trials. A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2011; 52: 219-233.
  46. Zaccara G, Giovannelli F, Cincotta M, Loiacono G, Verrotti A. Adverse events of placebo-treated, drug-resistant, focal epileptic patients in randomized controlled trials: a systematic review. J Neurol 2015; 262: 501-515.
  47. Rutherford BR, Roose SP. A model of placebo response in antidepressant clinical trials. Am J Psychiatry 2013;170: 723-733.
  48. Enck P, Klosterhalfen S, Zipfel S. Novel study designs to investigate the placebo response. BMC Med Res Methodol 2011; 11: 90.
  49. Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD003012.
  50. Kirsch I. Are drug and placebo effects in depression additive? Biol Psychiatry 2000; 47: 733-735.
  51. Enck P, Klosterhalfen S. The placebo response in clinical trials – the current state of play. Compl Ther Med 2013; 21: 98-101.
  52. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry, providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products. May 1998, Clinical 6. Beschikbaar via: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances/ucm078749.pdf.
  53. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry, E 10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. May 2001, ICH. Beschikbaar via: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073139.pdf.
  54. European Medicines Agency. ICH Topic E 10 Choice of Control Group in Clinical Trials. January 2001 CPMP/ICH/364/96. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002925.pdf.
  55. European Medicines Agency. EMEA/CPMP position statement on the use of placebo in clinical trials with regard to the revised declaration of Helsinki. Londen, 28 juni 2001, EMEA/17424/01. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_statement/2009/12/WC500017646.pdf.
  56. Committee for Medicinal Products for Human Use. Reflection paper on the need for active control in therapeutic areas where use of placebo is deemed ethical and one or more established medicines are available, Draft. November 2010 EMA/759784/2010. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500100710.pdf.
  57. World health organization. WHO Drug Information, Declaration of Helsinki and placebo-controlled clinical trials. Vol. 15, No. 3 & 4, 2001.Beschikbaar via: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2989e/5.2.html
  58. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Drug Study Designs – Information Sheet, Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators. Page Last Updated: 01/25/2016. Beschikbaar via: http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126501.htm.
  59. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health. Guidance for Industry, Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Approval of Human Drugs and Biological Products, December 2012, Clinical Medical. Beschikbaar via: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm332181.pdf.
  60. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. 20 September 2012, EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/10/WC500133437.pdf.
  61. Committee for proprietary medicinal products. Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. London, 25 april 2002, CPMP/EWP/518/97, Rev.1. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003526.pdf.
  62. Committee for proprietary medicinal products. Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the and prevention of bipolair disorder. London 26 april 2001, CPMP/EWP/567/98. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003528.pdf.
  63. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. 30 may 2013, EMA/CHMP/185423/2010 Rev. 2. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/05/WC500143770.pdf.
  64. Committee for Medicinal Products for Human Use. CHMP assessment report on antidepressants. London, 30 May 2008, EMEA/CHMP/266019/2008. Beschikbaar via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500054061.pdf.